定量動態(tài)增強磁共振評估乳腺癌新輔助化療療效的應用研究

李瑞敏，顧雅佳，彭衛(wèi)軍，毛 健復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

定量動態(tài)增強磁共振評估乳腺癌新輔助化療療效的應用研究

李瑞敏，顧雅佳，彭衛(wèi)軍，毛 健
復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

背景與目的：乳腺癌的新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）已成為成熟的治療方法，但療效評估尚未有統(tǒng)一有效的方法。該研究即探討定量動態(tài)增強磁共振在乳腺癌NAC療效評估中的價值。方法：24例術前行NAC的乳腺癌確診患者（24例均為浸潤性導管癌），分別于NAC前、第2個療程后、化療結(jié)束但術前3個時間點行定量動態(tài)增強磁共振檢查，分析NAC前后腫瘤最長徑及動態(tài)增強磁共振定量參數(shù)：容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù) （Kep）、血管外細胞外間隙容積比（Ve）的變化。結(jié)果：24例患者均為單側(cè)單發(fā)乳腺癌病灶，以RECIST標準分為有效組（17個）和無效組（7個），有效組與無效組Ktrans、Kep在NAC前與第2個療程、化療前與化療結(jié)束差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），Ve在有效組與無效組治療前后差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論：定量動態(tài)增強磁共振可用來評估NAC療效，并且Ktrans、Kep可做到定量，使評估結(jié)果更為客觀真實，但Ve對判斷治療效果未見明顯優(yōu)勢。

乳腺癌； 新輔助化療； 療效評估； 磁共振成像； 定量動態(tài)增強磁共振檢查

目前，乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC） 已成為局部進展期乳腺癌（locally advanced breast cancer，LABC）術前的標準治療方法；其可有效地縮小原發(fā)腫瘤體積，降低乳腺癌分期，增加保乳手術治療機會，并可能通過清除微小轉(zhuǎn)移灶而提高患者的總整體生存率［1-2］。如何準確判斷腫瘤對化療的敏感性及評估療效，是臨床醫(yī)師密切關注的熱點。關于動態(tài)增強MRI檢查用于乳腺癌NAC療效評估的研究頗多，但大多數(shù)研究是基于動態(tài)增強的半定量分析展開的［3-4］，不能準確地反映MR釓對比劑引起組織增強的病理生理過程。定量動態(tài)增強MRI檢查可通過一定的藥代動力學模型計算出動態(tài)增強的定量參數(shù)，在體內(nèi)分析腫瘤新生血管變化。本研究分析了24例乳腺癌患者NAC前后動態(tài)增強MRI定量參數(shù)的變化，并與實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）劃分的治療有效和無效的結(jié)果相對照，旨在探討其在乳腺癌NAC療效評價中的價值。

1　資料和方法

1.1臨床資料

收集2008年11月—2014年3月間24例在術前行NAC（化療方案為PC方案：紫杉醇+卡鉑，每周療法，共4個周期）的LABC（臨床分期為Ⅱ/Ⅲ期）患者按療程隨訪的定量動態(tài)增強MRI檢查資料（化療前、第2個療程后、化療結(jié)束1周內(nèi)但術前），所有病例在行NAC前均經(jīng)穿刺活檢證實病理?；颊呔鶠榕?，年齡范圍在33～58歲，平均年齡48.4歲，共24個病灶。本研究方案已通過復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會審批，并所有患者對本檢查的方法及意義均知情同意。

1.2檢查方法

儀器與掃描體位：采用美國GE公司SIGNA Excite HDx 3.0T磁共振掃描儀，HD 8通道專用乳腺相控線圈?；颊呷「┡P位，雙側(cè)乳房自然懸垂于線圈內(nèi)。

常規(guī)掃描：常規(guī)橫軸位、矢狀位、冠狀位定位掃描后，采用快速自旋回波（FSE）序列T1WI （TR 960 ms，TE 8.9 ms，層厚4 mm，層隔0 mm，矩陣352×192，激勵次數(shù)1次，視野 30 cm）和T2WI加脂肪抑制序列 （TR 5 220 ms，TE 48.2 ms，層厚4 mm，層隔0 mm，矩陣352×192，激勵次數(shù)2次，視野30 cm） 行橫斷面掃描；采用FSE-XL T2WI加脂肪抑制 （TR 5.0 ms，TE 1.9 ms，層厚4 mm，層隔0 mm，矩陣288×192，激勵次數(shù)2次，視野 20 cm） 行矢狀面掃描。

定量動態(tài)增強磁共振檢查：為獲取DCEMRI的3個定量參數(shù)值，需先進行T1原始值圖（T1map圖）的掃描，即利用多翻轉(zhuǎn)角技術，在增強前通過小翻轉(zhuǎn)角的T1map圖與大翻轉(zhuǎn)角的蒙片圖擬合，計算出定量的T1值。隨后在相同參數(shù)下進行動態(tài)掃描，結(jié)合原始T1值獲得各定量參數(shù)及其偽彩圖。具體掃描如下：乳腺容積成像（volume imaging for breast assessment，VIBRANT）序列橫斷面掃描（TR 4.4 ms，TE 2.1 ms，層厚2 mm，間隔0 mm，矩陣416×320，激勵次數(shù)0.75次，視野 34 cm），分別于注藥前、注藥后即刻、注藥后70、140、210、280、350、420、490、560和630 s掃描，單次掃描時間為68 s。檢查前用12 G靜脈留置針建立靜脈通道，對比劑采用馬根維顯（Magnevist，德國拜耳公司），用量為0.2 mmol/kg體重，注射速度為0.2 mL/s，注射完畢后追加10 mL 0.9% NaCl溶液推注。

分別于化療前1周內(nèi)、第2個療程結(jié)束后1周內(nèi)、化療全部結(jié)束1周內(nèi)（但術前）進行定量動態(tài)增強MRI檢查隨訪，隨訪過程中MRI檢查方法及參數(shù)后處理方法保持一致。

1.3資料分析

本研究采用傳統(tǒng)評價實體瘤治療療效反應的RECIST標準，即測量比較瘤體最長徑變化來評價療效。

RECIST標準評價療效：即測量比較治療前后瘤體最大徑的變化，治療后瘤體最大徑縮小大于30%為治療有效，瘤體最大徑縮小等于、小于30%或出現(xiàn)新病灶為治療無效。方法是選擇在病變增強最明顯圖像上選擇病灶最大層面，測量其最長徑，并進行化療前、第2個療程、化療結(jié)束病灶最長徑的比較 。

定量動態(tài)增強磁共振參數(shù)獲得：運用藥代動力學兩室模型，以胸廓內(nèi)動脈為輸入動脈，通過非線性最小二乘積算法（non-linear least square method，NLS）獲得各定量參數(shù)：

（1） 容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant，Ktrans）：指造影劑從血管內(nèi)擴散到血管外的速度常數(shù)，單位是min-1。

（2） 速率常數(shù)（rate constant，Kep）：指組織間造影劑經(jīng)擴散重新回到血管內(nèi)的速度常數(shù)，單位為min-1。

（3） 血管外細胞外間隙容積比（Ve）：指血管外細胞外間隙占整個體素的容積比。

以上數(shù)據(jù)均在ADW 4.3工作站（GE，USA）和Cine后處理軟件（research version 2.0，GE，USA）上進行后處理，通過軟件自動選取感興趣區(qū)（region of interest，ROI）計算各參數(shù)值，并顯示偽彩圖。

1.4ROI的選取及基本要求

運用后處理軟件自帶的“自動選取ROI功能”進行病變興趣區(qū)選取，每個病變測量3個層面：中心層面、中心兩旁各1/2層面處，取三者平均值作為該病變參數(shù)值，化療前、第2個療程、化療結(jié)束（即術前）3次ROI的選取均有軟件自動選取，測量方法保持一致。

1.5統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)由Excel 2007錄入，采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料首先采用單樣本K-S擬合優(yōu)度檢驗和Levene方差齊性檢驗，檢驗樣本的正態(tài)性及方差齊性。按RECIST標準分為治療有效和無效兩組，分別對兩組化療前Ktrans、Kep和Ve值進行獨立樣本t檢驗，隨后對三者化療前、2個療程后、化療后進行配對t檢驗。計量資料以±s 表示，所有檢驗均采用雙側(cè)檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)　果

2.1臨床資料

24例局部進展期乳腺癌患者，全部為女性，年齡范圍在33～58歲，平均年齡為42.4歲。共有24個病灶，其中13個病灶位于左乳，11個病灶位于右乳。均于NAC前穿刺活檢證實，末次化療結(jié)束后手術，均完成化療前、化療第2個療程后、化療結(jié)束（但術前）3次乳腺DCE-MRI檢查。

組織病理學診斷結(jié)果顯示，24例病灶均為浸潤性導管癌。

2.2RECIST標準評估療效

以RECIST為標準，NAC治療有效17例（包括CR 3例，PR 14例），無效者7例。

2.3NAC治療有效組和無效組化療前后DCEMRI定量參數(shù)值比較

NAC治療有效組和無效組化療前后動態(tài)增強MRI定量參數(shù)值的比較見表1和表2。治療有效組Ktrans、Kep在2個療程后及化療結(jié)束均值均有明顯下降，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，圖1）；Ve在第2個療程結(jié)束后均值較治療前略有升高，化療結(jié)束時較治療前有所降低，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療無效組Ktrans值在第2個療程結(jié)束后較化療前升高，在化療結(jié)束后較治療前稍減低，且差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，圖2）；Kep在第2個療程及化療結(jié)束亦呈下降趨勢，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。無效組Ke值在第2個療程、化療結(jié)束較化療前均有升高，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1　NAC有效組化療前后動態(tài)增強MRI定量參數(shù)值比較Tab.1　Comparison of quantitative parameters of DCE-MRI before and after treatment in responder group　±s

表1　NAC有效組化療前后動態(tài)增強MRI定量參數(shù)值比較Tab.1　Comparison of quantitative parameters of DCE-MRI before and after treatment in responder group　±s

ParameterBefore-NAC 2ndcycle of NACFinal cycle of NAC Before-NAC compared with 2ndcycle of NACBefore-NAC compared with fnal cycle of NAC t valueP valuet valueP value Ktrans/min-11.256±0.5390.863±0.5080.521±0.3414.6400.0005.4300.000 Kep/min-11.976±1.5611.367±1.3030.826±0.4842.4780.0253.1400.007 Ve0.752±0.2320.769±0.2940.706±0.277-0.2130.8340.8160.426

表2　NAC無效組化療前后動態(tài)增強MRI定量參數(shù)值比較Tab.2　Comparison of quantitative parameters of DCE-MRI before and after treatment in non-responder group　±s

表2　NAC無效組化療前后動態(tài)增強MRI定量參數(shù)值比較Tab.2　Comparison of quantitative parameters of DCE-MRI before and after treatment in non-responder group　±s

ParameterBefore-NAC2ndcycle of NACFinal cycle of NAC Before-NAC compared with 2ndcycle of NACBefore-NAC compared with fnal cycle of NAC t valueP valuet valueP value Ktrans/min-10.937±0.6351.117±0.3840.916±0.419-0.9920.3590.0900.931 Kep/min-11.584±0.6771.489±0.7641.176±0.4060.3110.7661.7290.135 Ve0.657±0.3720.809±0.2510.779±0.256-1.3290.232-0.6660.530

圖1　治療有效組DCE-MRI各定量參數(shù)值的變化Fig.1　Changes of quantitative parameters of DCE-MRI before and after treatment in responder group

圖2　治療無效組DCE-MRI各定量參數(shù)值的變化Fig.2　Changes of quantitative parameters of DCE-MRI before and after treatment in non-responder group

3　討　論

乳腺癌是一種全身性疾病，乳腺癌的治療重點已從以局部治療轉(zhuǎn)變?yōu)樽⒅厝碇委?。乳腺癌術前早期進行NAC，既可控制原發(fā)病灶，又可抑制轉(zhuǎn)移灶，還可抑制耐藥細胞的產(chǎn)生。乳腺癌NAC是針對晚期患者進行手術治療前所進行的全身性輔助化療，目前已經(jīng)將該項治療擴展到較大的可行保乳手術的乳腺癌患者。影像學檢查是最重要的評估乳腺NAC療效的方法，尤其是MRI檢查具有更好的精確性［5-6］。動態(tài)增強MRI檢查通過綜合病灶的形態(tài)學和動態(tài)強化特征，能較好地觀察乳腺腫瘤的治療反應，提供腫瘤的血流動力學變化信息［3-6］。

既往的乳腺MRI研究多是基于動態(tài)增強的定性分析及半定量分析，具有一定的局限性，它只能計算相對值，不能精確反映組織的灌注情況。而定量動態(tài)增強MRI，是利用兩室藥代動力學模型，通過測定血管內(nèi)外對比劑的時間-濃度曲線，根據(jù)非線性最小二乘法算法的原理［7］，直接測量對比劑的容量轉(zhuǎn)移常數(shù)Ktrans、速率常數(shù)Kep和血管外細胞外間隙容積比例參數(shù)Ve等指標，從而精確地定量評價腫瘤的血流灌注情況［8］。

乳腺癌NAC有效，則在組織病理學上的表現(xiàn)為癌細胞發(fā)生崩解壞死、病理血管閉塞消退，病變血供減少，血管通透性減低，局部組織的微血管灌注降低，反映在定量動態(tài)增強MRI上即為灌注參數(shù)的降低。在本研究中，治療有效組Ktrans、Kep在第2個療程及化療結(jié)束時均表現(xiàn)為明顯降低，而無效組Ktrans、Kep值下降不明顯或反而略有升高，提示化療并沒有明顯改變這類腫瘤局部血流灌注和血管通透性。這個結(jié)論與報道的研究結(jié)果基本吻合［9］。參數(shù)Ve反映的是血管外細胞外間隙的容積比。理論上對NAC有效的腫瘤組織，腫瘤微環(huán)境中的血管外細胞外間隙也將明顯增加。本研究發(fā)現(xiàn)，Ve值在第2個療程時均值較治療前略有升高，而化療結(jié)束時較治療前降低，這可能與Ve在病變過程中穩(wěn)定性較差，常受病變周圍水腫的影響有關［9-10］。本研究結(jié)果顯示，反映血管外細胞外間隙容積比的Ve在各療程隨訪過程中，變化差異均無統(tǒng)計學意義，而反映血流灌注與滲透的Ktrans、Kep在各療程隨訪中變化差異均有統(tǒng)計學意義。分析原因可能是在NAC過程中，對化療藥物敏感的腫瘤組織首先是腫瘤血管受到破壞，表現(xiàn)為血流灌注方面有著明顯的差異，進而由血流及血氧供給的減少而導致不同程度的腫瘤細胞崩解破壞，血管外細胞間隙隨之改變。在乳腺NAC隨訪過程中有關Ve的研究，不同的研究組得出了不同的結(jié)果，究其各組研究間產(chǎn)生不同結(jié)果的原因可能與輸入動脈的選擇有關［10］。輸入動脈的選擇對Ktrans及Ve的準確性有著較大的影響，最好選擇病變組織的供血血管或病變周圍的大血管，以便更準確地反映病變的血流灌注情況。

綜上所述，定量動態(tài)增強磁共振成像可以定量反映組織微血管分布及血流灌注情況，從而提供血流動力學相關信息，Ktrans、Kep可定量反映腫瘤治療前后血流灌注情況，使判斷結(jié)果及療效評估更為客觀。

［1］ 中國抗癌協(xié)會乳腺專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）［J］.中國癌癥雜志，2015，25（9）: 719-721.

［2］ MATHEW J，ASGEIRSSON K S，AGRAWAL A，et al.Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced primary breast cancers: the Nottingham experience［J］.Eur J Surg Oncol，2007，33 （8）: 972-976.

［3］ 尹 波，劉 莉，鄒麗萍，等.乳腺癌新輔助化療前后動態(tài)增強MRI半定量［J］.中國醫(yī)學計算機成像雜志，2011，17（3）: 226-229.

［4］ 石 橋，王霄英，郭 麗，等.MRI動態(tài)增強流出參數(shù)半定量分析對局部進展期乳腺癌新輔助化療療效評估的價值［J］.中華放射學雜志，2013，47（8）: 699-703.

［5］ PICKLES M D，LOWRY M，MANTON D J，et al.Prognostic value of DCE-MRI in breast cancer patients undergoing neoadjuvant chemotherapy: a comparison with traditional survival indicators［J］.Eur Radiol，2015，25（4）: 1097-1106.

［6］ WARREN R M，POINTON L，THOMPSON D，et al.Reading protocol for dynamic contrast-enhanced MR images of the breast: sensitivity and specificity analysis［J］.Radiology，2005，236（3）: 779-788.

［7］ 李瑞敏，顧雅佳，毛 健，等.定量動態(tài)增強MRI鑒別乳腺良惡性病變的研究［J］.中華放射學雜志，2011，45（2）: 164-169.

［8］ ETXANO J，INSAUSTI L P，ELIZALDE A，et al.Analysis of the changes induced by bevacizumab using a high temporal resolution DCE-MRI as prognostic factors for response to further neoadjuvant chemotherapy［J］.Acta Radiol，2015，56（11）: 1300-1307.

［9］ 趙莉蕓，張仁知，周純武，等.動態(tài)增強MRI定量分析早期預測乳腺癌新輔助化療療效的研究［J］.中華放射學雜志，2013，47（8）: 704-708.

［10］ WANG Y，HUANG W，PANICEK D M.Feasibility of using limited-population-based arterial input function for pharmacokinetic modeling of osteosarcoma dynamic contrastenhanced MRI data［J］.Magn Reson Med，2008，59（5）: 1183-1189.

Role of the dynamic contrast-enhanced MRI in assessing the response to neoadjuvant chemotherapy of breast cancer

LI Ruimin，GU Yajia，PENG Weijun，MAO Jiao （Department of Radiology，F(xiàn)udan University Shanghai Cancer Center； Department of Oncology，Shanghai Medical College，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China）

Correspondence to: GU YajiaE-mail: cjr.guyajia@vip.163.com

Background and purpose： Neoadjuvant chemotherapy to breast cancer has become a mature treatment method.The purpose of this study was to evaluate the dynamic contrast-enhanced MRI in assessing the response to neoadjuvant chemotherapy （NAC）.Methods： Twenty-four female patients with breast carcinoma （24 were all invasive ductal carcinoma） underwent dynamic contrast-enhanced MRI （DCE-MRI） before，after the second and fnal cycle of NAC.For each patient and each MRI examination，the maximum diameter of tumor，volume transfer constant （Ktrans），exchange rate constant （Kep），and extravascular extracellular volume fraction （Ve） were compared.According to the method of response evaluation criteria in solid tumor （RECIST），the results of neoadjuvant chemotherapy were divided into responder and non-responder.Results： All 24 patients were unilateral and single breast cancer； there were 17 cases of responders and 7 cases of non-responders according to RECIST criteria.For 17 cases of responders，both the average values of Ktransand Kepwere signifcantly descended after neoadjuvant chemotherapy （all P＜0.05）.Conclusion： The quantitative parameters of Ktransand Kepcan evaluate objectively and veridically the response to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer in dynamic contrast-enhanced MRI.

Breast neoplasms； Neoadjuvant chemotherapy； Respanse evaluation； Magnetic resonance imaging；Quantitative dynamic contrast-enhanced MRI

10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.07.010

R737.9

A

1007-3639（2016）07-0623-06

顧雅佳 E-mail:cjr.guyajia@vip.163.com

2015-09-08

2016-03-20）