依度沙班對(duì)比華法林預(yù)防房顫患者卒中療效及出血風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

滕明義，陳勇川（1.赤水市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，貴州赤水　564700；2.第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，重慶400038）

依度沙班對(duì)比華法林預(yù)防房顫患者卒中療效及出血風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

滕明義1＊，陳勇川2#（1.赤水市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，貴州赤水564700；2.第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，重慶400038）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)依度沙班對(duì)比華法林預(yù)防房顫患者卒中的療效及出血風(fēng)險(xiǎn)，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、Medline、EMBase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，納入依度沙班對(duì)比華法林預(yù)防房顫患者卒中療效及出血風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)和提取資料，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)卒中發(fā)生率和大出血發(fā)生率進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入13項(xiàng)RCT，包括24 950例患者。Meta分析結(jié)果顯示，依度沙班組患者卒中發(fā)生率［RR=0.97，95%CI（0.88，1.08），P=0.60］和大出血發(fā)生率［RR=0.84，95%CI（0.59，1.19），P=0.33］與華法林組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但亞組分析表明，當(dāng)依度沙班日劑量＞30 mg時(shí)，依度沙班組卒中發(fā)生率顯著低于華法林組［RR=0.84，95%CI （0.72，0.97），P=0.02］；當(dāng)依度沙班日劑量為30 mg時(shí)，依度沙班組大出血發(fā)生率顯著低于華法林組［RR=0.46，95%CI（0.35，0.61），P＜0.001］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：相較于華法林，較高日劑量（＞30 mg）的依度沙班可更有效地預(yù)防卒中的發(fā)生，而低日劑量（30 mg）的依度沙班可減少大出血風(fēng)險(xiǎn)。

依度沙班；房顫；大出血；卒中；Meta分析

房顫是最常見(jiàn)的心律失常之一，在人群中的發(fā)病率約為1%～2%［1-2］。房顫發(fā)生時(shí)，心房不能將血液完全排出，導(dǎo)致血液停滯，形成凝塊，當(dāng)凝塊轉(zhuǎn)移至腦部則可引起卒中。與普通人群相比，房顫患者發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2～17倍［3］，因此指南建議使用抗凝藥物預(yù)防和減少房顫患者發(fā)生卒中［4］。華法林是房顫患者目前臨床應(yīng)用最多的抗凝藥物，但由于其治療窗窄，易引發(fā)出血事件，并且與較多的藥物及食物存在相互作用，使其臨床應(yīng)用受限［5］。為此，近年來(lái)開(kāi)發(fā)了一系列的新型口服抗凝藥物，其中依度沙班是繼達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班之后又一個(gè)獲得美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的新型口服抗凝藥。國(guó)外已開(kāi)展了多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)依度沙班用于房顫患者預(yù)防卒中療效及出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，但各研究間報(bào)道的結(jié)論不一致，且各研究較為分散、樣本量偏小、臨床參考價(jià)值有限［6-8］。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了依度沙班對(duì)比華法林預(yù)防房顫患者卒中的療效及出血風(fēng)險(xiǎn)，以期為臨床提供可靠的循證證據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RCT，無(wú)論是否采用分配隱藏或?qū)嵤┟し?，語(yǔ)種設(shè)定為中文和英文。

1.1.2研究對(duì)象房顫患者，年齡≥18歲，性別不限，非瓣膜性房顫患者卒中一級(jí)預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（CHADS2）得分≥1。

1.1.3干預(yù)措施試驗(yàn)組患者給予依度沙班治療，對(duì)照組患者依據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）給予華法林治療，療程不限。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)以卒中（包括體循環(huán)栓塞）發(fā)生率為主要療效指標(biāo)，大出血發(fā)生率為主要安全性指標(biāo)，并以藥物不同劑量進(jìn)行亞組分析。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)①非RCT、非治療性試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道等；②對(duì)照組為安慰劑或其他抗血栓藥物；③隨訪時(shí)間＜12周。

1.2檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、Medline、EMBase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，并追查了所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞包括“依度沙班”“抗血栓藥物”“房顫”；英文檢索詞包括“Edoxaban”“Antithrombotics”“Atrial fibrillation”。檢索方式包括主題詞檢索和自由詞檢索，檢索年限均從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2016年2月。

1.3資料提取

首先，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩位研究者通過(guò)閱讀題目和摘要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，繼續(xù)閱讀全文，最終確定是否納入。然后，交叉核對(duì)篩選的結(jié)果，如果有不同意見(jiàn)則通過(guò)討論或征求第三方協(xié)助裁決。提取的信息包括：文獻(xiàn)的一般資料（作者、發(fā)表年份、研究類型/地區(qū)、藥物劑量、隨訪時(shí)間）、患者基本特征、質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)和結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)等。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具從以下6個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：隨機(jī)方法、分配隱藏、參與者與實(shí)施者盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道結(jié)果、其他偏倚。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。選擇相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%置信區(qū)間（CI）為效應(yīng)指標(biāo)。納入研究間的異質(zhì)性采用q檢驗(yàn)，P＜0.1為顯著性水準(zhǔn)，異質(zhì)性大小以I2值表示（范圍0～100%）。經(jīng)q檢驗(yàn)，若差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.1或P＜0.1且I2＜50%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.1且I2≥50%），則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1納入研究基本信息

共檢索出英文文獻(xiàn)155篇，中文文獻(xiàn)12篇，剔除非RCT后，英文文獻(xiàn)剩余6篇，中文文獻(xiàn)剩余0篇，詳細(xì)閱讀英文文獻(xiàn)摘要或全文，發(fā)現(xiàn)內(nèi)容重復(fù)的1篇，最終共納入5篇（項(xiàng)）研究。其中，3篇文獻(xiàn)采用2個(gè)依度沙班劑量試驗(yàn)組進(jìn)行研究，1篇文獻(xiàn)采用3個(gè)依度沙班劑量試驗(yàn)組進(jìn)行研究，1篇文獻(xiàn)采用4個(gè)依度沙班劑量試驗(yàn)組進(jìn)行研究，5篇文獻(xiàn)均以華法林作為對(duì)照組，因此本文按13項(xiàng)研究（24 950例患者）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。納入研究基本信息見(jiàn)表1。

表1　納入研究基本信息Tab 1　Basic information of included studies

2.2方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

13項(xiàng)研究均提及了隨機(jī)，6項(xiàng)研究提及分配隱藏［6，9］，所有研究均實(shí)施雙盲，但均無(wú)不完整數(shù)據(jù)報(bào)道、選擇性報(bào)道研究結(jié)果和其他偏倚。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1卒中發(fā)生率8項(xiàng)研究報(bào)道了卒中發(fā)生率［7-9］，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.06，I2=49%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，依度沙班組卒中發(fā)生率與華法林組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.97，95%CI（0.88，1.08），P=0.60］。納入的8項(xiàng)研究中，3項(xiàng)研究依度沙班日劑量為30 mg，5項(xiàng)研究依度沙班日劑量＞30 mg。按照兩種不同劑量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：當(dāng)依度沙班日劑量為30 mg時(shí)，依度沙班組卒中發(fā)生率與華法林組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.11，95%CI（0.97，1.28），P=0.14］；當(dāng)依度沙班日劑量＞30 mg時(shí)，依度沙班組卒中發(fā)生率顯著低于華法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.84，95%CI（0.72，0.97），P=0.02］。

圖1　兩組患者卒中發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 1　Forest plot of Meta-analysis of the incidence of stroke in 2 groups

2.3.2大出血發(fā)生率13項(xiàng)研究報(bào)道了大出血發(fā)生率［7-10］，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2=83%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，依度沙班組大出血發(fā)生率與華法林組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.84，95%CI （0.59，1.19），P=0.33］。納入的13項(xiàng)研究中，5項(xiàng)研究依度沙班日劑量為30 mg，8項(xiàng)研究依度沙班日劑量＞30 mg。按照兩種不同劑量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：當(dāng)依度沙班日劑量為30 mg時(shí)，依度沙班組大出血發(fā)生率顯著低于華法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.46，95%CI（0.35，0.61），P＜0.001］；當(dāng)依度沙班日劑量＞30 mg時(shí)，依度沙班組大出血發(fā)生率與華法林組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.24，95%CI（0.77，2.02），P= 0.38］。

2.4發(fā)表偏倚分析

選擇卒中發(fā)生率和大出血發(fā)生率為指標(biāo)，以各研究的RR值為橫坐標(biāo)，RR對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤SE（logRR）為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖3、圖4。由圖3可知，大部分點(diǎn)位于95%CI內(nèi)，但分布在垂直線左側(cè)的點(diǎn)明顯比右側(cè)多，說(shuō)明依度沙班對(duì)房顫患者卒中發(fā)生率的結(jié)論可能存在一定的偏倚；由圖4可知，各點(diǎn)垂直線左右分布較均勻，說(shuō)明依度沙班對(duì)房顫患者大出血發(fā)生率的結(jié)論存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖3　卒中發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 3　Inverted unnel plot of the incidence of stroke

圖4　大出血發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 4　Inverted funnel plot of the incidence of excessive bleeding

3　討論

本次Meta分析采用卒中發(fā)生率作為主要療效指標(biāo)，大出血發(fā)生率作為主要安全性指標(biāo)，主要原因：（1）卒中是房顫患者血栓栓塞性并發(fā)癥最常見(jiàn)的表現(xiàn)類型。在非瓣膜房顫患者中，缺血性卒中的年發(fā)生率約為5%，是無(wú)房顫患者的2～7倍；瓣膜性房顫卒中發(fā)生率是無(wú)房顫患者的17倍，并且隨著年齡的增長(zhǎng)，這種風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高，房顫所致卒中占所有卒中的20%［11-14］。此外，房顫相關(guān)卒中與非房顫相關(guān)的卒中相比，癥狀更重，常為致死性卒中，且更容易復(fù)發(fā)，死亡率為非房顫相關(guān)卒中的2倍，醫(yī)療費(fèi)用為非房顫相關(guān)卒中的1.5倍［15］。因此，本研究以卒中發(fā)生率作為主要療效指標(biāo)。（2）抗凝治療是預(yù)防房顫患者卒中的重要措施，但抗凝同時(shí)亦將增加出血風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究顯示，出血與不良預(yù)后直接相關(guān)［16-17］，而患者的臨床癥狀也因出血量不同存在明顯差異，特別是大出血可導(dǎo)致患者的血紅蛋白迅速下降，直接造成血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，從而發(fā)生休克，甚至危及生命［18］。因此，本研究以大出血發(fā)生率作為主要安全性指標(biāo)。

本次研究結(jié)果表明，盡管納入的多項(xiàng)研究表明依度沙班組卒中發(fā)生率和大出血發(fā)生率低于華法林組，但Meta分析結(jié)果仍然沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的折點(diǎn)（P值分別為0.60和0.33），主要原因可能是納入的研究大多考察了多種給藥劑量，而劑量本身是藥效的重要影響因素，將全部劑量綜合分析時(shí)，各研究異質(zhì)性較大（I2為49%和83%），臨床效應(yīng)差異不易顯現(xiàn)，因此本次Meta分析對(duì)納入的研究按照不同劑量進(jìn)行了亞組分析。

卒中發(fā)生率亞組分析發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于華法林，低劑量的依度沙班（日劑量為30 mg）不能顯著降低卒中發(fā)生率，異質(zhì)性較整體分析明顯降低（I2=2%）；較高劑量依度沙班組（日劑量＞30 mg）卒中發(fā)生率則明顯低于華法林組，異質(zhì)性較整體分析也明顯降低（I2=13%）。該結(jié)果一方面提示，組間采用不同的給藥劑量是各研究的異質(zhì)性來(lái)源之一；另一方面說(shuō)明較高劑量依度沙班組的療效優(yōu)勢(shì)可能是由其本身的藥理機(jī)制所決定。依度沙班為凝血因子Ⅹa的高特異性直接抑制劑，它在內(nèi)源性和外源性兩條凝血途徑的會(huì)聚點(diǎn)發(fā)揮作用，無(wú)需抗凝血酶原Ⅲ的參與而直接發(fā)揮抗凝作用，可抑制游離的凝血因子Ⅹa、凝血酶Ⅱa以及凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集［19］，因此臨床應(yīng)用依度沙班時(shí)應(yīng)注意劑量的選擇。

大出血發(fā)生率亞組分析發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于華法林，較高劑量（日劑量＞30 mg）的依度沙班組大出血發(fā)生率與華法林組無(wú)顯著性差異，異質(zhì)性較整體分析有所降低（I2=73%）；低劑量（日劑量為30 mg）的依度沙班組大出血發(fā)生率則明顯低于華法林組，異質(zhì)性較整體分析明顯降低（I2=26%）。該結(jié)果同樣提示組間采用不同的給藥劑量是各研究的異質(zhì)性來(lái)源之一。由于華法林幾乎完全通過(guò)肝臟代謝清除，藥物活性易受肝藥酶影響，而且其血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)98%～99%，導(dǎo)致華法林的藥物活性個(gè)體差異大，治療窗窄，易引發(fā)出血事件；而依度沙班大多以原型存在于血漿中，很少一部分通過(guò)CYP3A4代謝，血漿蛋白結(jié)合率約為55%，且食物不影響其吸收［20-21］。體外研究顯示，依度沙班不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8/9、2C19、2D6、2E1、3A4的活性，也不誘導(dǎo)CYP1A2、CYP3A4或者是P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性［22］。因此，相對(duì)于華法林，依度沙班可能與其他藥物及食物較少存在相互作用，這也可能是低劑量的依度沙班大出血發(fā)生率顯著低于華法林的原因之一。

綜上所述，相較于華法林，較高劑量的依度沙班可更有效地預(yù)防卒中的發(fā)生，而低劑量的依度沙班可減少大出血風(fēng)險(xiǎn)，因此依度沙班可為房顫患者治療提供新的參考。但值得注意的是，倒漏斗圖分析提示納入的文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚，因此還需要更多前瞻性、大樣本的RCT，使研究結(jié)果更具客觀性和可靠性。

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（編輯：申琳琳）

Meta-analysis of Stroke Efficacy and Bleeding Risk of Edoxaban versus Warfarin in the Prevention of Patients withAtrial Fibrillation

TENG Mingyi1，CHEN Yongchuan2（1.Dept.of Internal Medicine，Chinese Medical Hospital of Chishui City，Guizhou Chishui 564700，China；2.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Third Military Medical University，Chongqing 400038，China）

OBJECTIVE：To systematically review the effect of stroke efficacy and bleeding risk of edoxaban versus warfarin in the prevention of patients with atrial fibrillation，and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from Cochrane Library，Medline，EMBase，CJFD，Wangfang Database and VIP Database，randomized controlled trials （RCT）about the stroke efficacy and bleeding risk of edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation were collected.Meta-analysis was performed for the incidences of stoke and excessive hemorrhage by using Rev Man 5.3 software after data extract/RESULTS：Totally 13 RCTs were included，involving 24 950 patients.Results of Meta-analysis showed，compared with warfarin group，there were no significant differences in the incidences of stoke［RR=0.97，95%CI（0.88，1.08），P=0.60］and excessive hemorrhage［RR=0.84，95%CI（0.59，1.19），P=0.33］in edoxaban group.But the subgroup analysis showed，when daily dose of edoxaban was more than 30 mg，the incidence of stroke in edoxaban group was significantly lower than warfarin group［RR=0.84，95% CI（0.72，0.97），P=0.02］；when it was 30 mg，the incidence of excessive bleeding in edoxaban group was significantly lower than warfarin group［RR=0.46，95%CI（0.35，0.61），P＜0.001］，the difference was statistically significant.CONCLUSIONS：Compared with warfarin，higher doses（＞30 mg/d）of edoxaban can more effectively prevent the occurrence of stroke and low doses（30 mg/d）can reduce the risk of excessive bleeding.

Edoxaban；Atrial fibrillation；Excessive bleeding；Stroke；Meta-analysis

R541.7文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）24-3385-05

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.24.23

＊副主任醫(yī)師。研究方向：心血管病。電話：0851-22889726。E-mail：tengmingyif@163.com

副主任藥師，碩士生導(dǎo)師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：023-68754462。E-mail：zwmcyc@163.com

2016-02-29

2016-06-22）