糖尿病腎病患者血壓節(jié)律異常影響因素分析

馬 紅，楊 杰（重慶長(zhǎng)航醫(yī)院，重慶400011）

·論 著·

糖尿病腎病患者血壓節(jié)律異常影響因素分析

馬 紅，楊 杰
（重慶長(zhǎng)航醫(yī)院，重慶400011）

目的 分析糖尿病腎?。―N）患者血壓節(jié)律異常的影響因素，探尋血壓節(jié)律異常與臨床和病理表現(xiàn)之間的關(guān)系。方法 選取2004年5月至2014年5月該院門診或住院經(jīng)腎活檢確診為DN并行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的患者104例作為研究對(duì)象，收集患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，回顧性分析其臨床、病理特點(diǎn)，探討臨床表現(xiàn)、病理特征與血壓節(jié)律異常的關(guān)系。結(jié)果 104例DN患者中，非杓型血壓66例，占63.5%；杓型血壓38例，占36.5%。非杓型血壓患者糖尿病病程、胱抑素C、血肌酐、血尿酸（UA）、尿蛋白/肌酐、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、糖化血紅蛋白水平均顯著高于杓型血壓組，而腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值、血清清蛋白、血紅蛋白均顯著低于杓型血壓組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。腎組織學(xué)損傷指標(biāo)中非杓型血壓組間質(zhì)小管及血管評(píng)分、腎小管萎縮與間質(zhì)纖維化（IFTA）＞25%、動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、系膜增生大于25%、KW結(jié)節(jié)、腎小球球性硬化大于25%、微血管瘤發(fā)生率顯著高于杓型血壓組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素logistic回歸分析校正后顯示，UA、間質(zhì)小管及血管評(píng)分、IFTA＞25%是DN患者血壓節(jié)律異常的影響因素。結(jié)論DN患者血壓節(jié)律異常是普遍存在的臨床表現(xiàn)，可以獨(dú)立于血壓水平存在，其發(fā)生率與糖尿病基礎(chǔ)疾病及慢性腎臟病的進(jìn)展，特別是腎小管間質(zhì)損害情況密切相關(guān)。

腎疾病； 糖尿病腎?。?蛋白尿； 血壓； 晝夜節(jié)律

糖尿病腎病（DN）是糖尿病的重要并發(fā)癥，也是引發(fā)慢性腎衰竭的主要原因之一。DN在不伴臨床高血壓時(shí)已發(fā)生血壓節(jié)律性的消失，甚至反轉(zhuǎn)，且晝夜血壓節(jié)律的異常程度與腎臟損害程度密切相關(guān)［1］。本研究主要分析DN患者血壓節(jié)律異常的影響因素，探尋血壓節(jié)律異常與臨床及病理表現(xiàn)之間的關(guān)系。對(duì)制訂延緩慢性腎臟病進(jìn)展、降低心腦血管事件的發(fā)生率和死亡率的綜合防治措施具有重要臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2004年5月至2014年5月本院門診或住院、且符合WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］的2型糖尿病患者104例作為研究對(duì)象。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡大于18歲，性別不限；（2）經(jīng)腎活檢確診為DN，排除合并其他非DN。（3）自愿參加本研究，并行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM）。（4）未服用降壓藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物；（5）無(wú)導(dǎo)致交感神經(jīng)活性異常的疾病，包括腎上腺增生、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙史、糖尿病病程。計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量/身高2（kg/m2）。

1.2.2 ABPM （1）使用美國(guó)Spacelabs-90217型全自動(dòng)無(wú)創(chuàng)袖帶式血壓監(jiān)測(cè)儀，受試者每30分鐘測(cè)定一次血壓，總記錄時(shí)間不少于24 h，有效測(cè)量次數(shù)占總測(cè)量次數(shù)的95%以上為有效數(shù)據(jù)。記錄時(shí)段分為日間（06：00～22：00）、夜間（22：00至次日06：00）?；颊咝蠥BPM期間保持正常病房活動(dòng)，忌濃茶、咖啡，避免情緒激動(dòng)和體力活動(dòng)。收集患者血壓，包括24 h平均收縮壓（24hSBP）、24 h平均舒張壓（24hDBP）、24 h平均動(dòng)脈壓（24hMAP）、白天平均收縮壓（dSBP）、白天平均舒張壓（dDBP）、白天平均動(dòng)脈壓（dMAP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、夜間平均舒張壓（nDBP）、夜間平均動(dòng)脈壓（nMAP）。（2）血壓晝夜節(jié)律分類方法：根據(jù)nMAP下降率劃分：nMAP下降率=［（dMAP-nMAP）/dMAP］×100%；nMAP下降率大于或等于10%為杓型血壓節(jié)律；nMAP下降率小于10%為非杓型血壓節(jié)律。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)收集 （1）血液：血肌酐（Scr）、胱抑素C（Cys C）、尿酸（UA）、血清清蛋白（ALB）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血紅蛋白（Hb）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。（2）尿液：尿蛋白/肌酐（P/C）、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）。（3）腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值（eGFR）的評(píng)估：使用CKD-EPI公式［3］。

1.2.4 腎臟病理組織學(xué)指標(biāo) 腎臟活檢組織經(jīng)福爾馬林固定48 h，石蠟包埋，切片厚度為2 μm。分別作HE、PAS、PASM和Masson染色。腎臟組織學(xué)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)均在PAS染色上進(jìn)行，評(píng)分參照2010年Tervaert等［4］提出的DN腎臟病理分型標(biāo)準(zhǔn)，即根據(jù)腎小球病變程度將DN腎臟病變分為4期，并對(duì)腎小管間質(zhì)病變和血管病變進(jìn)行單獨(dú)評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，分類變量以率表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素、多因素logistic回歸分析方法研究DN患者血壓晝夜節(jié)律的影響因素，將血壓晝夜節(jié)律類型作為因變量，非連續(xù)自變量予賦值后進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 DN患者血壓節(jié)律的分布特征 104例DN患者中非杓型血壓占63.5%（66/104）、杓型血壓占36.5%（38/104）；88例DN伴高血壓患者中非杓型血壓占64.8%（57/88），杓型血壓占35.2%（31/88）；16例血壓水平正常的DN患者中非杓型血壓占56.2%（9/16），杓型血壓占43.8% （7/16）。

2.2 杓型、非杓型血壓組DN患者臨床資料比較 無(wú)論DN患者血壓水平是否正常，非杓型血壓組患者的糖尿病病程、Cys C、Scr、UA、P/C、尿NAG及HbA1c水平均顯著高于杓型血壓組，而eGFR、ALB及Hb水平均顯著低于杓型血壓組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者年齡、性別、BMI、吸煙史、血壓水平（24hSBP、24hDBP）及其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)（TC、TG、HDL、LDL、CRP、FPG）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 杓型、非杓型血壓組DN患者臨床資料比較

2.3 杓型、非杓型血壓組DN患者腎組織學(xué)損傷指標(biāo)比較 非杓型血壓組DN患者間質(zhì)小管及血管評(píng)分、腎小管萎縮與間質(zhì)纖維化（IFTA）＞25%、動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、系膜增生大于25%、KW結(jié)節(jié)、腎小球球性硬化大于25%、微血管瘤發(fā)生率顯著高于杓型血壓組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組患者其他組織學(xué)損傷指標(biāo)（間質(zhì)炎癥、動(dòng)脈玻璃樣變、透明滴/纖維帽、球囊滴、新月體）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 杓型、非杓型組DN患者腎組織學(xué)損傷指標(biāo)比較

2.4 DN患者血壓節(jié)律異常單因素、多因素logistic回歸分析 將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的17項(xiàng)變量納入logistic回歸分析，包括糖尿病病程、Cys C、Scr、UA、P/C、尿NAG、HbA1c、eGFR、ALB、Hb、間質(zhì)小管及血管評(píng)分、IFTA＞25%、動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、系膜增生大于25%、KW結(jié)節(jié)、腎小球球性硬化大于25%、微血管瘤作為自變量，血壓晝夜節(jié)律作為因變量（非杓型血壓=1，杓型血壓=0）進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，UA［比值比（OR）=1.05，95%可信區(qū)間（95%CI）1.01～1.08］、間質(zhì)小管及血管評(píng)分（OR=30.98，95%CI 4.53～211.71）、IFTA＞25%（OR=19.59，95%CI 1.60～240.53）是DN患者血壓節(jié)律異常的影響因素。

3 討 論

正常的血壓模式應(yīng)當(dāng)呈雙峰一谷的長(zhǎng)柄杓型，存在與睡眠相關(guān)的夜間血壓降低，這是人體的一種重要保護(hù)性機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)，DN患者血壓晝夜節(jié)律消失［5］。近年來(lái)人們逐漸認(rèn)識(shí)到，除平均血壓外，血壓晝夜節(jié)律異常亦與靶器官損害密切相關(guān)，血壓變異性越大，心臟、腦、腎臟等靶器官損害越重［6］。本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)DN患者24 h血壓水平和節(jié)律發(fā)現(xiàn)，63.5%的DN患者血壓晝夜節(jié)律存在異常，56.2%的DN患者盡管24 h血壓水平正常但其血壓節(jié)律異常，這說(shuō)明血壓節(jié)律異常是DN患者非常重要的臨床表現(xiàn)，可以伴隨或獨(dú)立于血壓水平存在。

糖尿病患者出現(xiàn)血壓晝夜節(jié)律異常的主要原因有：（1）胰島素抵抗；（2）血糖控制不佳；（3）糖尿病自主神經(jīng)病變；（4）糖尿病腎損害。胰島素抵抗與非杓型血壓的形成密切相關(guān)［7］，其主要是通過(guò)鈉滯留和促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，改變動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和功能，從而引起非杓型血壓的形成。本組資料顯示非杓型血壓組患者HbA1c水平顯著高于杓型血壓組患者，提示非杓型血壓組患者血糖控制較杓型血壓組差，可能存在胰島素抵抗。

在任何一個(gè)血壓水平上，糖尿病自主神經(jīng)病變與夜間血壓下降減少和尿清蛋白排泄增加密切相關(guān)，其機(jī)制主要是通過(guò)減少迷走神經(jīng)的興奮性和增加夜間心臟的心臟輸出量，從而引起夜間血壓升高［8］。有研究表明，在腎功能正常的高血壓患者，非杓型血壓患者尿微量蛋白尿的發(fā)生率更高［9］，提示尿清蛋白排泄率是血壓節(jié)律異常的重要影響因素。本組資料顯示非杓型血壓組患者P/C顯著高于杓型血壓組患者，ALB水平顯著低于杓型血壓組，提示非杓型血壓組患者尿清蛋白排泄更多。

糖尿病腎損害也是導(dǎo)致血壓晝夜節(jié)律異常的重要原因，從腎組織病理學(xué)指標(biāo)的角度來(lái)看，本研究結(jié)果顯示，非杓型血壓組患者的間質(zhì)小管及血管評(píng)分、IFTA＞25%、動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、系膜增生大于25%、KW結(jié)節(jié)、腎小球球性硬化大于25%、微血管瘤等病理改變的發(fā)生率均顯著高于杓型血壓組。經(jīng)過(guò)多因素logistic回歸分析校正后顯示，UA間質(zhì)小管及血管評(píng)分、IFTA＞25%仍然是DN患者血壓節(jié)律異常的影響因素。

腎臟是調(diào)控水鹽及尿酸代謝的核心器官，正常腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)有多種負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸、水及鈉離子的通道蛋白，調(diào)控體內(nèi)這些物質(zhì)的代謝平衡［10］。DN患者腎小管間質(zhì)病變可使這些重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和功能低下，導(dǎo)致腎組織對(duì)UA和鈉水等物質(zhì)的排泄能力降低，引發(fā)高尿酸血癥和機(jī)體水鹽代謝紊亂。本研究發(fā)現(xiàn)，DN患者血壓節(jié)律異常與腎小管間質(zhì)病變及高尿酸血癥直接相關(guān)，提示DN腎小管間質(zhì)損害可能是引發(fā)血壓節(jié)律異常的重要病理基礎(chǔ)。近年來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)，UA可通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激、誘發(fā)慢性炎性反應(yīng)促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷及動(dòng)脈粥樣硬化，引起血壓晝夜節(jié)律異常［11］。高UA參與了高血壓的發(fā)生、發(fā)展，其在血壓節(jié)律異常的形成中也發(fā)揮了重要作用，其通過(guò)氧化應(yīng)激介導(dǎo)內(nèi)皮功能紊亂，引起NO分泌減少或活性降低，最終導(dǎo)致血壓水平和節(jié)律的異常。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，慢性腎臟?。–KD）患者血壓晝夜節(jié)律異常的發(fā)生率非常高，血液透析患者的發(fā)生率為82%，腹膜透析患者的發(fā)生率為75%，Scr升高患者的發(fā)生率為78%［12-13］。腎臟是調(diào)節(jié)血壓和水鹽平衡的基本器官，在血壓水平及血壓節(jié)律的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。CKD與血壓關(guān)系密切、互為因果，持久的高血壓和血壓節(jié)律異常可造成腎損害，CKD本身也可以導(dǎo)致高血壓和晝夜節(jié)律異常從而加劇腎功能的惡化，且伴高血壓的CKD普遍伴血壓晝夜節(jié)律的改變［14］。有研究顯示，對(duì)非杓型高血壓伴微量蛋白尿患者隨訪3.5年后，eGFR下降是杓型血壓患者的12倍［15］。在CKD患者中，非杓型血壓加劇腎功能惡化的進(jìn)程［16］。本研究結(jié)果顯示，非杓型血壓患者Scr、Cys C、UA水平顯著高于杓型血壓組，eGFR水平顯著低于杓型血壓組，且非杓型血壓患者糖尿病病程更長(zhǎng)。提示隨著CKD的進(jìn)展，血壓晝夜節(jié)律異常的發(fā)生率也隨之升高。

綜合上述，DN患者血壓節(jié)律異常是普遍存在的臨床表現(xiàn)，可以獨(dú)立于血壓水平存在，其發(fā)生率與糖尿病基礎(chǔ)疾病及慢性腎臟病的進(jìn)展，特別是腎小管間質(zhì)損害情況密切相關(guān)。

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Analysis on correlation among influencing factors of abnormal blood pressure rhythm in patients with diabetic nephropathy

Ma Hong，Yang Jie
（Chongqing Changhang Hospital，Chongqing 400011，China）

Objective To analyze the influencing factors of abnormal blood pressure rhythm in the patients with diabetic nephropathy（DN）and to explore the correlation between abnormal blood pressure rhythm and clinicopathological manifestations.Methods A total of 104 outpatients and inpatients diagnosed as DN by renal biopsy and undergoing the 24 h-ambulatory blood pressure monitory in our hospital from May 2004 to May 2014 were selected as the research subjects.Their clinical and laboratory data were collected.The relationship between the blood pressure rhythm with the clinicopathological characteristics，clinical man ifestations and pathological characteristics was retrospectively analyzed.Results Among 104 cases of DN，66 cases（63.5%）were non-dipper blood pressure，38 cases（36.5%）were dipper blood pressure.The diabetic duration，cystatin C，serum creatinine，blood uric acid，urine protein/creatinine ratio，urinary N-acetyl-beta-D-glucosaminidase and glycosylated hemoglobin in the patients with non-dipper blood pressure were significantly higher than those in the patients with dipper blood pressure，while eGFR，serum albumin and hemoglobin were significantly lower than those in the patients with dipper blood pressure，the differences were statistically significant（P＜0.05）.In the renal histological damage indicators，the tubulointerstitial and vascular score，renal tubule atrophy and interstitial fibrosis and tubular atrophy（IFTA）＞25%，arterial intimal thickening，mesangial proliferation＞25%，Kimmelstiel-wilson nodules，glomerulus global sclerosis＞25%and microangioma in the non-dipper blood pressure were significantly higher than those in the dipper blood pressure group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.The corrected multi-factor logistic regression analysis results displayed that UA，interstitial tubules and vascular score，and IFTA＞25%were the influencing factors of abnormal blood pressure rhythm in the patients with DN.Conclusion The abnormal blood pressure rhythm in DN patients is common clinical manifestation and could exist independent of blood pressure level，its occurrence rate is closely relatedwiththebasicdiseaseofdiabetesmellitusandtheprogressionofchronicrenaldisease，especiallytubulointerstitialinjurysituation.

Kidney disease； Diabetic nephropathies； Proteinuria； Blood pressure； Circadian rhythm

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.16.014

A

1009-5519（2016）16-2487-03

馬紅（1970-），本科，副主任醫(yī)師，主要從事內(nèi)科臨床工作。

2016-01-05

2016-03-11）