替格瑞洛用于急性ST段抬高型心肌梗死合并慢性阻塞性肺疾病患者的安全性研究

李淑娟 陳鳳英 牛君義

藥物與臨床

替格瑞洛用于急性ST段抬高型心肌梗死合并慢性阻塞性肺疾病患者的安全性研究

李淑娟 陳鳳英 牛君義

目的 研究替格瑞洛用于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者的安全性。方法 入選2015年1月至2016年1月因STEMI就診于我院急診內(nèi)科的患者118例，分為 A（n=34）、B（n=39）、C（n=45）三組。A、B 兩組患者既往有明確 COPD 病史，C 組無 COPD 病史；A、C兩組使用替格瑞洛；B組使用氯吡格雷。于治療前、治療后30 d分別檢測血小板聚集率（PAR）、纖維蛋白原（Fib）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等指標(biāo)，比較治療前、后指標(biāo)的變化，以及呼吸困難、出血及術(shù)后1個(gè)月內(nèi)主要心臟不良事件（MACE）發(fā)生率。結(jié)果 ①A、B兩組的吸煙比例較C組高（82.4%比82.1%比60.0%），β受體阻滯劑的使用率較C組低（58.8%比56.4%比86.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；三組其他一般資料比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。②治療前A、B兩組PAR、hs-CRP及Fib較C組高［分別為（69.6±8.7）%比（68.9±9.4）%比（62.5±7.9）%，（16.6±3.8）mg/L 比（15.8±4.1）mg/L 比（10.9±2.1）mg/L，（6.9±2.1）g/L 比（6.8±2.6）g/L 比（6.2±2.0）g/L］，hs-CRP 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但 PAR、Fib比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；與治療前相比，治療后三組的 PAR［分別為（69.6±8.7）%比（36.7±9.5）%、（68.9±9.4）%比（47.8±9.6）%、（62.5±7.9）%比（34.7±10.2）%］、hs-CRP［分別為（16.6±3.8）mg/L 比（4.0±2.1）mg/L、（15.8±4.1）mg/L 比（6.9±2.3）mg/L、（10.9±2.1）mg/L 比（3.8±1.9）mg/L］、Fib［分別為（6.9±2.1）g/L 比（3.2±1.1）g/L、（6.8±2.6）g/L 比（4.7±1.2）g/L、（6.2±2.0）g/L比（2.9±1.3）g/L］均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），A 組較 B 組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。③三組均無死亡病例，無致命性呼吸困難，A、B兩組總的呼吸困難比例較C組高（23.5%比17.9%比8.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），替格瑞洛相關(guān)性呼吸困難A組較C組高（8.8%比6.7%），但未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；三組均未發(fā)生致命性大出血或顱內(nèi)出血，出血發(fā)生率比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別為11.8%比10.3%比8.9%）（P＞0.05）；替格瑞洛組MACE發(fā)生率較氯吡格雷組低（11.8%比8.9%比20.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 替格瑞洛用于STEMI合并COPD的患者有效且相對安全。

替格瑞洛； 急性ST段抬高型心肌梗死； 慢性阻塞性肺疾??； 安全性

替格瑞洛是一種新型環(huán)戊三唑嘧啶類（CPTP）抗血小板聚集藥物。PLATO研究顯示其療效明顯優(yōu)于氯吡格雷，無需經(jīng)肝臟代謝激活可直接起效，與P2Y12 ADP受體可逆性結(jié)合，有效抑制ADP對血小板的介導(dǎo)作用，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[1,2]。但是由于該藥可能會(huì)產(chǎn)生呼吸困難的副作用，故很多臨床醫(yī)師放棄在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）合并慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）的患者中應(yīng)用。本研究就替格瑞洛用于急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI）合并COPD患者中的安全性進(jìn)行探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象 入選2015年1月至2016年1月因STEMI就診于我院急診內(nèi)科的患者118例，年齡 42～77（61.7±8.3）歲，分為 A 組（n=34）、B 組（n=39）和C組（n=45）。A、B兩組既往有明確COPD病史，C組無COPD病史。A、C兩組使用替格瑞洛，B組使用氯吡格雷。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) STEMI診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)和美國心臟病協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)（AHA/ACC）的STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《2014版慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議（GOLD）指南》[4]。研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，所有患者及家屬均知情同意并簽字。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛禁忌證，或因其他原因不能耐受者，如過敏，活動(dòng)性、病理性出血，中、重度肝臟損害，尿酸性腎病。②存在凝血功能障礙，或既往有顱內(nèi)出血史、6個(gè)月內(nèi)消化道出血史、30 d內(nèi)大手術(shù)史。③30 d內(nèi)服用過抗凝藥物，或聯(lián)合使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋）且不能停藥者。④有嚴(yán)重哮喘、惡性疾病晚期、惡病質(zhì)狀態(tài)以及不同意入組的患者。

1.2 治療方法 三組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，A、C兩組予以替格瑞洛180 mg嚼服，后90 mg每天2次口服；C組予以氯吡格雷300～600 mg嚼服，隨后75 mg每天1次口服；三組均予以阿司匹林300 mg嚼服，隨后100 mg每天1次口服。

1.3 觀察及監(jiān)測指標(biāo) 治療前、治療后30 d分別檢測血小板聚集率（PAR）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、纖維蛋白原（Fib），觀察、比較各組呼吸困難、出血及術(shù)后1個(gè)月內(nèi)MACE發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用±s表示，符合正態(tài)分布用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 A、B兩組的吸煙比例較C組高，β受體阻滯劑的使用率較C組低（P＜0.05）；三組其他一般資料比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表 1。

2.2 三組各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較 治療前A、B兩組的PAR、hs-CRP及Fib較C組高，但只有hs-CRP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前相比，治療后三組 PAR、hs-CRP、Fib均明顯降低（P＜0.05），A 組下降較B組明顯（P＜0.05）。見表2。

2.3 三組副作用及不良事件發(fā)生情況 三組均無死亡病例，未發(fā)生致命性呼吸困難。A、B組總的呼吸困難比例較C組高（P＜0.05）；替格瑞洛相關(guān)性呼吸困難發(fā)生率A組較C組高，但未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；三組均未發(fā)生致命性大出血或顱內(nèi)出血，出血發(fā)生率比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。A組MACE發(fā)生率較B組低（P＜0.05）。見表3。

表1 三組患者一般資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 三組患者一般資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；Cr：肌酐。與 C 組比較，aP＜0.05

伴隨疾病男性 女性 高血壓 糖尿病 高脂血癥A 組 34 24（70.6） 10（29.4） 65.3±8.7 27.03±2.30 28（82.4）a22（64.7） 13（38.2） 16（47.1）B 組 39 28（71.8） 11（28.2） 66.9±10.1 26.94±2.80 32（82.1）a26（66.7） 15（38.5） 19（48.7）C 組 45 30（66.7） 15（33.3） 57.2±10.5 28.26±2.70 27（60.0） 31（68.9） 19（42.2） 23（51.1）組別 例數(shù)性別 年齡（歲）體重指數(shù)（kg/m2） 吸煙藥物治療組別Cr（μmol/L）A 組 7（20.6） 20（58.8）a22（64.7） 4（11.8） 13（38.2） 5（14.7） 32（94.1） 46.7±9.5 87.6±8.3 B 組 9（23.1） 22（56.4)a25（64.1） 4（10.3） 14（35.9） 4（10.3） 36（92.3） 43.3±8.9 88.1±7.6 C 組 11（24.4） 39（86.7） 31（68.9） 5（11.1） 13（28.9） 6（13.3） 45（100） 39.5±8.1 76.4±8.7生化檢查替羅非班 β受體阻滯劑 ACEI類 ARBs類 利尿劑 鈣離子受體拮抗劑他汀類藥物 硝酸酯類ALT（U/L）25（73.5）28（71.8）31（68.9）

表2 三組患者治療前后監(jiān)測指標(biāo)對比（±s）

表2 三組患者治療前后監(jiān)測指標(biāo)對比（±s）

注：PAR：血小板聚集率；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白；Fib：纖維蛋白原。與治療前比較，aP＜0.05；與C組比較 ，bP＜0.05；與A組比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) PAR（%） hs-CRP（mg/L） Fib（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 34 69.6±8.7 36.7±9.5a16.6±3.8b4.0±2.1a6.9±2.1 3.2±1.1aB 組 39 68.9±9.4 47.8±9.6ac15.8±4.1b6.9±2.3ac6.8±2.6 4.7±1.2acC 組 45 62.5±7.9 34.7±10.2a10.9±2.1 3.8±1.9a6.2±2.0 2.9±1.3a

表3 三組患者呼吸困難、出血、主要心臟不良事件（MACE）發(fā)生率對比［例數(shù)及百分率（%）］

3 討論

替格瑞洛是一種新型的血小板拮抗劑，已廣泛應(yīng)用于ACS患者，較氯吡格雷能更有效降低血小板聚集率，降低纖維蛋白原，抑制炎性因子，減少心臟相關(guān)惡性事件的發(fā)生率，提高患者生存率[5]。但部分患者服用替格瑞洛會(huì)出現(xiàn)呼吸困難，可能的機(jī)制是該藥抑制腺苷脫氨酶而增加系統(tǒng)性腺苷聚集，導(dǎo)致受體活動(dòng)的擴(kuò)大和延長，從而誘發(fā)呼吸困難[6]。但是，文獻(xiàn)表明誘發(fā)呼吸困難的患者療效并未降低，多數(shù)可耐受或治療后可好轉(zhuǎn)，因此允許臨床醫(yī)生繼續(xù)原來的治療[7]。然而，當(dāng)COPD患者罹患ACS時(shí)，很多臨床醫(yī)師擔(dān)心替格瑞洛會(huì)誘發(fā)新的嚴(yán)重的呼吸困難或原有呼吸困難加重，導(dǎo)致依從性差，引發(fā)疾病惡化，因此，很少在此類患者中應(yīng)用替格瑞洛。

研究表明，COPD患者合并ACS后風(fēng)險(xiǎn)很高，較無COPD病史的ACS患者更易發(fā)生心血管惡性事件，死亡率更高。這一方面與COPD患者高齡、吸煙、炎癥、肺功能損害等有關(guān)[8]，另一方面COPD患者較其他患者更少接受再灌注治療及規(guī)范的冠心病二級預(yù)防藥物治療[9]。本研究選取既往有明確COPD病史，本次以STEMI入院的患者，隨機(jī)分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，選取同期于我院治療的無COPD病史的STEMI患者作為對照組（口服替格瑞洛），結(jié)果顯示，替格瑞洛用于STEMI合并COPD患者同樣能起到很好的抗血小板效應(yīng)，降低心血管事件的發(fā)生，降低死亡率，未增加出血率。雖然COPD組整體呼吸困難發(fā)生率較對照組高，但與替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且無致命性呼吸困難，經(jīng)治療后均有好轉(zhuǎn)，無因不能耐受停藥的病例。所以從整體的收益風(fēng)險(xiǎn)比來看，替格瑞洛可以用于STEMI合并COPD病史的患者。

本研究的局限性：入選的樣本量較小，且觀察時(shí)間較短。今后需要更大樣本量的隨機(jī)試驗(yàn)、更長時(shí)間的觀察來證實(shí)我們的觀點(diǎn)。

［1］張勇，王軍，董志軍，等.新型抗栓藥替格瑞洛對急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的近期療效及安全性評價(jià).中國心血管病研究，2014，12：543-546.

［2］James S，Angiolillo DJ，Cornel JH，et al.Ticagrelor vs.clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes：a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes（PLATO）trial.Eur Heart J，2010，31：3006-3016.

［3］O′Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of the ST-elevation myocardial infarction：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.Circulation，2013，127：e362-425.

［4］Vestbo J，Hurd SS，Agusti AG，et al.Global strategy for the diagnosis， management， and prevention of chronic obstructive pulmonary.Am J Respir Crit Care Med，2013，187：347-365.

［5］Husted S，James S，Becker RC，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in elderly patients with acute coronary syndromes：a substudy from the prospective randomized PLATelet inhibition and patient Outcomes（PLATO）trial.Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2012，5：680-688.

［6］Storey RF，Becker RC，Harrington RA，et al.Characterization of dyspnoea in PLATO study patients treated with ticagrelor or clopidogrel and its association with clinical outcomes.Eur Heart J，2011，32：2945-2953.

［7］Storey RF，Becker RC，Harrington RA，et al.Pulmonary function in patients with acute coronary syndrome treated with ticagrelor or clopidogrel（from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes［PLATO］pulmonary function substudy）.Am J Cardiol，2011，108：1542-1546.

［8］Campo G，Guastaroba P，Marzocchi A，et al.Impact of COPD on long-term outcome after ST-segment elevation myocardial infarction receiving primary percutaneous coronary intervention.Chest，2013，144：750-757.

［9］Andell P，Koul S，Martinsson A，et al.Impact of chronic obstructive pulmonary disease on morbidity and mortality after myocardial infarction.Open Heart，2014，1：e000002.

Study of safety of Ticagrelor for curing patients with ST-segment elevated myocardial infarctionand chronic obstructive pulmonary disease

LI Shu-juan，CHEN Feng-ying，NIU Jun-yi.Emergency Department of the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Huhhot 010050，China

Objective To demonstrate the safety of Ticagrelor for patients with ST-segment elevated myocardial infarction（STEMI）and chronic obstructive pulmonary disease（COPD）.Methods 118 patients with STEMI were divided into three groups：A group（n=34），B group（n=39） and C group（n=45）.A group and B group also definitely suffered from COPD，C group has no COPD symptom.A group and C group were treated with Ticagrelor，B group were treated with Clopidogrel.Platelet aggregation rate（PAR），fibrinogen（Fib）and hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP）were tested before treatment and after 30 days of treatment，respectively.The safety and effects of Ticagrelor were reflected by the change of indicators，dyspnea，probability of bleeding and MACE among three groups.Results ⑴Since the percentage of smokers in A group and B group were higher than that in C group（82.4%vs 82.1%vs 60.0%），the percentage of using of beta blockers in A group and B group were lower than that in C group（58.8%vs 56.4%vs 86.7%）（P＜0.05），the differences of other general information of patients were not statistically significant（P＞0.05）.⑵The indices（PAR，hs-CRP and Fib）of A group and B group werehigher than that of C group before treatment［（69.6±8.7）%vs（68.9±9.4）%vs（62.5±7.9）%，（16.6±3.8）mg/L vs（15.8±4.1）mg/L vs （10.9±2.1）mg/L and （6.9±2.1）g/L vs （6.8±2.6）g/L vs （6.2±2.0）g/L respectively］（P＜0.05），PAR［（69.6±8.7）%vs （36.7±9.5）%，（68.9±9.4）%vs （47.8±9.6）%and （62.5±7.9）%vs （34.7±10.2）%，respectively］，hs-CRP［（16.6±3.8）mg/L vs（4.0±2.1）mg/L，（15.8±4.1）mg/L vs（6.9±2.3）mg/L and（10.9±2.1）mg/L vs（3.8±1.9）mg/L，respectively］and Fib［（6.9±2.1）g/L vs（3.2±1.1）g/L，（6.8±2.6）g/L vs（4.7±1.2）g/L and （6.2±2.0）g/L vs （2.9±1.3）g/L，respectively］all were significantly decreased after treatment（P＜0.05），and the decrease of A group was more obviously compared with B group（P＜0.05）.⑶There were no deaths and fatal dyspnea among three groups during treatment.The total percentage of dyspnea of A group and B group were higher than that of C group（23.5%vs 17.9%vs 8.9%）（P＜0.05），Ticagrelor-related dyspnea of A group was higher than that of C group（8.8%vs 6.7%）（P＞0.05），there were no fatal hemorrhage or intracranial hemorrhage，the difference of bleeding incidence was not statistically significant（11.8%vs 10.3%vs 8.9%，respectively）（P＞0.05），the probability of MACE in groups treated by Ticagrelor was lower than that in group treated by Clopidogrel（11.8%vs 8.9%vs 20.5%）（P＜0.05）.Conclusion Ticagrelor was effective and relatively safe to cure patients with STEMI and COPD.

Ticagrelor； ST-segment elevated myocardial infarction（STEMI）； Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）； Safety

010050 內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．10．019

R542.2+2

A

1672-5301（2016）10-0936-04

2016-03-16）