慢性阻塞性肺疾病患者血清可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體水平變化及其診斷價值研究

李改平，郭青云，朱貴榮

?

·論著·

慢性阻塞性肺疾病患者血清可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體水平變化及其診斷價值研究

李改平，郭青云，朱貴榮

目的分析慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血清可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體(sRAGE)水平變化及其診斷價值。方法選取2014年11月—2015年10月中國人民解放軍第309醫(yī)院呼吸內(nèi)科和干部病房診治的112例COPD住院患者作為COPD組；另按照與COPD患者年齡、性別相匹配的原則選取同期本院體檢中心87例體檢健康志愿者作為對照組。比較兩組受試者一般資料、血液學(xué)指標(biāo)及肺功能指標(biāo)，分析血清sRAGE水平與血液學(xué)指標(biāo)和肺功能指標(biāo)的相關(guān)性，并評價血清sRAGE水平和肺功能指標(biāo)對COPD的診斷價值。結(jié)果兩組受試者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、既往史(高血壓、心力衰竭、糖尿病)陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。COPD組患者血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)高于對照組，血清sRAGE水平低于對照組(P<0.05)；兩組受試者血清糖化血紅蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白(LDL)及總膽固醇(TC)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。COPD組患者第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)、第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)及一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比(DLCO%)均低于對照組(P<0.05)。直線相關(guān)性分析結(jié)果顯示，COPD患者血清sRAGE水平與血清CRP(r=0.538)、HbA1c(r=0.541)、LDL(r=0.336)、TC(r=0.427)水平及WBC(r=0.623)呈正相關(guān)(P<0.05)；對照組受試者血清sRAGE水平與血清CRP(r=1.021)、HbA1c(r=1.025)、LDL(r=1.644)、TC(r=1.355)水平及WBC(r=1.354)無直線相關(guān)性(P>0.05)；COPD患者血清sRAGE水平與FEV1%(r=0.547)、FEV1/FVC(r=0.915)、DLCO%(r=0.433)呈正相關(guān)(P<0.05)。ROC曲線顯示，血清sRAGE水平診斷COPD的曲線下面積(AUC)為0.892、FEV1%為0.798、FEV1/FVC為0.911、DLCO%為0.729，血清sRAGE水平診斷COPD的AUC與FEV1%、FEV1/FVC、DLCO%比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論COPD患者血清sRAGE水平較低，早期檢測血清sRAGE水平對COPD的診斷具有一定參考價值。

肺疾病，慢性阻塞性；可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體；診斷

李改平，郭青云，朱貴榮.慢性阻塞性肺疾病患者血清可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體水平變化及其診斷價值研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(2)：24-28.[www.syxnf.net]

Li GP，Guo QY，Zhu GR.Change and clinical significance of serum sRAGE level of patients with COPD[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(2)：24-28.

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是肺部疾病患者最常見的死亡原因[1]。COPD是由于有害物質(zhì)(如香煙)長期刺激導(dǎo)致小氣道發(fā)生進(jìn)展性炎癥和氣道重構(gòu)引起的，可進(jìn)一步發(fā)展為肺源性心臟病(肺心病)及呼吸衰竭，該病病情危重、病程進(jìn)展不可逆、病死率高[2-3]。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor of advanced glycation endproducts，RAGE)是一種多配體細(xì)胞表面分子免疫球蛋白超家族受體，大量研究表明，RAGE與氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)密切相關(guān)?？扇苄酝砥谔腔K末產(chǎn)物受體(soluble receptor for advanced glycation endproducts，sRAGE)是一種缺少跨膜結(jié)構(gòu)域的RAGE，可競爭性結(jié)合RAGE配體，但無法完成細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，因此對細(xì)胞損傷具有一定的保護(hù)作用[4-5]。sRAGE的主要作用是抗炎、減輕細(xì)胞損傷。已有臨床研究表明，冠心病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和間質(zhì)性肺纖維化患者血清sRAGE水平明顯低于正常人[6-8]。本研究旨在分析COPD患者血清sRAGE水平變化及其診斷價值，以為COPD的診治提供新的思路和方法。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年11月—2015年10月中國人民解放軍第309醫(yī)院呼吸內(nèi)科和干部病房診治的112例COPD住院患者作為COPD組，納入標(biāo)準(zhǔn)[9-10]：(1)符合2015年最新COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床檢查確診；(2)第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)≤70%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并哮喘、腫瘤、α抗胰蛋白酶缺失患者；(2)近4周內(nèi)有COPD急性發(fā)作史患者。另按照與COPD患者年齡、性別相匹配的原則，選取同期本院體檢中心87例體檢健康志愿者作為對照組，并排除有肺部疾病史、COPD家族史及近4周內(nèi)出現(xiàn)急性呼吸道感染者。本研究經(jīng)中國人民解放軍第309醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及志愿者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1一般資料收集收集兩組受試者一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙史及既往史(如糖尿病、心力衰竭、高血壓)。

1.2.2血液學(xué)指標(biāo)檢測方法留取受試者靜脈血6 ml，應(yīng)用Syemex XE-2100全自動血球儀(日本希森美康公司)測定外周血白細(xì)胞計數(shù)(WBC)，應(yīng)用COBAS 800702全自動生化儀(德國羅氏公司)測定血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平；應(yīng)用G8全自動糖化血紅蛋白分析儀(日本希森美康公司)，采用高壓液相層析法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)水平；應(yīng)用生物素-親和素定量酶聯(lián)免疫吸附法(BAS-ELISA法)測定血清sRAGE水平(sRAGE ELISA試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司，產(chǎn)品編號CSB-E09354h)。

1.2.3肺功能檢測方法應(yīng)用肺功能儀(Masterlab?，Jaeger，Germany)檢測FEV1、FVC、一氧化碳彌散量(DLCO)[11-12]，肺功能指標(biāo)包括第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)、FEV1/FVC及DLCO占預(yù)計值百分比(DLCO%)。

1.3觀察指標(biāo)比較兩組受試者一般資料、血液學(xué)指標(biāo)及肺功能指標(biāo)，分析血清sRAGE水平與血液學(xué)指標(biāo)和肺功能指標(biāo)的相關(guān)性，并評價血清sRAGE水平和肺功能指標(biāo)對COPD的診斷價值。

2　結(jié)果

2.1一般資料兩組受試者性別、年齡、BMI、既往史(高血壓、心力衰竭、糖尿病)陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1　兩組受試者一般資料比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)；a為t值

2.2血液學(xué)指標(biāo)COPD組患者血清CRP水平、WBC高于對照組，血清sRAGE水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組受試者血清HbA1c、LDL及TC水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表2　兩組受試者血液學(xué)指標(biāo)比較±s)

注：CRP=C反應(yīng)蛋白，WBC=白細(xì)胞計數(shù)，HbA1c=糖化血紅蛋白，LDL=低密度脂蛋白，TC=總膽固醇，sRAGE=可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體

2.3肺功能指標(biāo)COPD組患者 FEV1%、FEV1/FVC及DLCO%均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表3　兩組受試者肺功能指標(biāo)比較±s)

注：FEV1%=第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比，F(xiàn)EV1/FVC=第一秒用力呼氣容積/用力肺活量，DLCO%=一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比

2.4相關(guān)性分析直線相關(guān)性分析結(jié)果顯示， COPD患者血清sRAGE水平與血清CRP(r=0.538)、HbA1c(r=0.541)、LDL(r=0.336)、TC(r=0.427)水平及WBC(r=0.623)呈正相關(guān)(P<0.05)；對照組受試者血清sRAGE水平與血清CRP(r=1.021)、HbA1c(r=1.025)、LDL(r=1.644)、TC(r=1.355)水平及WBC(r=1.354)無直線相關(guān)性(P>0.05)；COPD患者血清sRAGE水平與FEV1%(r=0.547)、FEV1/FVC(r=0.915)、DLCO%(r=0.433)呈正相關(guān)(P<0.05)。

2.5診斷價值血清sRAGE水平、FEV1%、FEV1/FVC、DLCO診斷COPD的ROC曲線顯示，血清sRAGE水平診斷COPD的AUC為0.892、FEV1%為0.798、FEV1/FVC為0.911、DLCO%為0.729，血清sRAGE水平診斷COPD的AUC與FEV1%、FEV1/FVC、DLCO%診斷COPD的AUC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Z值分別為0.337、0.002、0.086，P>0.05，見圖1)。

注：sRAGE=可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體，F(xiàn)EV1%=第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比，F(xiàn)EV1/FVC=第一秒用力呼氣容積/用力肺活量，DLCO=一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比

圖1血清sRAGE水平、FEV1%、FEV1/FVC、DLCO%診斷COPD的ROC曲線

Figure 1ROC curve for diagnostic value of serum sRAGE level，F(xiàn)EV1%，F(xiàn)EV1/FVC and DLCO% on COPD

3　討論

COPD是嚴(yán)重危害人類健康的常見疾病之一，早期明確診斷、客觀評估病情及正確治療對改善COPD患者預(yù)后具有非常重要的臨床意義。目前，臨床以FEV1%等肺功能指標(biāo)作為診斷和判斷COPD嚴(yán)重程度的指標(biāo)，但這些指標(biāo)并不能完全反映COPD特點，尤其是呼吸功能極差患者因無法行常規(guī)肺功能檢查而限制了臨床醫(yī)生及時評估COPD的病情，因此尋找能評估COPD病情的血清特異性指標(biāo)具有重要意義。本研究通過檢測COPD患者血清sRAGE水平，旨在為COPD的診斷和治療提供新的思路和方法。

以往研究顯示，sRAGE有利于維持正常肺功能和微環(huán)境，當(dāng)有害刺激作用于肺部時首先誘導(dǎo)局部發(fā)生炎性反應(yīng)，進(jìn)一步產(chǎn)生各種RAGE配體，該配體與肺泡表面細(xì)胞的RAGE結(jié)合，通過細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)，增加氣道內(nèi)分泌物生成，破壞肺泡上皮而導(dǎo)致COPD和肺氣腫[13-14]。sRAGE是一種可溶性RAGE，與細(xì)胞表面的RAGE相比缺少跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，sRAGE可與RAGE的配體結(jié)合但不進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)，且可中和大量炎性反應(yīng)產(chǎn)生的RAGE配體，進(jìn)而抑制炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，COPD患者血清sRAGE水平明顯低于正常人群，與Lindsey等[9]研究結(jié)果相一致，提示血清sRAGE水平降低可能與COPD的發(fā)生、發(fā)展存在一定關(guān)系。

本研究同時檢測多個血清學(xué)指標(biāo)，包括炎性因子(CRP、WBC)、血糖(HbA1c)及血脂指標(biāo)(LDL、TC)，結(jié)果顯示，COPD組患者血清CRP水平和WBC高于對照組，但兩組受試者血清HbA1c、LDL、TC水平間無差異，提示炎性反應(yīng)在COPD的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。盡管CRP和WBC與炎性反應(yīng)密切相關(guān)，但這些血清學(xué)指標(biāo)并無組織學(xué)特異性，而sRAGE主要產(chǎn)生于基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)作用后肺泡上皮解離的RAGE，因此sRAGE對肺組織的特異性較高[15-16]。鑒于sRAGE在COPD發(fā)生及發(fā)展中扮演著重要角色[17]，因此認(rèn)為sRAGE對COPD具有重要的診斷學(xué)前景[18]。

目前，F(xiàn)EV1/FVC可作為診斷COPD的金標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)EV1%可用于判定COPD的嚴(yán)重程度，DLCO%可反映肺的彌散功能。本研究結(jié)果顯示，血清sRAGE水平診斷COPD的AUC為0.892，與FEV1/FVC、FEV1%、DLCO%診斷COPD的AUC比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，提示血清sRAGE水平對COPD具有一定的診斷價值，尤其對無法完成肺功能檢查者，可將其作為首選診斷方法。本研究分析了變量間的直線相關(guān)關(guān)系，結(jié)果顯示COPD患者血清sRAGE水平與FEV1%、FEV1/FVC、DLCO%呈正相關(guān)，提示COPD患者血清sRAGE水平與COPD患者通氣功能和彌散功能有關(guān)。但有研究顯示，COPD患者FEV1%越低血清sRAGE水平越低，但DLCO%與血清sRAGE水平無明顯相關(guān)性[19]。

綜上所述，COPD患者血清sRAGE水平較低，且早期檢測血清sRAGE水平對COPD的診斷具有一定價值，其可作為肺功能檢查的輔助診斷指標(biāo)。由于本研究樣本量小、為單中心研究，得出的結(jié)論可能存在一定局限性，未來還需進(jìn)行多中心、大樣本量研究以為sRAGE診斷COPD提供更有價值的參考。

【本文要點】

①sRAGE是經(jīng)MMP-9作用后由肺泡上皮解離的RAGE產(chǎn)生，對肺組織的特異性較高；②COPD患者血清sRAGE水平低于正常人群；③血清sRAGE水平與COPD患者通氣功能和彌散功能有關(guān)；④血清sRAGE水平診斷COPD的AUC與FEV1/FVC、FEV1%及DLCO%診斷COPD的AUC無差異。

[1]Rabe KF，Hurd S，Anzueto A，et al.Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease：GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care Med，2007，176(6)：532-555.

[2]Pellegrino R，Viegi G，Brusasco V，et al.Interpretative strategies for lung function tests[J].Eur Respir J，2005，26(5)：948-968.

[3]Nassima F，Séverine L，Alexander K，et al.Expression of high-mobility group box 1 and of receptor for advanced glycation end products in chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2010，181(9)：917-927.

[4]Hou C，Zhao H，Liu L，et al.High mobility group protein B1 (HMGB1) in Asthma： comparison of patients with chronic obstructive pulmonary disease and healthy controls[J].Mol Med，2011，17(7/8)：807-815.

[5]Di Candia L，Saunders R，Brightling CE.The RAGE against the storm[J].Eur Respir J，2012，39(3)：515-517.

[6]Jing R，Cui M，Wang J，et al.Receptor for advanced glycation end products (RAGE) soluble form (sRAGE)： a new biomarker for lung cancer[J].Neoplasma，2010，57(1)：55-61.

[7]Ota K，Yamagishi S，Kim M，et al.Elevation of soluble form of receptor for advanced glycation end products (sRAGE) in recurrent pregnancy losses (RPL)：possible participation of RAGE in RPL[J].Fertil Steril，2014，102(3)：782-789.

[8]楊興官，雷超，胡占升.COPD纖維支氣管鏡肺泡灌洗液中可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體水平的臨床意義[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2014，17(24)：2802-2805.

[9]Lindsey JB，F(xiàn)rancesco C，Abdullah SM，et al.Receptor for advanced glycation end-products (RAGE) and soluble RAGE (sRAGE)：cardiovascular implications[J].Diab Vasc Dis Res，2009，6(1)：7-12.

[10]Yamagishi S，Imaizumi T.Serum levels of soluble form of receptor for advanced glycation end products (sRAGE) may reflect tissue RAGE expression in diabetes[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(6)：e32.

[11]Hori O，Brett J，Slattery T，et al.The receptor for advanced glycation end products (RAGE) is a cellular binding site for amphoterin.Mediation of neurite outgrowth and co-expression of rage and amphoterin in the developing nervous system[J].J Biol Chem，1995，270(43)：25752-25761.

[12]Wu L，Ma L，Nicholson LF，et al.Advanced glycation end products and its receptor (RAGE) are increased in patients with COPD[J].Respir Med，2011，105(3)：329-336.

[13]逯佳，崔曉光.晚期糖基化終產(chǎn)物受體在肺部疾病中的表達(dá)及作用[J].疑難病雜志，2014，13(1)：105-107.

[14]胡占升.可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體在急性呼吸窘迫綜合征患者診斷及預(yù)后評估中的應(yīng)用價值[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2014，17(22)：2603-2606.

[15]Kim JK，Park S，Lee MJ，et al.Plasma levels of soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) and proinflammatory ligand for RAGE (EN-RAGE) are associated with carotid atherosclerosis in patients with peritoneal dialysis[J].Atherosclerosis，2012，220(1)：208-214.

[16]Gopal P，Rutten EP，Dentener MA，et al.Decreased plasma sRAGE levels in COPD：influence of oxygen therapy[J].Eur J Clin Invest，2012，42(8)：807-814.

[17]雷超，胡占升.慢性阻塞性肺疾病患者血漿晚期糖基化終末產(chǎn)物和可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體濃度變化及其臨床意義[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2014，17(8)：875-879.

[18]李靜平，李雷，潘德峰，等.ST段抬高型心肌梗死患者血清可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體的表達(dá)及意義[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，35(5)：300-305.

[19]Nakamura K，Yamagishi S，Adachi H，et al.Serum levels of sRAGE，the soluble form of receptor for advanced glycation end products， are associated with inflammatory markers in patients with type 2 diabetes[J].Mol Med，2007，13(3/4)：185-189.

(本文編輯：謝武英)

Change and Clinical Significance of Serum sRAGE Level of Patients With COPD

LIGai-ping，GUOQing-yun，ZHUGui-rong.

DepartmentofRespiratoryMedicine，the309thHospitalofChinesePeople′sLiberationArmy，Beijing100091，China

ObjectiveTo analyze the change and clinical significance of serum sRAGE level of patients with COPD.MethodsFrom November 2014 to October 2015，a total of 112 patients with COPD were selected as case group in the Department of Respiratory Medicine and Cadre′s Ward，the 309th Hospital of Chinese People′s Liberation Army，and a total of 87 healthy volunteers admitted this hospital for physical examination were selected as control group according to matching principle of age and gender.General information，haematological index and lung function index were compared between the two groups，correlation between serum sRAGE level and haematological index，lung function index was analyzed，respectively，and diagnostic value of serum sRAGE level and lung function index on COPD was evaluated，respectively.ResultsNo statistically significant differences of gender，age，BMI or positive rate of past medical history(including hypertension，heart failure and diabetes)was found between the two groups(P>0.05).Serum CRP level and WBC of case group were statistically significantly higher than those of control group，serum sRAGE level of case group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05)，while no statistically significant differences of serum level of HbA1c，LDL or TC was found between the two groups(P>0.05).FEV1%，F(xiàn)EV1/FVC and DLCO% of case group were statistically significantly lower than those of control group(P<0.05).Linear correlation analysis showed that，serum sRAGE level of patients with COPD was positively correlated with serum level of CRP(r=0.538)，of HbA1c(r=0.541)，of LDL(r=0.336)，of TC(r=0.427)and WBC(r=0.623)，respectively(P<0.05)；serum sRAGE level of the healthy volunteers was not linearly correlated with serum level of CRP(r=1.021)，of HbA1c(r=1.025)，of LDL(r=1.644)，of TC(r=1.355)or WBC(r=1.354)(P>0.05)；serum sRAGE level of patients with COPD was positively correlated with FEV1%(r=0.547)，F(xiàn)EV1/FVC(r=0.915)and DLCO%(r=0.433)，respectively(P<0.05).ROC curve showed that，AUC of serum sRAGE level on diagnosis of COPD was 0.892，that of FEV1% was 0.798，of FEV1/FVC was 0.911，of DLCO% was 0.729，but there was no statistically significant differences of AUC of serum sRAGE level，of FEV1%，of FEV1/FVC，of DLCO% on diagnosis of COPD(P>0.05).ConclusionSerum sRAGE level of patients with COPD is relatively reduced，early detection of serum sRAGE level has certain diagnostic value on COPD.

Pulmonary disease，chronic obstructive；Soluble receptor for advanced glycation end products；Diagnosis

100091北京市，中國人民解放軍第309醫(yī)院呼吸內(nèi)科

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.02.007

2015-11-06；

2016-02-16)