肢端肥大癥合并心臟損害1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鐘艾凌，蒲九君，阮倫亮，靳　凱，楊　剛（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶400016）

·案例分析·

肢端肥大癥合并心臟損害1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鐘艾凌，蒲九君，阮倫亮，靳凱，楊剛△（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶400016）

肢端肥大癥/藥物療法；肢端肥大癥/并發(fā)癥；奧曲肽；心臟損害；病例報(bào)告

肢端肥大癥是垂體生長(zhǎng)激素腺瘤在成年期的臨床表現(xiàn)。該病起病隱匿，進(jìn)展緩慢，初次就診原因可以是其繼發(fā)的其他系統(tǒng)器官病變，如高血壓、糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合征等，接診醫(yī)生有意識(shí)關(guān)注患者體征及必要時(shí)完善垂體相關(guān)檢查，才能避免漏診及更全面評(píng)估患者病情。肢端肥大癥目前的治療方式是以手術(shù)治療為主的綜合治療，其圍術(shù)期治療尤以心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)為重?，F(xiàn)介紹本科2014年診治的肢端肥大癥合并心臟損害1例，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，借以提高臨床醫(yī)生對(duì)該類患者圍術(shù)期管理及治療的認(rèn)識(shí)。

1　臨床資料

患者，男，50歲，因面容改變、手足肥大7年，突發(fā)暈厥1次，于2014年10月9日入院，活動(dòng)后喘累，既往發(fā)現(xiàn)血壓升高7年，不規(guī)律服用降壓藥，打鼾史3余年。查體：血壓160/87 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率88次/分，呈現(xiàn)典型的肢端肥大癥面容，頸靜脈未見(jiàn)怒張，心界大，心律不齊，可聞及早搏，雙肺未聞及濕性啰音，雙下肢未腫。輔助檢查：B型腦鈉肽前體2 643 ng/L，肌鈣蛋白0.057 μg/L，皮質(zhì)醇488.97 nmol/L，生長(zhǎng)激素（GH）31.93 ng/mL，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）604 ng/mL。口服葡萄糖耐量試驗(yàn)示生長(zhǎng)激素谷值水平為27.14ng/mL。胸部X線片示心影增大。24 h動(dòng)態(tài)心電圖：最快心室率112次/分，最慢心室率47次/分，平均79次/分；室上性期前收縮總數(shù)220次，多源室性期前收縮總數(shù)857次，室性心動(dòng)過(guò)速2陣，最長(zhǎng)7次；ST-T改變；P-R長(zhǎng)間最長(zhǎng)1.882 s，多數(shù)為期前收縮后代償，少數(shù)為Ⅱ度Ⅰ型房室傳導(dǎo)阻滯或房性期前收縮落于房室結(jié)不應(yīng)期未下傳，可見(jiàn)室性逸搏38～40次/分，夜間部分時(shí)間P-R間期大于0.2 s，左心室肥大。心臟彩色多普勒超聲心動(dòng)圖：主動(dòng)脈內(nèi)徑37 mm，左心房?jī)?nèi)徑46 mm，左心室舒張末內(nèi)徑85 mm，左心室收縮末內(nèi)徑70 mm，室間隔11 mm，左心室后壁11 mm，射血分?jǐn)?shù)36%，右心房橫徑49 mm，右心室內(nèi)徑30 mm，考慮：（1）全心增大；（2）全心搏動(dòng)減弱；（3）二尖瓣關(guān)閉不全（中度）；（4）主動(dòng)脈根徑增寬；（5）主動(dòng)脈半關(guān)閉不全（中度）；（6）左心室舒張功能受損。鞍區(qū)磁共振（圖1）：垂體窩擴(kuò)大，鞍底凹陷，鞍內(nèi)可見(jiàn)一較均質(zhì)腫塊，考慮垂體占位性病變，垂體腺瘤可能性大。治療上針對(duì)高血壓及心功能不全，給予美托洛爾、培哚普利、呋塞米對(duì)癥處理；針對(duì)垂體生長(zhǎng)激素腺瘤，患者有明確手術(shù)指征，但患者全心增大、搏動(dòng)減弱，圍術(shù)期出現(xiàn)心力衰竭、猝死風(fēng)險(xiǎn)極高，考慮糾正心功能，射血分?jǐn)?shù)提高到50%以上再行手術(shù)治療，故予以皮下注射用醋酸奧曲肽微球20 mg每月1次，連續(xù)4個(gè)月。治療后患者自訴活動(dòng)后喘累、頭暈及夜間睡眠質(zhì)量較前明顯改善，血壓控制至137/78 mm Hg，心界大，心律齊。輔助檢查：GH及IGF-1較前顯著改善（GH 1.85 ng/mL、IGF-1 202 ng/mL）。24 h動(dòng)態(tài)心電圖：竇性心律+異位心律，最快竇性心室率106次/分；多源室上性期前收縮總數(shù)37次，成對(duì)2次；多源室性期前收縮243次，成對(duì)8次，二聯(lián)律2次，三聯(lián)律1次，室性心動(dòng)過(guò)速1次，最長(zhǎng)3次；R-R長(zhǎng)間歇大于或等于1.5 s有36次（多數(shù)位于夜間），最長(zhǎng)1.789 s，為期前收縮后代償或竇緩伴不齊；夜間Ⅰ度房室阻滯；ST-T改變；左心室肥厚。心臟彩色多普勒超聲心動(dòng)圖：主動(dòng)脈內(nèi)徑30 mm，左心房?jī)?nèi)徑40 mm，左心室舒張末內(nèi)徑83mm，左心室收縮末內(nèi)徑63 mm，室間隔11 mm，左心室后壁11mm，射血分?jǐn)?shù)48%，右心房橫徑37 mm，右心室內(nèi)徑20 mm，考慮：（1）左心室、左心房增大；（2）室壁搏動(dòng)減弱伴左心室功能減退；（3）主動(dòng)脈瓣中度、二尖瓣重度反流。心內(nèi)科及麻醉科會(huì)診認(rèn)為患者心臟擴(kuò)大、射血分?jǐn)?shù)值仍偏低，但綜合患者活動(dòng)耐量目前未受明顯影響，目前無(wú)心慌、心累表現(xiàn)，血壓、心率控制尚可，可安裝臨時(shí)起搏器后行手術(shù)治療。患者遂在安裝臨時(shí)起搏器后于神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶行垂體腺瘤切除術(shù)，術(shù)后病理檢查回示鞍區(qū)垂體腺瘤?；颊咝g(shù)后1個(gè)月隨訪GH 0.97ng/mL，IGF-1167ng/mL；術(shù)后3個(gè)月隨訪GH0.85ng/mL，IGF-1 180 ng/mL。

圖1　鞍區(qū)磁共振影像圖（鞍區(qū)大小約1.3 cm×1.6 cm×1.4 cm腫塊）

2　討　論

本例患者為中年男性，以面容改變、手足肥大為主要表現(xiàn)，本次促使其就診的原因?yàn)闀炟?，既往有血壓升高病史及夜間打鼾情況。依據(jù)患者特殊的外貌特征及相關(guān)輔助檢查，可以明確其肢端肥大癥診斷。患者此次突發(fā)意識(shí)喪失，結(jié)合其垂體激素水平及影像學(xué)檢查，并不支持典型的垂體瘤卒中；而患者平時(shí)有明顯活動(dòng)耐量下降，既往有血壓升高，根據(jù)心臟彩色多普勒超聲結(jié)果提示有左心室肥厚，結(jié)合患者24 h動(dòng)態(tài)心電圖及B型腦鈉肽前體均提示有心臟結(jié)構(gòu)改變，故考慮心源性暈厥可能性較大。

肢端肥大癥起病多隱匿，部分患者因心血管系統(tǒng)并發(fā)癥初診于心內(nèi)科，病程超過(guò)10年的患者多合并有不同程度心臟損害，且其為肢端肥大癥主要死亡原因［1］。1975年由Bridgen提出肢端肥大癥性心肌病概念，該診斷建立在肢端肥大癥基礎(chǔ)上，依據(jù)患者病程長(zhǎng)短、心臟損害臨床表現(xiàn)及心血管系統(tǒng)相關(guān)輔助檢查，在排除其他原因所致的心血管損害后可以診斷。肢端肥大癥所致的心血管系統(tǒng)疾病最初多表現(xiàn)為左心室肌重量增加、心肌肥厚、心排出量增加、心率增快等心臟功能亢進(jìn)表現(xiàn)［2］。如不予以積極干預(yù)，患者將在數(shù)年后逐漸出現(xiàn)心臟舒張及收縮功能障礙，最終出現(xiàn)擴(kuò)張性心肌病、心力衰竭等情況［3］。本例患者提供病程7年，初次診治時(shí)血清GH及IGF-1水平均有明顯升高，患病過(guò)程中也未曾有正規(guī)治療，導(dǎo)致患者心臟功能明顯受損，出現(xiàn)全心擴(kuò)大、左心室肥厚、心排出量下降等情況。其主要機(jī)制考慮與肢端肥大癥患者長(zhǎng)時(shí)間、高水平的GH及IGF-1相關(guān)，致使心臟結(jié)構(gòu)及功能改變，最終導(dǎo)致心律失常、心力衰竭［4-5］。

肢端肥大癥性心肌病被普遍認(rèn)為是可逆性的疾病，通過(guò)治療原發(fā)病，患者的心臟損害可獲得一定程度的逆轉(zhuǎn)。依據(jù)2013年中國(guó)肢端肥大癥診治指南（以下簡(jiǎn)稱指南），垂體生長(zhǎng)激素腺瘤患者的首選治療方法為手術(shù)切除，但是對(duì)于具有心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的患者而言，手術(shù)及麻醉均是對(duì)其心血管系統(tǒng)的巨大挑戰(zhàn)，指南推薦對(duì)于術(shù)前存在因腫瘤引起的全身并發(fā)癥，無(wú)法即刻接受手術(shù)的患者予以術(shù)前藥物治療。本例患者初診時(shí)有全心增大、搏動(dòng)減弱，且心功能Ⅲ級(jí)、射血分?jǐn)?shù)僅36%，圍術(shù)期心血管意外風(fēng)險(xiǎn)極高，予以注射用醋酸奧曲肽微球20 mg皮下注射每月1次，連續(xù)4個(gè)月治療。治療后患者心功能獲得改善，射血分?jǐn)?shù)得以提高，在臨時(shí)起搏器支持下順利完成手術(shù)切除腫瘤治療。

奧曲肽是生長(zhǎng)抑素類似物的一種，目前被廣泛應(yīng)用于肢端肥大癥的治療；注射用醋酸奧曲肽微球通過(guò)改變其制劑方式，使其能在體內(nèi)緩慢釋放出藥物中的有效活性成分，并維持較長(zhǎng)時(shí)間的有效藥物濃度［6］。與本例報(bào)道類似，另一文獻(xiàn)也證實(shí)了奧曲肽具有良好的改善肢端肥大癥患者心血管損害情況的作用，從而提高了該類患者手術(shù)耐受能力［7］。在肢端肥大癥心血管系統(tǒng)的損害中，奧曲肽對(duì)于高血壓及瓣膜病變有更好的療效［8］，而對(duì)于左心室肥厚及活動(dòng)耐量的改善程度與患者年齡、病程等有密切的關(guān)系［9］，完全的逆轉(zhuǎn)僅在年輕患者身上得以實(shí)現(xiàn)［10］。其作用機(jī)制主要是通過(guò)有效降低患者體內(nèi)GH及IGF-1水平而實(shí)現(xiàn)。在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)9年的術(shù)前奧曲肽長(zhǎng)效制劑的研究中，67例患者中GH及IGF-1水平恢復(fù)正常的患者所占比例分別為68.7%和70.1%［11］。本例患者在持續(xù)使用藥物4個(gè)月后其GH及IGF-1即恢復(fù)至正常水平，且心血管損害癥狀及心功能也有明顯好轉(zhuǎn)。

奧曲肽除了對(duì)于心血管并發(fā)癥有良好療效，對(duì)于患者頭痛、疲勞、多汗、關(guān)節(jié)痛、感覺(jué)異常等癥狀及睡眠呼吸暫停綜合征均有改善。本例患者治療后夜間睡眠情況得以改善。術(shù)前應(yīng)用奧曲肽對(duì)于腫瘤體積及質(zhì)地方面也有積極影響。有文獻(xiàn)報(bào)道，使用奧曲肽長(zhǎng)效制劑治療后，63.3%的患者腫瘤體積縮小達(dá)20%以上，其中有5例患者在復(fù)查磁共振后難以發(fā)現(xiàn)病變組織［12］。更有文獻(xiàn)指出，術(shù)前應(yīng)用奧曲肽可能通過(guò)降低瘤體中Ⅰ型膠原含量進(jìn)而使瘤體軟化，為經(jīng)蝶手術(shù)創(chuàng)造更多便利［13］。

綜上所述，奧曲肽的術(shù)前使用可以為患者帶來(lái)諸多福音，但也不可忽略其藥物的不良反應(yīng)，其中腹瀉及膽石癥為報(bào)道較多的不良反應(yīng)，多發(fā)生在藥物治療初期。有5%～15%的患者在使用奧曲肽過(guò)程中出現(xiàn)消化道癥狀，如腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐，多為一過(guò)性或可自愈［14］，有學(xué)者認(rèn)為腹瀉可以作為評(píng)估藥物療效的關(guān)鍵指標(biāo)［15］。有一回顧性研究報(bào)道459例接受GH治療的患者中有35%超聲發(fā)現(xiàn)膽石癥［16］，大部分患者為無(wú)癥狀型，不需要手術(shù)治療，部分患者可在停藥后自行消失。本例患者對(duì)藥物耐受能力較好，未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

肢端肥大癥是一種對(duì)全身多個(gè)系統(tǒng)均有影響的內(nèi)分泌疾病。除上述涉及的并發(fā)癥外，肢端肥大癥對(duì)于骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等也有累及。故術(shù)前充分的病情評(píng)估是必不可少的，包括血壓、血糖、心電圖、心臟彩色多普勒超聲、呼吸睡眠功能、甲狀腺、腸鏡等均需要依據(jù)患者具體情況加以選擇。其中結(jié)腸癌、結(jié)腸息肉等消化系統(tǒng)并發(fā)癥尤其需警惕，必要時(shí)可行進(jìn)一步檢查，使患者得以早期治療。

本組病例報(bào)道提示須高度強(qiáng)調(diào)并重視肢端肥大癥患者的術(shù)前管理，對(duì)于與手術(shù)及麻醉有密切關(guān)聯(lián)的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的評(píng)估尤其重要。術(shù)前使用注射用醋酸奧曲肽微球?qū)τ谔岣呋颊邔?duì)手術(shù)及麻醉的耐受能力有良好效果，在改善患者生活質(zhì)量方面也有積極作用，對(duì)于瘤體軟化、一定程度上降低手術(shù)難度也可能有所貢獻(xiàn)。肢端肥大癥雖以手術(shù)治療為主，但其結(jié)合藥物、放療等綜合治療才能更好地完成每例患者的個(gè)體化治療。隨著諸多如醋酸奧曲肽微球等新藥物的臨床應(yīng)用，藥物治療將在肢端肥大癥的綜合治療中占有更為重要的地位。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.14.064

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（2016-03-10）