先天性腎缺如及腎發(fā)育不全和環(huán)境的關(guān)系

孫琦，康國貴，阮培森

先天性腎缺如及腎發(fā)育不全和環(huán)境的關(guān)系

孫琦，康國貴，阮培森

1　自然環(huán)境

1.1母體周圍的外環(huán)境

1.1.1化工產(chǎn)品工業(yè)化的飛速發(fā)展，使人們接觸的人工合成的化學(xué)物質(zhì)不斷增多，這些物質(zhì)中有許多如化學(xué)制品、農(nóng)藥、毒物等都可引起畸變。鄰苯二甲酸酯類（PAEs）是塑料制品增塑劑的主要原料，與人們的生活密切相關(guān)，一次性餐盒、塑料杯子及玩具中都含有大量該物質(zhì)，蔣君濤等［3］將在妊娠期大鼠予鄰苯二甲酸二丁酯（DBP）灌胃后，發(fā)現(xiàn)不僅仔鼠尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)增加，且尿道下裂仔鼠腎臟臟器系數(shù)明顯減少。Vaiserman等［4］發(fā)現(xiàn)鄰苯二甲酸鹽等作為內(nèi)分泌的干擾物可影響DNA甲基化及miRNA的發(fā)育編程等，這可能是增塑劑等導(dǎo)致RA 及RD發(fā)生的原因。

1.1.2空氣污染目前未有直接的證據(jù)表明空氣污染可導(dǎo)致患RA和RD的風(fēng)險(xiǎn)增加，但有研究顯示孕婦長期暴露于空氣中的污染物，可導(dǎo)致低出生體質(zhì)量兒風(fēng)險(xiǎn)的增加。Kloog等［5］分析2000—2008年美國馬薩諸塞州孕婦懷孕期間暴露于大氣顆粒物（PM2.5）水平及早產(chǎn)和出生體質(zhì)量之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)妊娠期間暴露于 PM 2.5將導(dǎo)致嬰兒早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)增加。而相關(guān)的研究證實(shí)［6］，低出生體質(zhì)量患兒先天性腎小球數(shù)量減少和胎兒腎臟偏小的風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.1.3電磁輻射隨著家電設(shè)備及無線通訊設(shè)別的普及，越來越多的人懷疑家電及通訊設(shè)備的輻射可能導(dǎo)致先天性畸形。非電離輻射會令物質(zhì)內(nèi)的粒子震動，溫度上升，而暴露在射頻水平產(chǎn)生的熱效應(yīng)具有致畸作用，曾有報(bào)導(dǎo)，孕婦長期使用電熱毯可使胎兒CAKUT的風(fēng)險(xiǎn)增加［7］。國際非電離輻射防護(hù)委員會認(rèn)為人們暴露在1～100 000Hz的低頻范圍內(nèi)不會出現(xiàn)不良健康影響，因?yàn)榱餍胁W(xué)研究總體結(jié)論始終未顯示人類不良生殖的結(jié)果和母親或父親暴露于低頻場有關(guān)［8］。但是有研究發(fā)現(xiàn)極低頻域的電磁場可導(dǎo)致生精細(xì)胞凋亡，影響發(fā)育期的卵泡和卵母細(xì)胞的分化，導(dǎo)致生育能力的下降［9-10］。因此，電磁輻射等是否能導(dǎo)致包括RA和RD在內(nèi)的先天性畸形仍有待進(jìn)一步研究。

1.2母體的內(nèi)環(huán)境

1.2.1藥物由于妊娠合并癥或孕婦本身存在的基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致孕婦在懷孕期間不得不用藥的問題是現(xiàn)實(shí)生活中不可避免的問題，其中不少藥物可引起腎臟的畸形。實(shí)驗(yàn)動物證實(shí)當(dāng)孕期胎兒暴露的非甾體類抗炎藥，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和選擇性血管緊張素II受體拮抗劑，除了產(chǎn)生功能不良影響，還可能會影響腎臟結(jié)構(gòu)本身并產(chǎn)生腎先天性異常［11］。Demirel等［12］也發(fā)現(xiàn)，在妊娠早期因偏頭痛服用麥角胺可能導(dǎo)致RA等。

1.2.2維生素、微量元素等多種維生素及微量元素在細(xì)胞生長和分化中起著重要作用。維甲酸是維生素A的活性代謝產(chǎn)物，在哺乳動物胚胎發(fā)育起到至關(guān)重要的信號作用。Lee等［13］發(fā)現(xiàn)母體在妊娠中期，過量的服用維甲酸可導(dǎo)致整個胚胎的維甲酸含量降低和后腎畸形，其機(jī)制可能是過量的維甲酸導(dǎo)致Raldh轉(zhuǎn)錄編碼視黃酸合成酶水平的下降和CYP26A1和 CYP2-6B1mRNA編碼分解代謝維甲酸酶的水平增加所致。在碘缺乏地區(qū)，患有地方性甲狀腺疾病的婦女，所生的的新生兒中，低出生體質(zhì)量兒的出生的風(fēng)險(xiǎn)普遍較高［14］，上文已提及低出生體質(zhì)量患兒先天性腎小球數(shù)量減少和胎兒腎臟偏小的風(fēng)險(xiǎn)增加。在一項(xiàng)以匈牙利先天性畸形病例控制監(jiān)控系統(tǒng)中先天性畸形的患兒為人群基礎(chǔ)的研究中，發(fā)現(xiàn)患有I型糖尿?。―M-1）的妊娠母親，在懷孕期間服用葉酸后，其后代在包括RA和RD在內(nèi)的總的先天性畸形的發(fā)病率有所降低［15］。

1.2.3糖尿病（DM） 因晚婚晚育和育齡期的延長，孕婦DM患病率也越來越高，相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)高血糖環(huán)境對腎臟結(jié)構(gòu)的發(fā)育不利，可導(dǎo)致RA和RD的風(fēng)險(xiǎn)增加［16］。在以前的研究中，很少區(qū)分妊娠期DM-1，II型糖尿病（DM-2）和妊娠糖尿?。℅DM）在先天性畸形中所起作用的差別。Shnorhavorian等［17］研究發(fā)現(xiàn)GDM，孕前DM等均可增加胎兒腎臟畸形的風(fēng)險(xiǎn)。但有研究認(rèn)為，DM相關(guān)的先天性畸形，主要和孕前DM-1有關(guān)［18］。Bánhidy等［19］通過病歷對照研究發(fā)現(xiàn)DM-1可致RA等先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)增大，而患有DM-II和GDM的孕婦其后代總的致畸風(fēng)險(xiǎn)并無增加。

1.2.5體溫升高（發(fā)熱） Abe等［20］對從1968年到1980年間美國亞特蘭大市的192腎臟畸形的患兒進(jìn)行病歷對照研究發(fā)現(xiàn)，孕婦發(fā)熱等可能會增加包括RD在內(nèi)的先天性腎畸形的風(fēng)險(xiǎn)。Aqopian等［21］通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)孕期長時間的淋浴可能有潛在的致畸作用，可導(dǎo)致包括RD在內(nèi)的多種先天性畸形的發(fā)病率增加，造成這些關(guān)聯(lián)的確切機(jī)制尚不清楚，可能和產(chǎn)婦因淋浴體溫升高有關(guān)。目前，現(xiàn)有文獻(xiàn)認(rèn)為在妊娠期間發(fā)熱是導(dǎo)致后代畸形的一個危險(xiǎn)因素，但該方面較多的臨床證據(jù)證實(shí)妊娠期發(fā)熱可致神經(jīng)管缺陷，先天性心臟病，唇腭裂等疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加［22］，關(guān)于RA及RD的臨床證據(jù)仍較少。

1.2.6胎盤胎盤是母體與胎兒間進(jìn)行物質(zhì)交換的器官，是胚胎與母體組織的結(jié)合體，當(dāng)胎盤功能不良時，將嚴(yán)重影響胎兒及體內(nèi)各臟器的發(fā)育，并且導(dǎo)致低出生體質(zhì)量兒的出生。Sparrow等［23］發(fā)現(xiàn)小鼠胎盤Citedl基因表達(dá)缺失可導(dǎo)致小鼠胎盤功能不良，進(jìn)而可影響到小鼠腎髓質(zhì)的發(fā)育。Vehaskarl［24］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)因通過胎盤提供給胎兒的營養(yǎng)不足可造成宮內(nèi)發(fā)育遲滯，其后代出生時表現(xiàn)為低出生體質(zhì)量并常伴有腎單元數(shù)量減少等內(nèi)臟器官發(fā)育異常。

1.2.7絨毛膜當(dāng)出現(xiàn)單卵雙胞胎時，由于雙胎聯(lián)系密切，兩胎兒在宮內(nèi)的發(fā)育會受到單絨毛膜胎盤內(nèi)的血管吻合的影響。在宮內(nèi)營養(yǎng)供應(yīng)有限的情況下，很容易出現(xiàn)一胎的發(fā)育不良，甚至畸形。Gul等［25］證實(shí)單絨毛雙胎的胎兒畸形發(fā)生率要遠(yuǎn)高于雙絨毛雙胎的胎兒。Glinianaia等［26］也證實(shí)單絨毛膜雙胎發(fā)生包括RD在內(nèi)的CAKUT的風(fēng)險(xiǎn)要比雙絨毛膜雙胎的風(fēng)險(xiǎn)高。

2　社會環(huán)境

2.1酒精、煙在西方社會，孕婦飲酒和吸煙是一種比較常見事情，而孕期飲酒及吸煙均可影響腎臟的發(fā)育，導(dǎo)致RA 和RD的發(fā)生。酒精導(dǎo)致RA和RD的致病機(jī)制復(fù)雜，可能涉及酒精對胎盤的影響，進(jìn)而影響胎兒與母體營養(yǎng)物質(zhì)的交換［27］；干擾下丘腦-垂體-腎上腺軸的正常功能，導(dǎo)致胎兒體內(nèi)激素分泌的失調(diào)［28］，進(jìn)而導(dǎo)致RA和RD的產(chǎn)生等。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)母鼠孕期暴露于含有尼古丁的香煙煙霧冷凝物可影響胎鼠腎臟的發(fā)育［29］，Al-Odat等［30］發(fā)現(xiàn)妊娠前、妊娠中及哺乳期暴露于香煙煙霧都會導(dǎo)致后代腎臟發(fā)育水平低下的風(fēng)險(xiǎn)增加，其原因可能是煙草中的有害物質(zhì)改變腎臟生長和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。Detmar等［31］發(fā)現(xiàn)在妊娠早期暴露于多環(huán)芳香烴可致其胎盤的滋養(yǎng)層增厚、肥大、鈣化、慢性缺氧、缺血，這些都可影響胎盤功能，進(jìn)而導(dǎo)致胎兒生長發(fā)育遲滯等，上文已經(jīng)講述生長發(fā)育遲滯可導(dǎo)致腎小球的數(shù)目減少。

2.2人工輔助生殖技術(shù)（ART） ART可以幫助不孕不育夫婦受孕，但ART的應(yīng)用仍有其不利的一面，如導(dǎo)致包括泌尿生殖系統(tǒng)畸形在內(nèi)的先天異常。ART導(dǎo)致先天性泌尿系畸形增加的原因，可能涉及妊娠多胎及促進(jìn)排卵藥物的應(yīng)用。Sunderam等［32］發(fā)現(xiàn)ART可使孕婦多胎妊娠的概率增加，而多胎妊娠可導(dǎo)致低出生體質(zhì)量及出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加。上文中也提及低出生體質(zhì)量患兒先天性腎小球數(shù)量減少和胎兒腎臟偏小的風(fēng)險(xiǎn)增加。Funke等［33］報(bào)道，ART可使胎兒尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)增加。ART導(dǎo)致尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是其在應(yīng)用過程中，需應(yīng)用各種激素促進(jìn)排卵，而這些都可引起體內(nèi)雌激素的紊亂，上文也提及體內(nèi)激素的紊亂可影響DNA甲基化、miRNA的發(fā)育編程等。

綜上所述，化工產(chǎn)品、維生素及微量元素缺乏、藥物、煙酒、胎盤功能不良、絨毛膜異常、I-DM、ART等都有明確的導(dǎo)致RA和RD的作用，電磁輻射、空氣污染、體溫升高等是否能導(dǎo)致先天性RA 和RD的風(fēng)險(xiǎn)增加仍有待研究?？傊餜A和RD的環(huán)境因素是相當(dāng)復(fù)雜的，很多環(huán)境因素都可能導(dǎo)致RA和RD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)性增加，而目前對這方面的研究很多還處于比較初級的階段，且危險(xiǎn)因素間存在相互作用，很多方面尚待進(jìn)行更深入的研究。

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·編讀往來·

宋皓軍，周為東，丁小云miR-9的表達(dá)異常對胃癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響（見正文第851頁）

圖1　實(shí)時熒光定量PCR檢測miR-9在胃癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)水平

圖2miR-9的ROC曲線

圖3　CCK8檢測miR-9對胃癌細(xì)胞SGC-7901的增殖抑制作用。A分別轉(zhuǎn)染50 pmol、100 pmol的miR-9類似物，B分別轉(zhuǎn)染0.5mol、0.75 mol的siRNA

圖4　Western blot分析miR-9對上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)基因E-cadherin表達(dá)的影響

何旭娟，徐麗艷，朱立軍，等.法舒地爾對百草枯中毒大鼠肺組織肺纖維化 -SMA的影響（見正文第881頁）

圖5　大鼠肺組織病理學(xué)變化（× 4 0 0 ）

張全輝，鄧永文，姚玉喬.混合痔外剝內(nèi)扎術(shù)后肛門疼痛的時間分布特點(diǎn)臨床觀察（見正文第899頁）

時間（h）圖1　術(shù)后24 h疼痛指數(shù)圖

時間（h）圖2　術(shù)后10 d疼痛指數(shù)圖

朱從倫，沈慧，史雪琴，等.類似于卵巢性索間質(zhì)腫瘤的子宮腫瘤臨床病理和免疫組化觀察（見正文第925頁）

圖3UTROSCT顯示條索狀和梁狀的性索樣生長方式（HE，100）

圖4UTROSCT顯示假腺樣和腎小球樣性索樣生長方式（HE，200）

圖6UTROSCT顯示性索樣成分強(qiáng)表達(dá)calretinin（EnVision，200）

萬強(qiáng)軍，周旭，余軍，等.浙江省寧海縣2012—2014年精神?？崎T診病例流行病學(xué)分析（見正文第946頁）

圖7　2012—2014年精神疾患就診人次數(shù)時間分布圖

圖8　不同精神疾患分布情況

徐建萍.乳腺導(dǎo)管原位癌38例臨床及X線表現(xiàn)分析（見正文第963頁）

圖9　女，50歲，右乳導(dǎo)管內(nèi)癌，局部早浸。臨床觸診陰性；X線檢查顯示右乳內(nèi)上局部腺體結(jié)構(gòu)扭曲，范圍約16mm，其內(nèi)可見泥沙樣細(xì)鈣化，范圍約12 mm。

圖10　女，47歲，左乳浸潤性導(dǎo)管癌III級，臨床觸診左乳外下腫塊；X線檢查顯示左乳區(qū)域性分布的泥沙樣細(xì)鈣化，范圍約34mm，其外上方還可見大小約9 mm 12 mm的腫塊。

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.07.073

R722.19

C

1671-0800（2016）07-0978-03先天性發(fā)育缺陷是嚴(yán)重影響出生人口健康素質(zhì)的疾病，其在胎兒和新生兒病死率中占很大比例，給家庭、社會帶來沉重的心理與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)我國衛(wèi)生部出生缺陷監(jiān)測機(jī)構(gòu)進(jìn)行的調(diào)查資料，全國出生缺陷總發(fā)病率為1.307%，其中，先天性腎臟和泌尿道畸形（CAKUT）占很大一部分［1］。國外亦有報(bào)道，CAKUT約占產(chǎn)前檢查先天性畸形的30%［2］。先天性腎缺如（RA）及發(fā)育不全（RD）是CAKUT中最常見、最嚴(yán)重的形式之一，部分患者可隱匿進(jìn)展至終末期腎衰竭。故越來越多的研究者致力于其機(jī)制的研究，除遺傳因素外，環(huán)境因素在發(fā)病機(jī)制中的地位備受重視。本文將對RA及RD的有關(guān)環(huán)境因素研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

浙江省衛(wèi)生適宜技術(shù)成果轉(zhuǎn)化計(jì)劃（2012ZHB006）

310053杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)（孫琦、阮培森）；寧波市婦女兒童醫(yī)院（康國貴）

康國貴，Email：kanggui2006@aliyun.com

2015-07-12（本文編輯：姜曉慶）