541例馬來酸桂哌齊特藥品不良反應(yīng)報(bào)告及風(fēng)險(xiǎn)因素分析

胡鵬洲，馬　亮，郭代紅，范　琦，王嘯宇（.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 40006；.解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 00853）

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·案例分析·

541例馬來酸桂哌齊特藥品不良反應(yīng)報(bào)告及風(fēng)險(xiǎn)因素分析

胡鵬洲1，馬亮2，郭代紅2，范琦1，王嘯宇2（1.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016；2.解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 100853）

目的：通過自發(fā)ADR報(bào)告分析，探索馬來酸桂哌齊特的臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素，為進(jìn)一步開展臨床安全性評(píng)價(jià)研究提供依據(jù)。方法：采用回顧性研究方法，提取解放軍ADR監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中所有馬來酸桂哌齊特ADR報(bào)告數(shù)據(jù)，并對(duì)患者年齡、用法用量、ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：541例ADR報(bào)告中，嚴(yán)重ADR及新的ADR報(bào)告構(gòu)成比分別為3.32％、9.24％；發(fā)生ADR的患者中，以50歲以上人群居多（79.48％）；馬來酸桂哌齊特日劑量320 mg使用最多（73.01％）。最常見ADR的臨床表現(xiàn)為中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害（38.01％）；8例血液系統(tǒng)ADR均為白細(xì)胞減少（1.21％），白細(xì)胞低值為（1.76 ～ 3.70）×109·L-1，嚴(yán)重程度與用藥時(shí)間可能存在相關(guān)性。結(jié)論：馬來酸桂哌齊特所致ADR相對(duì)較輕，通過強(qiáng)化血壓、血象監(jiān)測(cè)可有效防止出現(xiàn)嚴(yán)重ADR。該藥所致血液系統(tǒng)ADR與用藥時(shí)間的相關(guān)性仍需通過大樣本研究獲取安全性再評(píng)價(jià)證據(jù)。

馬來酸桂哌齊特；藥品不良反應(yīng)；嚴(yán)重低血壓；白細(xì)胞減少

馬來酸桂哌齊特是哌嗪類弱鈣離子通道阻滯劑，可擴(kuò)張血管平滑肌，同時(shí)還兼具內(nèi)源腺苷增效和改善微循環(huán)的作用，臨床用于心腦血管及周圍血管疾病患者獲較好療效［1］。但涉及其可能存在的安全性風(fēng)險(xiǎn)一直存在爭(zhēng)議，上世紀(jì)90年代初歐洲部分國(guó)家因其可引發(fā)粒細(xì)胞缺乏而將其撤市［2］，國(guó)內(nèi)自2005年使用至今，相關(guān)藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）報(bào)道多為小樣本病例報(bào)告和文獻(xiàn)分析。筆者擬通過對(duì)馬來酸桂哌齊特引起的ADR特征作全面的分析，探索該藥的臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素，為深化其臨床安全性評(píng)價(jià)研究提供理論依據(jù)。

1　資料與方法

采用回顧性研究方法，提取2008年1月- 2016年3月期間解放軍ADR監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中第一懷疑藥品為馬來酸桂哌齊特，且關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“可能”、“很可能”、“肯定”的ADR報(bào)告數(shù)據(jù)，共計(jì)541例。應(yīng)用Excel軟件對(duì)ADR報(bào)告中患者的一般情況、用藥情況、ADR發(fā)生情況、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、評(píng)級(jí)結(jié)果等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，重點(diǎn)關(guān)注嚴(yán)重ADR和血液系統(tǒng)ADR。

2　結(jié)果

2.1報(bào)告概況

541例報(bào)告中，男性255例（47.13％），女性286例（52.87％）；年齡13 ～ 98歲，平均年齡（61.91 ± 15.74）歲，其中以70 ～ 79歲年齡段患者發(fā)生嚴(yán)重ADR報(bào)告最多（6例，33.33％）；有過敏史52例；關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果“肯定”43例、“很可能”149例、“可能”349例。詳見表1。

表1　患者年齡段分布情況Tab 1　Age distribution of the patients

2.2用藥情況

如表2所示，按照說明書推薦的用藥量320 mg/日，有395例（73.01％）；而超劑量用藥640 mg/日，有7例（1.29％）。用藥適應(yīng)證以心腦血管疾病常見，用于改善糖尿病、骨科疾病微循環(huán)次之。ADR發(fā)生時(shí)間及嚴(yán)重ADR臨床表現(xiàn)詳見表3。400例（73.94％）ADR發(fā)生時(shí)間在0 ～ 2 h，超過2周11例（2.04％）。

表2　使用劑量分布情況Tab 2　Distribution of daily dose

2.3不良反應(yīng)分布情況

541例報(bào)告中，一般報(bào)告482例（89.09％），新的一般41例（7.58％），嚴(yán)重9例（1.66％），新的嚴(yán)重9例（1.66％）。累及系統(tǒng)/器官最多的依次為神經(jīng)系統(tǒng)（252例次，38.01％）、消化系統(tǒng)（111例次，16.74％）和皮膚及附件損害（108例次，16.29％）。詳見表4 ～ 5。

2.4血液系統(tǒng)不良反應(yīng)

白細(xì)胞減少6例，白細(xì)胞減少合并血小板下降2例，共計(jì)8例。患者年齡43 ～ 81歲，用藥時(shí)間2 ～ 16 d，白細(xì)胞低值（1.76 ～ 3.70）×109·L-1，2例血小板計(jì)數(shù)分別為81×109·L-1、91×109·L-1。2例對(duì)癥予以藥物治療，結(jié)局均為好轉(zhuǎn)。詳見表6。

表3　ADR發(fā)生時(shí)間及嚴(yán)重ADR臨床表現(xiàn)Tab 3　Occurrence time of ADR and clinical manifestations of severe ADR

表4　ADR嚴(yán)重程度及主要臨床表現(xiàn)Tab 4　Severity of ADR and the major clinical manifestations

表5　ADR累及系統(tǒng)/器官及構(gòu)成比分布情況Tab 5　Distribution of system/organ involved in ADR

3　討論

3.1人群分布特征

541例馬來酸桂哌齊特引起的ADR表現(xiàn)大多輕微，少見嚴(yán)重ADR發(fā)生，主要是首次用藥后患者出現(xiàn)不耐受，一般停藥后可自行緩解。其人群分布的一個(gè)顯著特點(diǎn)是，50歲以上患者比例高達(dá)79.48％；該藥的臨床適應(yīng)證為心腦血管方面疾病，用藥人群也以中老年人為多，而隨著年齡增加出現(xiàn)的肝腎功能減退，導(dǎo)致經(jīng)肝代謝的馬來酸桂哌齊特體內(nèi)代謝較正常人緩慢，體內(nèi)藥物蓄積導(dǎo)致A型ADR發(fā)生，可能是中老年患者ADR報(bào)告較為集中的重要原因。

表6　血液系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)告簡(jiǎn)要情況Tab 6　Brief information of the ADR reports of hematological system

3.2ADR臨床表現(xiàn)

ADR表現(xiàn)中，以神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及附件損害最為多見，96.67％為較輕ADR，表現(xiàn)癥狀多為頭暈、頭痛、心悸、惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢等，有73.94％的ADR在用藥后2 h內(nèi)發(fā)生，這些表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［3］。另有4例新的嚴(yán)重ADR表現(xiàn)為低血壓（最低72/50 mm Hg）需引起關(guān)注。馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，主要通過阻止Ca2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。一般性的頭暈、面部潮紅為此類藥物臨床常見的ADR表現(xiàn)，心血管系統(tǒng)的心律失常、心力衰竭也有報(bào)告［4］。考慮到該藥的血管平滑肌松弛和外周血管擴(kuò)張作用，推測(cè)很多在用藥后速發(fā)的一般ADR有可能是低血壓的不同表現(xiàn)，類似降壓藥用藥后迅速出現(xiàn)系列低血壓癥狀如惡心、心悸、頭暈、面部潮紅、心率加快、意識(shí)模糊等的首劑效應(yīng)［5］，有必要注意監(jiān)測(cè)血壓的波動(dòng)情況。另外應(yīng)該重視的是2例咽喉不適、喉水腫，合并胸悶、瘙癢等，提示該藥可能的致敏反應(yīng)，注意了解患者過敏史。

3.3血液系統(tǒng)損害

20世紀(jì)90年代初在法國(guó)、意大利等因馬來酸桂哌齊特引起粒細(xì)胞缺乏而將其撤市，但其引起粒細(xì)胞下降的具體發(fā)生機(jī)制尚不清楚。有分析認(rèn)為該藥引起的血液系統(tǒng)損害可能與其上市后的用藥方法和藥品質(zhì)量有關(guān)［6］。通常藥物引起的白細(xì)胞減少機(jī)制主要分為體內(nèi)免疫反應(yīng)和細(xì)胞毒性，前者與用藥劑量無關(guān)，小劑量即可介導(dǎo)反應(yīng)發(fā)生，后者具劑量相關(guān)性。本研究541例中僅有8例血液系統(tǒng)ADR，均表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，詳細(xì)分析如下：

3.3.1藥品質(zhì)量的相關(guān)性 田艷等［7］曾分離純化桂哌齊特中三個(gè)雜質(zhì)并分別評(píng)估其對(duì)小鼠血液系統(tǒng)的影響，觀察到其中氮氧化物雜質(zhì)是引起白細(xì)胞下降的主要物質(zhì)，并據(jù)此認(rèn)為采用薄層色譜法無法控制其限量，可能是20世紀(jì)90年代桂哌齊特國(guó)外上市后引發(fā)嚴(yán)重血液系統(tǒng)ADR的一個(gè)重要原因。國(guó)內(nèi)近年來相關(guān)報(bào)道較少，一方面得益于生產(chǎn)工藝的改進(jìn)和質(zhì)控手段提升，另一方面可能與推薦用藥量的下調(diào)有關(guān)。

3.3.2用藥劑量及用藥時(shí)間的相關(guān)性 目前國(guó)內(nèi)該藥的藥品說明書推薦日劑量為320 mg，541例ADR報(bào)告的用藥日劑量大多數(shù)為320 mg，少數(shù)患者按照說明書要求酌情減量，極少數(shù)超量用到640 mg。8例白細(xì)胞減少ADR報(bào)告中的用藥日劑量為160 ～ 320 mg。法國(guó)及日本桂哌齊特引起嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏的病例報(bào)道中，日使用劑量范圍則為600 ～ 1200 mg，其中一例致死案例用量1200 mg并持續(xù)50 d［8-9］。8例白細(xì)胞減少ADR報(bào)告的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，用藥時(shí)間（2 ～ 16 d）與白細(xì)胞檢測(cè)最低值（3.70 ～ 1.76×109·L-1）間存在一定的相關(guān)性（r = - 0.713 57，P ＜ 0.05），提示用藥時(shí)間越長(zhǎng)可能引起白細(xì)胞下降越嚴(yán)重。文獻(xiàn)中也有與此相一致的報(bào)道［10］。因此ADR與用藥時(shí)間、用藥劑量之間的相關(guān)性值得重點(diǎn)關(guān)注，并有待開展進(jìn)一步的安全性評(píng)價(jià)研究。

3.3.3其他血細(xì)胞減少及預(yù)后 該藥致單純血小板減少亦有報(bào)道，但發(fā)生機(jī)制尚不清楚［11］；本研究中也有2例為白細(xì)胞減少合并血小板減少，程度較輕，分析認(rèn)為這可能是中性粒細(xì)胞減少時(shí)伴隨的多系血細(xì)胞減少，可同時(shí)合并貧血甚至全血細(xì)胞下降［12］。一般認(rèn)為中性粒細(xì)胞下降到1.0×109·L-1時(shí)患者才有輕度感染風(fēng)險(xiǎn)，低于0.5×109·L-1時(shí)（粒細(xì)胞缺乏）易發(fā)生嚴(yán)重感染且與持續(xù)時(shí)間關(guān)系密切［13］。本研究8例血液系統(tǒng)損害報(bào)告均為白細(xì)胞計(jì)數(shù)，并無粒細(xì)胞數(shù)值，但預(yù)后較好，6例停藥后好轉(zhuǎn)，2例經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。通常藥物引起的白細(xì)胞減少在停藥后5 ～ 10 d可自行恢復(fù)［14］，所以ADR發(fā)生后應(yīng)及時(shí)評(píng)估用藥療效與風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)停用，盡可能避免長(zhǎng)時(shí)間用藥。

綜上，馬來酸桂哌齊特引起的ADR相對(duì)較輕，強(qiáng)化血壓、血象監(jiān)測(cè)可有效防止出現(xiàn)嚴(yán)重ADR。血液系統(tǒng)ADR的發(fā)生與用藥時(shí)間存有相關(guān)性，尚需開展大樣本的進(jìn)一步研究并探討其發(fā)生機(jī)制，尤其應(yīng)關(guān)注粒細(xì)胞的減少，為實(shí)施藥品安全性再評(píng)價(jià)提供支持證據(jù)。在臨床用藥中出現(xiàn)療效不佳時(shí)應(yīng)優(yōu)先考慮換用替代藥物，不提倡增加用量，以免導(dǎo)致嚴(yán)重ADR發(fā)生率的升高。

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Analysis of 541 ADR reports associated with cinepazide maleate

HU Peng-zhou1， MA Liang2， GUO Dai-hong2， FAN Qi1， WANG Xiao-yu2（1. Chongqing Medical University， Chongqing 400016，
China； 2. Department of Pharmaceutical Care， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

Objective： To research the possible risk factors of cinepazide maleate by analysing the spontaneous ADR reports and provide references for advanced clinical safety evaluation. Methods： With the retrospective method， all the ADR reports of cinepazide maleate were extracted in the database of PLA ADR monitoring center. The data in respect of patients' age， dosage and administration， systems and organs involved in ADR and clinical manifestations were analyzed statistically. Results： Among the 541 ADR reports， the severe and the new ADRs accounted for 3.32％ and 9.24％ respectively， beyond 50 years old was 79.48％，the used daily dose of 320 mg （73.01％） and the impairment of central and peripheral nervous system （38.01％） was the commonest. All of the 8 hematological system ADRs was leucopenia （1.21％）， WBC range from 1.76 × 109·L-1to 3.70 × 109·L-1， and a close correlation between the severity and the time of medication could be indicated. Conclusion： ADRs caused by cinepazide maleate is slight， severe ADRs can be prevented effectively by strengthening the monitoring of blood pressure and hemogram. To validate the correlation between the severity and the time of medication still need wider study.

Cinepazide maleate； Adverse drug reaction； Severe hypotension； Leucopenia

R969.3

A

1672 - 8157（2016）03 - 0167 - 04

2014年全軍后勤科研重點(diǎn)項(xiàng)目（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，主要從事臨床藥學(xué)及藥物警戒研究，E-mail：guodh301@163.com；范琦，女，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事藥物分析研究，E-mail：fanqi787@ gmail.com

胡鵬洲，男，碩士研究生，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：18523027672@139.com

（2016-03-26

2016-04-30）