我國(guó)藥物警戒系統(tǒng)運(yùn)行新進(jìn)展

麻志萍（輝瑞（中國(guó)）研究開發(fā)有限公司安全監(jiān)測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)管理部，上海201203）

我國(guó)藥物警戒系統(tǒng)運(yùn)行新進(jìn)展

麻志萍
（輝瑞（中國(guó)）研究開發(fā)有限公司安全監(jiān)測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)管理部，上海201203）

我國(guó)的藥物警戒體系是在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)。近年來(lái)，隨著國(guó)家對(duì)藥物警戒工作的認(rèn)識(shí)和重視度的不斷提高，我國(guó)藥物警戒工作取得了較快發(fā)展。本文就我國(guó)在藥物警戒工作中的2個(gè)重要組成部分——個(gè)例安全性報(bào)告（Individual case safety report，ICSR）和定期安全性更新報(bào)告（periodic Safety Update Reports，PSUR）取得的新進(jìn)展進(jìn)行探討。

藥物警戒；個(gè)例不良反應(yīng)報(bào)告；定期安全性更新報(bào)告

doi：10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.04.025

［Abstract］In our country，pharmacovigilance evolved from the adverse drug reaction surveillance system，as increase awareness of which value，pharmacovigilance developed rapidly in recent years.Individual case safety report（ICSR）and periodic Safety Update Reports（PSUR）are key tasks of pharmacovigilance，this paper focused on discussing the new progress of these two parts.

［Key words］pharmacovigilance；ICSR；PSUR

個(gè)例安全性報(bào)告（Individual case safety report，ICSR）是藥物警戒體系的重要組成部分，其數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性和準(zhǔn)確性是科學(xué)客觀地評(píng)價(jià)藥物安全性的基礎(chǔ)，其來(lái)源及內(nèi)容會(huì)極大影響后續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)評(píng)估。定期安全性更新報(bào)告（periodic Safety Update Reports，PSUR）是制藥企業(yè)定期向藥品監(jiān)管部門匯總某一藥品上市后某一時(shí)間段內(nèi)全球安全性信息的一種報(bào)告形式［16］，用以平衡評(píng)估上市藥品的效益或風(fēng)險(xiǎn)，是藥物警戒工作的重要內(nèi)容。本文就我國(guó)在藥物警戒的2個(gè)重要組成部分ICSR和PSUR在工作中取得的新進(jìn)展進(jìn)行探討。

1　藥物警戒的歷史

1965年第18屆世界衛(wèi)生大會(huì)通過(guò)關(guān)注藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的決議，并于1966、1967和1970年相繼通過(guò)決議推動(dòng)成立了國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃（ProgrammeforInternationalDrugMonitoring，PIDM）［1］。隨著藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)活動(dòng)的廣泛開展，藥物警戒的概念于1974年被法國(guó)人正式提出，歐盟將其逐步深化，并于2002年被世界衛(wèi)生組織（WHO）正式將其定義擴(kuò)展為：發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、理解和防范與藥物有關(guān)的不良作用或其他任何可能與藥物相關(guān)安全性問(wèn)題的科學(xué)活動(dòng)［2］。雖然藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作在我國(guó)開展較晚。1999年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局與衛(wèi)生部聯(lián)合正式頒布《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法（試行）》，首次立法提出開展不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作［3］。2001年2月28日，全國(guó)第九屆全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第二十次會(huì)議修訂通過(guò)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》，并于2001年12月1日起施行，其中第71條明確規(guī)定“國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度”，從此我國(guó)正式依法開展了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作［4］。2004年，藥物警戒概念在國(guó)內(nèi)首次被提出［5］。2007年11月29日，我國(guó)第一屆藥物警戒研討會(huì)在北京召開，會(huì)議決定在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系基礎(chǔ)上建立藥物警戒制度［6］。2011年7月1日，我國(guó)正式實(shí)施新版《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱《管理辦法》）［7］。在十幾年間，我國(guó)通過(guò)不斷加強(qiáng)立法有效地推動(dòng)了藥物警戒開展，截止至2011年，全國(guó)333個(gè)地市都成立了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)也在2011年開始試運(yùn)行，為深入開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作奠定了基礎(chǔ)［8］。截至2014年，我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)用戶已擴(kuò)展至24萬(wàn)余個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)，2014年收到《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》132.8萬(wàn)份，能開展數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)分析和風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘，并開始推進(jìn)定期安全性更新報(bào)告的實(shí)行，具備了一定的風(fēng)險(xiǎn)管理水平［9］。

2　ICSR

2.1ICSR來(lái)源由于我國(guó)管理體制原因，ICSR來(lái)源與美國(guó)等國(guó)家有明顯不同。美國(guó)在藥品不良反應(yīng)/事件搜集工作中并用的兩大系統(tǒng)——企業(yè)強(qiáng)制報(bào)告系統(tǒng)（生產(chǎn)者、分銷商、包裝者）和MedWatch自愿上報(bào)系統(tǒng)（醫(yī)療衛(wèi)生專家和消費(fèi)者）起到了良好作用，據(jù)統(tǒng)計(jì)在2000年底至2001年底，F(xiàn)DA不良事件報(bào)告系統(tǒng)收到的報(bào)告絕大多數(shù)來(lái)自生產(chǎn)企業(yè)，可高達(dá)96.43％，另外美國(guó)消費(fèi)者也有較高的安全意識(shí)，成為ICSR的主要來(lái)源之一，見圖1［10-11］。相比之下，根據(jù)我家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2014年）顯示：2014年全國(guó)收到《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》132.8萬(wàn)份，其中醫(yī)療機(jī)構(gòu)的報(bào)告占82.2％，藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)的報(bào)告占16.0％，藥品生產(chǎn)企業(yè)的報(bào)告占1.4％，個(gè)人及其他來(lái)源的報(bào)告占0.4％［9］，雖然《管理辦法》規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)是藥品安全第一責(zé)任人，但我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)仍然沒有充分發(fā)揮作用和優(yōu)勢(shì)，在ICSR搜集方面仍有廣大資源沒有發(fā)揮利用。

圖12006　至2015年美國(guó)醫(yī)療專業(yè)人員和消費(fèi)者Adverse Event Reporting System（FAERS）報(bào)告不良事件情況

2.2ICSR內(nèi)容從ICSR內(nèi)容看，我國(guó)《管理辦法》將藥品不良反應(yīng)定義為合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)［7］。藥品質(zhì)量問(wèn)題、藥物濫用和用藥差錯(cuò)等情形未被列入報(bào)告范圍內(nèi)。而美國(guó)的監(jiān)測(cè)范圍拓展為“患者用藥期間發(fā)生與藥品相關(guān)的任何不幸事件”，既包括正常用藥情況下的不良反應(yīng)，也包括超劑量用藥、混用、誤用、濫用、失效、缺陷、可疑、污染、包裝破損等非正常情況下的用藥問(wèn)題［12］。相對(duì)而言，我國(guó)監(jiān)測(cè)范圍較窄，值得一提的是用藥差錯(cuò)（medication errors）在近些年尤其被重視，用藥差錯(cuò)是指醫(yī)療專業(yè)人員、患者或消費(fèi)者在使用藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)的任何能導(dǎo)致用藥不當(dāng)或危害患者健康的可預(yù)防事件。1999年，美國(guó)醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)公布數(shù)據(jù)表明每年美國(guó)約有近44 000～98 000例住院患者死于用藥差錯(cuò)事件，位居美國(guó)死亡率的第8位。每年大約發(fā)生150萬(wàn)的用藥差錯(cuò)，每例住院患者平均每天就有1次用藥差錯(cuò)［13］。可見用藥差錯(cuò)發(fā)生頻率之高，危害之大，但《管理辦法》尚未包含此項(xiàng)監(jiān)測(cè)，我國(guó)亦應(yīng)提高對(duì)用藥差錯(cuò)的危害性的認(rèn)識(shí)，擴(kuò)大監(jiān)測(cè)范圍以減少要害事件發(fā)生。

2.3ICSR規(guī)范我國(guó)新的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)于2012年1月1日正式上線［6］。我國(guó)最初的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)存在許多不足，如系統(tǒng)功能尚不完備；部分監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)絡(luò)設(shè)備較匱乏，數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)不夠合理，軟件缺少優(yōu)化，系統(tǒng)不夠穩(wěn)定；缺乏標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及藥學(xué)字典、導(dǎo)致數(shù)據(jù)不規(guī)范；缺乏有效統(tǒng)計(jì)匯總平臺(tái)［14-15］。人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）E2B為ICSR電子的遞交提供了標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)采用了WHO藥物字典和國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（The drug dictionary for regulatory activities，MedDRA），統(tǒng)一規(guī)范了藥物和醫(yī)學(xué)用語(yǔ)編碼，使ICSR在不同國(guó)家、組織之間被高效地交換、利用和管理成為可能［15］。鑒于ICH E2B早已為國(guó)際廣泛采用，我國(guó)應(yīng)積極引進(jìn)ICH E2B規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)化字典庫(kù)，爭(zhēng)取與國(guó)際慣例接軌，以便更加充分地利用國(guó)內(nèi)外交換的信息，為我國(guó)藥物警戒工作服務(wù)。

3　PSUR

《管理辦法》第三十六條首次規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)本企業(yè)生產(chǎn)藥品的不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)資料進(jìn)行定期匯總分析，匯總國(guó)內(nèi)外安全性信息，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)和效益評(píng)估，撰寫定期安全性更新報(bào)告。國(guó)家也于2012在參考ICH E2C（R1）的基礎(chǔ)上，依據(jù)當(dāng)前認(rèn)識(shí)發(fā)布了PSUR撰寫規(guī)范，并不斷開展培訓(xùn)和加強(qiáng)監(jiān)督推進(jìn)PSUR的實(shí)施；這一舉措更加完善了我國(guó)藥物警戒體系。雖然PSUR在我國(guó)剛剛興起，但追述其歷史，PSUR早已在1996年11月在ICH進(jìn)程第4階段被采納，列入ICH指導(dǎo)原則E2C（R1）［17］，在二十年發(fā)展過(guò)程中其內(nèi)容已被ICH進(jìn)一步深化和完善，2012年12月，ICH E2C（R2）正式將PSUR升級(jí)為藥品定期獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告（PeriodicBenefit-RiskEvaluation Report，PBRER），其優(yōu)點(diǎn)在于更加強(qiáng)調(diào)對(duì)藥品獲益與風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)價(jià)、對(duì)信號(hào)的評(píng)價(jià)、對(duì)累積數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)，并且歐盟已經(jīng)正式率先開展PBRER。相比之下，我國(guó)采用的PSUR概念相對(duì)陳舊，工作開展較晚，目前普遍企業(yè)尚未充分認(rèn)識(shí)PUSR的重要性，存在人員配備和培訓(xùn)不到位，遞交的報(bào)告質(zhì)量不高，風(fēng)險(xiǎn)信息評(píng)估不充分等問(wèn)題。

由以上比較可見：我國(guó)雖然沿用了藥物警戒這一概念，但是目前國(guó)內(nèi)的法規(guī)及監(jiān)測(cè)系統(tǒng)尚不能滿足藥物警戒的需求。我國(guó)若要真正有效地開展藥物警戒工作，仍需政府進(jìn)一步加強(qiáng)立法，拓展ICSR的內(nèi)涵，在提高ICSR數(shù)量的同時(shí)更關(guān)注ICSR的質(zhì)量和規(guī)范性，進(jìn)一步優(yōu)化數(shù)據(jù)庫(kù)，加大對(duì)基礎(chǔ)設(shè)施的投入，為后期的信號(hào)處理和數(shù)據(jù)挖掘打下良好基礎(chǔ)；除了加強(qiáng)立法，還需細(xì)化規(guī)定，為藥物警戒工作開展提供詳細(xì)依據(jù)，加強(qiáng)對(duì)相關(guān)工作人員的培訓(xùn)，讓藥企在政府的扶持和監(jiān)督下更好地發(fā)揮藥品安全第一責(zé)任人的作用，并不斷擴(kuò)大宣傳教育工作，提高公眾對(duì)藥物警戒的認(rèn)識(shí)，讓廣大民眾積極參與到藥物警戒活動(dòng)中。

4　小結(jié)

近年來(lái)，隨著對(duì)藥物警戒認(rèn)識(shí)的不斷提高，國(guó)家通過(guò)不斷學(xué)習(xí)國(guó)際先進(jìn)理念和經(jīng)驗(yàn)，逐步完善立法，建立了符合我國(guó)國(guó)情的藥物警戒體系，并不斷推廣和深化，使我國(guó)藥物警戒工作取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，但與歐盟和美國(guó)等先進(jìn)國(guó)家實(shí)施的藥物警戒活動(dòng)相比，我國(guó)的相關(guān)工作在各方面都仍有一定差距。與此同時(shí)，值得指出的是，我國(guó)已成為全球藥品消費(fèi)增速最快的地區(qū)之一。中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)在國(guó)際地位的迅速提升為我國(guó)的藥物警戒工作提出了更高要求和更嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，因此我們更加需要不斷地學(xué)習(xí)和實(shí)踐，由政府、企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和公眾共同努力將我國(guó)藥物警戒工作提高一個(gè)新臺(tái)階，為公眾的用藥安全提供有力保障。

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（文敏編輯）

Research Progress of Individual Case Safety Report and Periodic Safety Update Reports

MA Zhiping
（Pfizer（China）Research and Development Co.，Ltd.Safety Surveillance and Risk Management，Shanghai 201203，China）

R969.3

A

1008-2344（2016）04-0302-03

2016-02-11