中國(guó)藤黃屬植物中多環(huán)多異戊烯基間苯三酚類化合物的研究進(jìn)展

李浩浩　張　洪　付文衛(wèi)　譚紅勝　徐宏喜

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海，201203; 2 中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)上海高校工程研究中心，上海，201203)

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中國(guó)藤黃屬植物中多環(huán)多異戊烯基間苯三酚類化合物的研究進(jìn)展

李浩浩1，2張洪1，2付文衛(wèi)1，2譚紅勝1，2徐宏喜1,2

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海，201203; 2 中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)上海高校工程研究中心，上海，201203)

多環(huán)多異戊烯基間苯三酚類化合物(PPAPs)為中國(guó)藤黃屬植物的主要活性成分類型，其結(jié)構(gòu)新穎復(fù)雜，生物活性多樣，是目前天然產(chǎn)物研究的熱點(diǎn)之一。結(jié)合作者在該領(lǐng)域的多年研究，對(duì)該類化合物在中國(guó)藤黃屬植物中的分布和結(jié)構(gòu)分類、波譜特征、提取分離方法以及生源合成途徑進(jìn)行歸納總結(jié)，為中國(guó)藤黃屬植物中PPAPs類化合物的進(jìn)一步研究開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

藤黃屬；多環(huán)多異戊烯基間苯三酚類化合物；結(jié)構(gòu)分類；波譜特征

多環(huán)多異戊烯基間苯三酚類化合物(Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols，簡(jiǎn)稱PPAPs)是一類結(jié)構(gòu)新穎，具有少見的雙環(huán)[3.3.1]壬烷-2,4,9-三酮或雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2,4,8-三酮核心骨架結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，通常帶有多個(gè)異戊烯基、牻牛兒基或其他取代程度更高的側(cè)鏈[1]。PPAPs類化合物有抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗病毒等生物活性，并因其復(fù)雜新穎的結(jié)構(gòu)，成為天然藥物化學(xué)[2]、合成化學(xué)[3]和藥理學(xué)[4-5]等領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

PPAPs類化合物主要分布于藤黃科的藤黃屬(Garcinia)、金絲桃屬(Hypericum)和美洲的克魯西屬(Clusia)植物，其中從藤黃屬植物中發(fā)現(xiàn)的PPAPs類化合物約占所有天然來(lái)源的PPAPs類化合物的50%[1]。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)中國(guó)藤黃屬植物中PPAPs類化合物的研究始于上世紀(jì)80年代中期，為尋找中藥藤黃的替代資源，中國(guó)科學(xué)院云南熱帶植物研究所的研究人員對(duì)大葉藤黃果[6]以及版納藤黃樹皮[7]進(jìn)行了化學(xué)成分研究，從中分離得到了大葉藤黃醇(xanthochymol)和異大葉藤黃醇(isoxanthochymol)。從2004年起，筆者先后對(duì)中國(guó)16種藤黃屬植物開展了較系統(tǒng)的活性成分及其作用機(jī)制等相關(guān)研究工作，以生物活性為導(dǎo)向，分離和鑒定了一系列PPAPs類化合物，發(fā)現(xiàn)了一些活性強(qiáng)、含量高的活性化合物，如從云南藤黃果實(shí)中分離鑒定的具有抗腫瘤活性的oblongifolin C和guttiferone K[8-12]，從嶺南山竹子葉中分離鑒定的結(jié)構(gòu)新穎的具有抗EV71病毒活性的oblongifolin M等[13-14]。結(jié)合近年來(lái)對(duì)PPAPs類化合物的研究及文獻(xiàn)報(bào)道，我們?cè)诒疚膶?duì)該類化合物在中國(guó)藤黃屬植物中的分布和結(jié)構(gòu)分類、結(jié)構(gòu)表征、提取分離方法以及生源合成途徑做了歸納總結(jié)，為藤黃屬植物中PPAPs類化合物的進(jìn)一步研究開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

1　中國(guó)藤黃屬植物中PPAPs類化合物的分布和結(jié)構(gòu)分類

目前，從中國(guó)藤黃屬植物中已經(jīng)報(bào)道發(fā)現(xiàn)了117個(gè)PPAPs類化合物，主要分布于大葉藤黃GarciniaxanthochymusHook.f.ex T.Anders.，菲島福木GarciniasubellipticaMerr.，木竹子GarciniamultifloraChamp.ex Benth.，云南藤黃GarciniayunnanensisH.H.Hu.，大果藤黃GarciniapedunculataRoxb.，版納藤黃GarciniaxipshuanbannaensisY.H.Li.，大苞藤黃GarciniabracteataC.Y.Wu ex Y.H.L.，金絲李GarciniapaucinervisChun et F.C.How.，怒江藤黃GarcinianujiangensisC.Y.Wu et Y.H.Li.，云樹GarciniacowaRoxb.，嶺南山竹子GarciniaoblongifoliaChamp.ex Benth.，山木瓜GarciniaesculentaY.H.Li，而莽吉柿GarciniamangostanaLinn.和雙籽藤黃GarciniatetralataC.Y.Wu ex Y.H.Li.僅分別報(bào)道了1個(gè)PPAPs類化合物，具體分布情況見表1。

表1　中國(guó)藤黃屬植物中PPAPs類化合物的分布

PPAPs類化合物都含一個(gè)酰基(O=CR3)和與一個(gè)橋頭碳相鄰的季碳中心(CCH3R2)，按照酰基取代位置不同，這類天然產(chǎn)物可分為A型、B型和C型3種：A型化合物其酰基處于與季碳中心相鄰的橋頭碳上；B型化合物其酰基處于β-羥基酮的α位，而橋頭碳上則帶有烷基側(cè)鏈(R1，R4)；C型化合物其?；挥谂c季碳中心異側(cè)的橋頭碳上，如圖1所示。近幾年，文獻(xiàn)報(bào)道從中國(guó)藤黃屬植物中發(fā)現(xiàn)的一些全新骨架的PPAPs類化合物與以上不同，不能歸屬為A-C型的PPAPs類化合物，為方便討論，統(tǒng)一將它們歸為D型。

1.1A型多環(huán)多異戊烯基間苯三酚類衍生物(PPAPs，Type A)A型化合物其酰基位于與季碳中心相鄰的橋頭碳上，這類化合物可以進(jìn)一步重排為結(jié)構(gòu)新穎的金剛烷型的化合物。天然的A型化合物在中國(guó)藤黃屬植物中發(fā)現(xiàn)不多，僅在菲島福木，多花山竹子和云樹的果實(shí)或種子中有報(bào)道。Jing-Ru Weng等[44]在菲島福木的種子(G.subelliptica)中發(fā)現(xiàn)報(bào)道了系列A型化合物，如garcinielliptone A，garcinielliptone D等；在多花山竹子的果實(shí)中僅發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)A型PPAPs類化合物garcimultiflorone A和garcimultiflorone G[25]；云樹的果實(shí)中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)金剛烷型的A型PPAPs類化合物cowabenzophenones A和B[45]。

圖1　藤黃屬植物中PPAPs類化合物的分類

圖2　中國(guó)藤黃屬植物中分離鑒定的A型PPAPs類化合物

1.2B型多環(huán)多異戊烯基間苯三酚類衍生物(PPAPs，Type B)從中國(guó)藤黃屬植物中分離鑒定的PPAPs化合物結(jié)構(gòu)類型，以B型為主，這個(gè)類型的化合物與A型化合物的區(qū)別在于其酰基的位置不同，位于β-羥基酮的α位。這類化合物之間的變化主要在側(cè)鏈的不同，包括異戊烯基，牻牛兒基，異戊烯基上羥基取代或甲氧基取代等，如我們從山木瓜中分離鑒定的garciesculentones C-E[42]；側(cè)鏈也可以進(jìn)一步重排為結(jié)構(gòu)新穎的金剛烷型，如我們從嶺南山竹子葉分離鑒定的具有抗EV71病毒活性的oblongifolin J[13]。除了這些結(jié)構(gòu)外，最近發(fā)現(xiàn)了一些結(jié)構(gòu)新穎的B型PPAPs類化合物。如從大葉藤黃G.xanthochymus中分離鑒定的guttiferone H和 gambogenone[15]。Guttiferone H結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)獨(dú)特的7元環(huán)，這個(gè)環(huán)連接在雙環(huán)[3.3.1]壬烷的1位和7位。Gambogenone是具有雙環(huán)[3.3.2]癸烷的新骨架化合物，它的B環(huán)變成了1個(gè)7元環(huán)，而不是通常的6元環(huán)。我們前期也從金絲李的葉中分離鑒定了4個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的B型PPAPs類化合物，化合物paucinones A和B的結(jié)構(gòu)中含有結(jié)構(gòu)獨(dú)特的環(huán)己烷-螺-四氫呋喃結(jié)構(gòu)，化合物paucinone D包含1個(gè)1-甲烯基-3,3-二甲基環(huán)己烷的基團(tuán)[34]。

圖3　中國(guó)藤黃屬植物中分離鑒定的B型PPAPs類化合物

1.3C型多環(huán)多異戊烯基間苯三酚類衍生物(PPAPs，Type C)C型化合物其?；挥谂c季碳中心異側(cè)的橋頭碳上，天然的C型化合物在中國(guó)產(chǎn)藤黃屬植物中發(fā)現(xiàn)極少，僅在菲島福木的種子中分離鑒定了3個(gè)C型PPAPs類化合物：garcinielliptones K，L和M[46]。

圖4　中國(guó)藤黃屬植物中分離鑒定的C型PPAPs類化合物

1.4D型多環(huán)多異戊烯基間苯三酚類衍生物(PPAPs，Type D)為方便討論，本文中將一些不能歸屬為A-C型的PPAPs類化合物或一些全新骨架的PPAPs類化合物歸類為D型化合物。如從大苞藤黃小枝中分離鑒定的xerophenones A-C和nemorosonol[33]；從云樹中分離鑒定的garcicowin A；Yi-Min Fan等[22]從多花山竹子中分離鑒定了具有籠狀四環(huán)[5.4.1.11,5.09,13]三葵烷的全新骨架PPAPs類化合物garcimulins A和B，其中g(shù)arcimulin A是外消旋體，通過(guò)手性柱分離制備，得到了(+)garcimulin A和(-)garcimulin A。

2　PPAPs類化合物的譜學(xué)特征

2.1紫外光譜PPAPs類化合物的紫外光譜比較多樣，不同類型的PPAPs類化合物或相同類型的PPAPs類化合物，當(dāng)取代基不一樣時(shí)，也會(huì)有不同的紫外光譜特征，有時(shí)可以作為區(qū)分不同骨架PPAPs類化合物的重要依據(jù)。如化合物oblongifolin A為普通的B型PPAPs類化合物，而oblongifolin J為B型PPAPs類化合物進(jìn)一步環(huán)合而成的金剛烷型的PPAPs類化合物，它們的質(zhì)譜特征沒(méi)有明顯的區(qū)別，但可以通過(guò)紫外光譜很容易區(qū)分這兩類化合物(圖6)[47]。

圖5　中國(guó)藤黃屬植物中分離鑒定的D型PPAPs類化合物

圖6　化合物oblongifolin A(a)和oblongifolin J(b)的紫外光譜圖

2.2紅外光譜紅外光譜可以提供PPAPs類化合物的官能團(tuán)的信息，如在1 730 cm-1左右的非共軛羰基的特征信號(hào)，1 660～1 699 cm-1左右共軛羰基的特征信號(hào)等。

2.3質(zhì)譜通過(guò)測(cè)定低分辨質(zhì)譜和高分辨質(zhì)譜，不僅能得到化合物的相對(duì)分子質(zhì)量和準(zhǔn)確分子式，且能從其碎片離子峰中得到一系列的結(jié)構(gòu)信息，為這類成分的鑒定和快速篩選提供依據(jù)。時(shí)間校對(duì)(TAP)的碎裂方式，可在單個(gè)實(shí)驗(yàn)中提供綜合而又全面的結(jié)構(gòu)性(MS/MS/MS)信息，結(jié)合源內(nèi)裂解(insource CID-TAP)[47]，可以提供MS4的質(zhì)譜信息。我們對(duì)B型PPAPs類化合物的質(zhì)譜裂解特征進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)具有雙環(huán)[3,3,1]壬烷-2,4,9-三酮核心結(jié)構(gòu)B型PPAPs類化合物，在正離子模式下，根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同，在二級(jí)質(zhì)譜會(huì)產(chǎn)生m/z165.0182和(或)177.0182的特征碎片，可以作為這類成分快速篩選的診斷碎片離子。Piccinelli，A.L等[48]研究了8個(gè)具有雙環(huán)[3,3,1]壬烷-2,4,9-三酮核心結(jié)構(gòu)的A型PPAPs類化合物在正離子模式下的質(zhì)譜裂解特征，發(fā)現(xiàn)這些結(jié)構(gòu)也會(huì)在二級(jí)質(zhì)譜中產(chǎn)生m/z177.0182的特征碎片，可以作為A型PPAPs類化合物篩選的診斷碎片離子。

2.4圓二色譜及旋光值PPAPs類化合物的圓二色譜和旋光值都與其光學(xué)活性有關(guān)，它們可以提供這類化合物的絕對(duì)構(gòu)型的信息。PPAPs類化合物由于手性碳較多，而且大多數(shù)PPAPs類化合物由于其性狀原因不能結(jié)晶，所以確定絕對(duì)構(gòu)型難度較大。近年來(lái)，應(yīng)用含實(shí)時(shí)密度泛函(TDDFT)方法計(jì)算圓二色譜(ECD)是確定化合物絕對(duì)構(gòu)型最常用的方法之一，特別是在天然產(chǎn)物小分子絕對(duì)構(gòu)型的確定。我們通過(guò)量子化學(xué)算的方法來(lái)計(jì)算結(jié)構(gòu)新穎的PPAPs類化合物的ECD曲線，通過(guò)和實(shí)驗(yàn)值比較，確定了它們的絕對(duì)構(gòu)型，如從嶺南山竹子葉中分離鑒定的系列PPAPs類化合物oblongifolins J-U[13,42]。通過(guò)計(jì)算化合物的旋光值和實(shí)驗(yàn)值進(jìn)行比較，也可以用于確定PPAPs類化合物的絕對(duì)構(gòu)型[49]，但需注意的是當(dāng)樣品中有旋光值較大的雜質(zhì)時(shí)，會(huì)影響實(shí)驗(yàn)值的準(zhǔn)確性。

2.5核磁共振譜PPAPs類化合物的氫譜有如下特征信號(hào)：a.在δH6～8之間為苯環(huán)取代的特征信號(hào)，通過(guò)這個(gè)區(qū)域的氫的數(shù)目和偶合關(guān)系，推測(cè)苯環(huán)的取代情況，如oblongifolin J的氫譜中，這個(gè)區(qū)域的氫譜特征為δH7.51(1H，m)，7.35(2H，t，J=7.6 Hz)和7.18(2H，d，J=7.6 Hz)，提示該化合物有一個(gè)單取代的苯環(huán)；而oblongifolin K的氫譜中，這個(gè)區(qū)域的特征信號(hào)為δH6.89(1H，d，J=1.9 Hz)，6.57(1H，d，J=8.4 Hz)和6.25(1H，dd，J=1.9，8.4 Hz)，為AMX偶合系統(tǒng)，提示該化合物有一個(gè)3取代的苯環(huán)。b.在δH4.5～5.5之間為異戊烯基上烯氫的特征信號(hào)，通過(guò)此處的信號(hào)可推測(cè)取代的異戊烯基的數(shù)目。c.在δH0.6～2.0之間為PPAPs母核和取代的異戊烯基上的甲基的特征信號(hào)，結(jié)合烯氫的特征信號(hào)，可以進(jìn)一步確認(rèn)取代的異戊烯基的數(shù)目。

PPAPs類化合物的碳譜有如下特征信號(hào)：a.在δC180～215之間為PPAPs結(jié)構(gòu)中共軛或非共軛的羰基的信號(hào)，通過(guò)分析這些信號(hào)可以推測(cè)結(jié)構(gòu)中羰基的數(shù)目。b.在δC105～165之間為苯環(huán)和異戊烯基上烯碳的特征信號(hào)。c.當(dāng)異戊烯基側(cè)鏈氧化環(huán)合成五元環(huán)或六元環(huán)，或側(cè)鏈有羥基取代時(shí)，在δC75附近會(huì)出現(xiàn)特征的碳信號(hào)。d.C-1和C-5位的兩個(gè)橋頭碳的化學(xué)位移分別在δC65和70左右，需特別注意的是有時(shí)兩個(gè)碳信號(hào)檢測(cè)不到，需要借助HMBC譜的分析才能確認(rèn)。e.異戊烯基上和母核上的甲基信號(hào)在δC16～28之間，結(jié)合氫譜的分析，可以確定甲基取代的數(shù)目。

通過(guò)以上氫譜和碳譜特征信號(hào)的分析，可以初步確定PPAPs類化合物的骨架和一些特征取代基，進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)鑒定，需要進(jìn)一步分析2D NMR，如HSQC和HMBC譜。在分析PPAPs類化合物的核磁數(shù)據(jù)時(shí)，需特別注意當(dāng)其結(jié)構(gòu)中有烯醇，使用氘代甲醇或氯仿等溶劑作為測(cè)試溶劑時(shí)，存在互變異構(gòu)的現(xiàn)象，使其氫譜和碳譜數(shù)據(jù)比較復(fù)雜，影響結(jié)構(gòu)解析?？梢栽陔状贾屑尤?.1%的TFA或使用氘代吡啶作為測(cè)試溶劑，可抑制烯醇式的互變，簡(jiǎn)化氫譜和碳譜的數(shù)據(jù)分析[50]。

3　提取與分離方法

PPAPs類化合物主要通過(guò)使用不同的溶劑滲濾、冷浸或熱回流提取，如甲醇、丙酮、95%乙醇等。PPAPs類化合物的分離純化需要多種色譜技術(shù)的組合，如硅膠，反相，凝膠等，此外還需要用到制備薄層和制備HPLC。以抗腫瘤活性化合物oblongifolin C為例，來(lái)說(shuō)明PPAPs類化合物常用的提取分離方法。Wafaa Hamed等[41]從G.oblongifolia的樹皮(500 g)中分離得到化合物oblongifolin C，其采用乙酸乙酯浸泡提取，兩次硅膠柱層析分離，以庚烷-乙酸乙酯混合溶液進(jìn)行洗脫，采用制備液相以乙腈-水-0.1%甲酸混合溶液洗脫進(jìn)行純化，制得。Gang Xu等[51]從G.yunnanensis的果皮中分離得到化合物oblongifolin C，其采用丙酮浸泡提取，提取物經(jīng)硅膠柱層析分離，三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮依次洗脫，三氯甲烷洗脫部位再進(jìn)行硅膠柱層析分離，正己烷-丙酮混合溶液進(jìn)行梯度洗脫，洗脫液再采用制備液相經(jīng)反相C18柱純化制得。Sheng-Xiong Huang等[40]從G.oblongifolia的樹皮中分離得到化合物oblongifolin C，其采用丙酮浸泡提取，提取物水混懸后以三氯甲烷萃取，三氯甲烷萃取部位用硅膠柱層析分離，以正己烷-丙酮混合溶液進(jìn)行梯度洗脫，洗脫液再采用制備液相經(jīng)反相C18柱以甲醇-水混合溶液進(jìn)行梯度洗脫，再經(jīng)過(guò)凝膠LH-20柱以甲醇進(jìn)行洗脫，再采用制備液相以含0.3%甲酸的乙腈-0.3%甲酸的水混合溶液為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，純化，制得。除了常規(guī)的柱色譜的分離方法外，高速逆流色譜在大量制備PPAPs類化合物有它獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可以彌補(bǔ)存在的固態(tài)支持物或載體的不可逆吸附、損耗和變性等缺點(diǎn)，使分離回收率提高，且耗時(shí)短、操作簡(jiǎn)單、得率高。我們采用高速逆流色譜，可從G.yunnanensis的果實(shí)中快速大量制備oblongifolin C和guttiferone K，該方法的得率要遠(yuǎn)高于現(xiàn)有技術(shù)中已有方法的得率，同時(shí)彌補(bǔ)了現(xiàn)有方法存在的過(guò)程繁瑣，耗時(shí)長(zhǎng)且伴隨有樣品損失等諸多缺點(diǎn)。

4　PPAPs類化合物的生源合成途徑

大量的酶學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)間苯三酚類化合物的生物合成途徑涉及三分子的丙二酰-乙酰輔酶A和一分子的乙酰-乙酰輔酶A的縮合反應(yīng)，生成的四酮類化合物通過(guò)狄克曼縮合反應(yīng)(Dieckmann縮合)生成乙酰間苯三酚類衍生物。再通過(guò)酶催化的與異戊烯或牻牛兒醇焦磷酸酯的加成反應(yīng)生成間苯三酚骨架[1]。其不同骨架的主要生源合成途徑如下所示。

圖7　藤黃屬植物中PPAPs類化合物各個(gè)亞型的主要生源合成途徑

5　結(jié)語(yǔ)

中國(guó)藤黃屬植物共22種，18種有化學(xué)成分的研究報(bào)道，其中15種含PPAPs類成分，約占所有已報(bào)道的天然PPAPs類成分的50%，為PPAPs類化合物的主要來(lái)源。鑒于中國(guó)藤黃屬植物中PPAPs類化合物結(jié)構(gòu)新穎及活性多樣，有必要繼續(xù)深入研究藤黃屬植物的化學(xué)成分，生物活性及其作用機(jī)制等，特別是目前還沒(méi)有任何研究報(bào)道的越南藤黃G.schefferi，紅萼藤黃G.rubrisepala，廣西藤黃G.kwangsiensis和尖葉藤黃G.subfalcata，在此基礎(chǔ)上開發(fā)新的藥用植物資源，發(fā)現(xiàn)更多結(jié)構(gòu)新穎、活性較好的先導(dǎo)化合物，為新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

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(2016-07-05收稿責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Progress on Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols from Garcinia Species in China

Li Haohao1，2，Zhang Hong1，2，F(xiàn)u Wenwei1，2，Tan Hongsheng1，2，Xu Hongxi1,2

(1SchoolofPharmacy，ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai201203，China; 2EngineeringResearchCenterofShanghaiCollegesforTCMNewDrugDiscovery，Shanghai201203，China)

Polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols(PPAPs)are one of the major bioactive components isolated from Garcinia species in China.This review focuses on the distribution，structural classification，spectroscopic characteristics，methods of extraction and isolation，as well as biosynthetic pathways of PPAPs isolated from Garcinia species，which would provide basis for the future study of PPAPs.

Garcinia species; PPAPs; Structural classification; Spectroscopic characteristics

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81303188)

李浩浩(1988.01—)，碩士研究生，研究方向：中藥活性成分研究，E-mail：13681898863@126.com

徐宏喜(1961.07—)，男，博士，教授，院長(zhǎng)，研究方向：中藥活性成分及藥理作用機(jī)制研究，E-mail：xuhongxi88@gmail.com

R284

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.07.009