抗心律失常藥不良反應(yīng)的文獻分析

王玉紅，孫明，張玉真，馬楠，馮牡丹

抗心律失常藥不良反應(yīng)的文獻分析

王玉紅1，孫明1，張玉真1，馬楠1，馮牡丹1

目的 研究抗心律失常藥不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的特點及規(guī)律，為臨床藥品的選擇和ADR的判斷提供參考。方法 對1995～2015年文獻報道的326例抗心律失常藥ADR病例進行統(tǒng)計分析。結(jié)果在326例ADR病例中，男性患者187例（57.4%），女性患者139例（42.6%）；抗心律失常藥物分類中，I類抗心律失常藥引起的ADR共115例（35.3%），所占比例最高；胺碘酮是引起最多ADR的單個藥物，共108例（33.1%）；嚴重ADR共155例（47.5%）。結(jié)論 臨床應(yīng)重視對抗心律失常藥應(yīng)用監(jiān)測，掌握藥品信息，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

抗心律失常藥；藥品不良反應(yīng)；胺碘酮；鈉通道阻滯劑

藥物是治療心律失常的常用手段，但在抗心律失常藥物的臨床應(yīng)用過程中，不良反應(yīng)報告增多，越來越受到臨床的重視，文獻分析是藥品不良反應(yīng)研究方法的一種，是對病例報道中的不良反應(yīng)進行判別、分析，用以描述不良反應(yīng)的基本情況及其分布。本文通過對1995年1月～2015年6月文獻報道的抗心律失常藥物治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)（ADR）進行統(tǒng)計分析，為臨床藥品的選擇和ADR的判斷提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻來源 在Sinomed數(shù)據(jù)庫中以病例報告為限定條件，以主題詞“抗心律失常藥/不良反應(yīng)”，關(guān)鍵詞“抗心律失常藥”，“維拉帕米”、“索他洛爾”、“普萘洛爾”、“普羅帕酮”、“莫雷西嗪”、“利多卡因”、“阿羅洛爾”、“胺碘酮”、“地爾硫卓”、“奎尼丁”、“美托洛爾”、“美西律”、“普魯卡因胺”、“阿替洛爾”、“維納卡蘭”、“尼非卡蘭”、“決奈達隆”、“依布利特”、“吡西卡尼”、“依法布雷定”、“卡普地爾”、“普尼拉明”、“丙吡胺”為檢索條件，對1995年1月～2015年6月數(shù)據(jù)庫中收錄的中文文獻檢索。

1.2納入與排除標準 納入標準：①以抗心律失常為治療目的；②可獲得全文。排除標準：①藥物超劑量使用導(dǎo)致中毒；②患者性別、年齡等人口學信息不全；③懷疑藥物、用藥時間、給藥方法、ADR事件、預(yù)后等臨床信息不全；④根據(jù)WHO制定的ADR評判標準無法判斷為懷疑藥物引起的不良反應(yīng)的；⑤重復(fù)病例。

1.3數(shù)據(jù)提取及統(tǒng)計分析方法 查閱文獻全文，對患者性別、年齡、懷疑藥品、用藥時間、給藥方法、ADR事件、預(yù)后等信息進行提取，利用Excel軟件建立表格，對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。ADR嚴重程度分級參照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，嚴重ADR是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：導(dǎo)致死亡，危及生命，致癌、致畸、致出生缺陷，導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷，導(dǎo)致住院或者住院時間延長，導(dǎo)致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況。一般ADR指嚴重的ADR以外的所有不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

3 討論

3.1人口學分布 根據(jù)人口學分布統(tǒng)計結(jié)果可知，文獻報道中抗心律失常藥物的ADR主要發(fā)生在40歲以上的人群中，而且男性所占比例高于女性（57.4% vs. 42.6%），這與心腦血管疾病的年齡、性別分布特征相符［4］。另外，吸煙史、飲酒史等因素也是ADR的風險因素［5］，此類的生活習慣對ADR分布差異亦有一定影響。

3.2懷疑藥品及ADR事件分布 當心律失常患者發(fā)生藥源性心血管系統(tǒng)損害時，ADR對原患疾病的影響可能會干擾醫(yī)生對患者病情發(fā)展的判斷，這提示我們在臨床使用抗心律失常藥物的過程中，要掌握藥品不良反應(yīng)表現(xiàn)，同時加強對心血管功能的監(jiān)測，一旦病情發(fā)生變化，迅速判明情況，立即采取措施，避免進一步損害的發(fā)生。抗心律失常藥物嚴重ADR在總報告數(shù)中的高構(gòu)成比與患者身體條件，疾病情況，藥品性質(zhì)等多種因素有關(guān)，在一定程度上反映了抗心律失常藥物的使用現(xiàn)狀，應(yīng)當引起足夠的重視。在治療過程中針對ADR風險因素進行評估［6］，特別是要結(jié)合患者肝腎功能，呼吸、消化系統(tǒng)承受能力等方面進行綜合考量，降低嚴重ADR的發(fā)生風險。

3.3給藥途徑及ADR發(fā)生時間分布 根據(jù)不同給藥方式ADR發(fā)生時間的分布，醫(yī)護工作者可結(jié)合藥品及給藥方式，對患者進行某一時間段的重點觀察，提高效率，減少不良反應(yīng)的漏判、延誤。

3.4綜合分析 對文獻統(tǒng)計結(jié)果深入挖掘，可進一步分析重點藥物的ADR發(fā)生特定，統(tǒng)計結(jié)果表明胺碘酮的19例肝損害病例中，給藥途徑主要為靜脈給藥（14例），多發(fā)生于用藥后3 d內(nèi)（15例）；13例休克病例均為靜脈給藥，發(fā)生時間在用藥后20 min內(nèi)；普羅帕酮引起的16例竇性停搏病例中，10例口服給藥，發(fā)生時間在1 d至15 d之內(nèi)，6例靜脈給藥的病例發(fā)生時間均在用藥后7 min內(nèi)。對統(tǒng)計分析得到的各方面結(jié)果進行綜合分析，得到更準確而又有針對性的利用文獻研究結(jié)果，更好的指導(dǎo)臨床，幫助醫(yī)護工作者減少抗心律失常藥物ADR的發(fā)生，減輕危害，提高治療效果，緩解患者病痛。

綜上所述，抗心律失常藥的ADR表現(xiàn)多樣，嚴重ADR所占比例較高，應(yīng)引起臨床的注意?？剐穆墒СＫ幇乃幤贩N類多，不同藥物的ADR間有區(qū)別又有聯(lián)系，需要醫(yī)護工作者熟練掌握藥品性質(zhì)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但本研究為文獻分析，可能存在作者的發(fā)表偏倚和信息不全，且不包括對照病歷，難以證明各項影響因素的統(tǒng)計學意義，需在下一步的研究中加以深入探索。

表2　懷疑藥品及ADR事件分布

表3　給藥途徑及不良反應(yīng)發(fā)生時間分布

［1］ 徐庭山. 抗心律失常藥物的分類及應(yīng)用［J］. 醫(yī)學綜述，2009，14：2185-8.

［2］ 朱建中. 抗心律失常的常見藥物及其應(yīng)用［J］. 中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2012，06：183.

［3］ CFDA網(wǎng)站. 國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布2013年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告［J］.中國藥物評價，2014，03：179.

［4］ 潘巧玲，吳建華，馮常森，等. 心血管疾病危險因素研究現(xiàn)狀［J］. 實用醫(yī)學雜志，2009，20：3520-2.

［5］ 沈芊，劉琛，王育琴. 400例老年人嚴重藥品不良反應(yīng)病例分析［J］.中國藥物警戒，2013，10（4）：228-31.

［6］ 陳春海，田旭. 胺碘酮的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)研究進展［J］. 甘肅科技縱橫，2013，42（02）：77-8.

本文編輯：阮燕萍

Literature analysis on adverse reactions of antiarrhythic drugs

WANG Yu-hong*， SUN Ming， ZHANG Yu-zhen， MA Nan， FENG Mu-dan. *Department of Emergency， General Hospital of Chinese PLA Beijing Military Area Command， Beijing 100700， China.

WANG Yu-hong， E-mail： redwinny@sina.com

Objective To study the characteristics and laws of adverse reactions （ADR） of antiarrhythic drugs，and provide the reference for selection of drugs and determination of ADR in clinic. Methods The cases of ADR of antiarrhythic drugs （n=326） reported from 1995 to 2015 were counted and analyzed. Results Among 326 ADR cases， there were 187 （57.4%） male cases and 139 （42.6%） female cases. In the aspect of drug classification， there were 115 cases （35.3%） of ADR induced by type I antiarrhythic drugs， which had the highest ratio. There were 108 cases （33.1%） of ADR induced by amiodarone， and it was a single drug induced the most cases of ADR. There were totally 155 （47.5%） cases of severe ADR. Conclusion The administration of antiarrhythic drugs should be paid more attention to and drugs information should be mastered for reducing ADR.

Antiarrhythic drugs； Adverse drug reactions； Amiodarone； Sodium channel inhibitor

R972.2

A

1674-4055（2016）03-0355-03

1100700 北京，北京軍區(qū)總醫(yī)院急診科

王玉紅，E-mail：redwinny@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.03.30

2.1文獻篩選及人口學分布 經(jīng)篩選，收集到312篇病例報道，共計326個病例，男性患者187例（57.4%），女性患者139例（42.6%）。發(fā)生ADR的患者以40歲以上的人群為主；以40至65歲人群所占比例最高，約50%左右的患者屬于該人群；各年齡層中男女比例均存在差異，特別是在75歲以上患者中更加顯著（69.0% vs. 31.0%）（表1）。

表1不同年齡段研究人群ADR發(fā)生頻次

注：ADR： 不良藥物反應(yīng)

年齡段（單位：歲）ADR發(fā)生頻次（n，%）男性女性總計＜184（44.4）5（55.6）9（2.76）19～4123（59.0）16（41.0）39（11.96）41～5539（48.8）41（51.3）80（24.54）56～6542（56.8）33（44.0）75（23.01）66～7026（61.9）16（38.1）42（12.88）71～7524（61.5）15（38.5）39（11.96）75～8014（66.7）7（33.3）21（6.44）＞8015（71.4）6（28.6）21（6.44）總計187（57.4）139（42.6）326（100.0）

2.2懷疑藥品及ADR事件分布 根據(jù)抗心律失常藥物藥理作用對懷疑藥物進行分類［1，2］，對ADR事件采用WHOART術(shù)語集進行標準化。由于抗心律失常藥物分類較多，籠統(tǒng)地集中統(tǒng)計ADR發(fā)生頻次意義不大，在本次分析中，對不同懷疑藥物引起ADR進行了分別統(tǒng)計，其中鈉通道阻滯劑（Ⅰ類）115例，包括奎尼丁4例、利多卡因12例、美西律14例、普羅帕酮77例、莫雷西嗪8例；β受體阻滯劑（Ⅱ類）61例，包括普萘洛爾24例、美托洛爾36例、阿羅洛爾1例；復(fù)極抑制劑（Ⅲ類）114例，包括胺碘酮108例、索他洛爾6例；鈣通道阻滯劑（Ⅳ類）36例，包括維拉帕米32例，地爾硫卓4例（表2）。

在326例ADR中，心血管系統(tǒng)損害176例（54.0%）為抗心律失常藥最主要的ADR類型，其中維拉帕米所引起的32例ADR全為心血管系統(tǒng)損害。嚴重ADR占155例（47.5%），所占比例遠高于《2013國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》中嚴重ADR占總報告數(shù)4.0%的報道［3］，胺碘酮嚴重ADR最多，共61例，占其所有報告數(shù)的56.5%，其主要的嚴重ADR為肝損害19例，休克13例，肺損害9例，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速9例。

2.3給藥途徑及ADR發(fā)生時間分布 疑似病例中，口服給藥197例，靜脈滴注24例，靜脈推注90例，微量泵入15例。ADR發(fā)生時間最短為用藥后即刻發(fā)生，最長為連續(xù)服藥后十余年才發(fā)生，其中小于15 min。由于ADR發(fā)生時間與用藥途徑有密切關(guān)系，對不同途徑的ADR發(fā)生時間進行統(tǒng)計，口服給藥的ADR主要發(fā)生在用藥后1 d至15 d；靜脈滴注給藥ADR的主要發(fā)生在用藥后1 d之內(nèi)；靜脈推注給藥ADR主要發(fā)生在用藥后15 min內(nèi)；微量泵入主要發(fā)生在用藥后1 d至15 d之間（表3）。

2.4預(yù)后情況 326例患者中死亡8例，其他患者中停藥或減量后ADR減輕或消失的34例，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)284例。死亡病例中的ADR事件為心臟驟停3例，竇性停搏1例，室性心動過速1例，肝損害1例，支氣管痙攣1例，甲狀腺功能低下1例，懷疑藥物為胺碘酮5例，維拉帕米1例，普萘洛爾1例，普羅帕酮1例。