瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考對老年腦梗死患者頸動脈粥樣硬化、血脂及炎性因子的研究

馬麗蘋，高義，王曉鵬

瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考對老年腦梗死患者頸動脈粥樣硬化、血脂及炎性因子的研究

馬麗蘋1，高義2，王曉鵬3

目的 探討瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考治療老年期腦梗死患者頸動脈粥樣硬化、血脂及血漿炎性因子的影響。方法 選擇2013年3月～2014年12月在白求恩國際和平醫(yī)院干部病房神經(jīng)內(nèi)科病區(qū)收治的80歲以上腦梗死患者120例。將患者隨機分為對照組和普羅布考組各60例。兩組患者均給予健康教育、飲食指導、適量運動、平穩(wěn)控制基礎(chǔ)疾病。對照組給予常規(guī)治療：包括抗血小板聚集、降血壓、降血糖、擴張冠狀動脈等治療，并應用瑞舒伐他汀降脂治療。普羅布考組在給予對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予普羅布考治療。均治療6個月。結(jié)果 對照組治療前與治療后6個月相比：治療后6個月頸動脈內(nèi)膜中膜厚度（IMT）減低、頸動脈內(nèi)膜斑塊縮小，總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）升高、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、血清機制金屬蛋白酶9（MMP-9）、白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及神經(jīng)功能缺損評分均降低，且均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。血清氧化型低密度脂蛋白自身抗體（oxLDL-Ab）無明顯變化。普羅布考組治療前與治療后6個月相比：治療后6個月IMT減低、頸動脈內(nèi)膜斑塊縮小，TC、TG、LDL-C、HDL-C、oxLDL-Ab、hs-CRP、MMP-9、IL-6、TNF-α及神經(jīng)功能缺損評分均降低，且均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組與普羅布考組治療后6個月的比較：普羅布考組IMT減低、頸動脈內(nèi)膜斑塊縮小，TC、TG、LDL-C、HDL-C、oxLDL-Ab、hs-CRP、MMP-9、IL-6、TNF-α及神經(jīng)功能缺損評分均降低更為明顯，且均具有統(tǒng)計學意義。結(jié)論 瑞舒伐他汀及普羅布考均具有穩(wěn)定及縮小頸動脈粥樣硬化斑塊、降血脂、抗氧化、抗炎、改善神經(jīng)功能缺損的作用，且瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考的治療效果明顯優(yōu)于單獨應用瑞舒伐他汀。

瑞舒伐他?。黄樟_布考；腦梗死；腦保護；抗氧化

腦梗死是腦部血液循環(huán)障礙而導致的腦組織缺血缺氧，局部變性壞死，最終導致腦功能受損，以局部神經(jīng)功能障礙或者缺失為特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。腦梗死是腦血管病的重要類型，占全部腦血管病的60%～80%［1］。動脈粥樣硬化是腦梗死發(fā)病的重要危險因素，有效穩(wěn)定、縮小頸動脈粥樣硬化斑塊，降低血脂及多種炎性介質(zhì)水平，能有效改善腦梗死預后及降低復發(fā)率。瑞舒伐他汀能夠降脂、延緩頸動脈粥樣硬化的進程［2］。普羅布考是一種新型降脂藥，可通過促進載脂蛋白E mRNA的表達降低膽固醇水平，還具有抗氧化、抗炎、抗平滑肌增殖的作用［3］。本研究觀察瑞舒伐他汀和普羅布考聯(lián)用較單獨應用瑞舒伐他汀在調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、降低炎性介質(zhì)方面的優(yōu)勢，以進一步證實兩藥聯(lián)用的臨床療效。

1 資料與方法

1.1研究對象與分組 選擇2013年3月～2014年12月于白求恩國際和平醫(yī)院干部病房收治的80歲以上腦梗死患者120例。納入標準：①經(jīng)顱腦CT 或MRI檢查確診為腦梗死患者。②頸動脈彩色多普勒檢查確定頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）≥1.2 mm。排除標準：①頸動脈超聲顯示管腔內(nèi)斑塊導致嚴重血流阻塞；②合并急性冠脈綜合征、重度心力衰竭、嚴重心律失常；③合并嚴重肺部感染、呼吸衰竭；④合并嚴重肝腎功能不全；⑤合并惡性腫瘤；⑥合并嚴重血液系統(tǒng)疾病。將患者隨機分為對照組和普羅布考組，每組各60例。

1.2治療方法 對照組：包括抗血小板聚集、降血壓、降血糖、擴張冠狀動脈等藥物治療，并應用瑞舒伐他?。ò⑺估倒旧a(chǎn)，10 mg 1/晚，連服6個月）降脂治療。普羅布考組在給予對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予普羅布考（山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，0.25 g，2/日，連服6個月）治療。治療期間，建議患者清淡飲食，適當活動，作息規(guī)律，戒煙限酒，并協(xié)助控制基礎(chǔ)疾病，以保證治療質(zhì)量。

1.3觀測指標

1.3.1頸動脈粥樣硬化斑塊和頸動脈IMT測定 采用超聲科TOSHIBA-A500彩色多普勒超聲儀分別于治療前和治療后6個月末測量患者雙側(cè)頸動脈粥樣硬化斑塊大小和IMT：測量患者雙側(cè)頸總動脈、頸動脈分叉處及頸內(nèi)動脈起始部斑塊，測定每個斑塊的長和寬，兩者相乘計算斑塊面積，如同時有數(shù)個斑塊，測每個斑塊并取其平均值。所探及斑塊從視覺角度分為高回聲斑塊（亮度高于血管外膜）和低回聲斑塊（亮度低于血管外膜）。同時分別取距雙側(cè)頸總動脈分叉2 cm、2.5 cm、3 cm處測量頸動脈IMT，并取其平均值。

IMT≥1.2 mm定義為頸動脈粥樣硬化斑塊。

1.3.2血脂水平測定 兩組患者分別于服藥前和服藥后6個月末取外周抗凝血1 ml，1000 r/min離心10 min，取上層血漿應用日立717型全自動生化儀采用酶比法測定兩組患者血漿中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）含量。

1.3.3血清氧化型低密度脂蛋白自身抗體（oxLDL-Ab）測定 兩組患者分別于服藥前和服藥后6個月末清晨空腹抽取肘靜脈血2 ml離心后取血清置于-40℃冰箱保存，待試驗結(jié)束時集中測定血清oxLDL-Ab。所用儀器：奧地利產(chǎn)reader ht2型酶標儀；測定方法：酶聯(lián)免疫吸附法；試劑盒：深圳市炬英生物科技有限公司生產(chǎn)，編號為TC599500。嚴格按照說明書流程操作。

1.3.4超敏C反應蛋白（hs-CRP） 采用免疫散射比濁法檢測，應用OLYMPUSSAU 2700全自動生化分析儀，試驗試劑由北京康恩潤業(yè)生物技術(shù)有限公司提供，正常參考值為0～3 mmol/L。

1.3.5血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9） 兩組患者分別于服藥前和服藥后6個月末清晨空腹取靜脈血4 ml，自然凝固后離心、分離血清，并將血清置于-70℃冰箱冷藏，統(tǒng)一保存、待測。MMP-9定量ELISA試劑盒由上海森雄生物技術(shù)公司提供。

1.3.6白細胞介素6（IL-6） 治療前和治療后6個月末清晨空腹取靜脈血3 ml，離心分離血清，采用放射免疫分析法，應用放射免疫計數(shù)器（GC-1200型）測定水平。

1.3.7腫瘤壞死因素α（TNF-α） 分別于治療前和治療后6個月末取靜脈血4 ml，離心分離血清保存于-80℃冰箱備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒由上海依科賽生物有限公司提供。

1.3.8神經(jīng)功能 對兩組患者治療前后進行NIHSS評分，比較兩組療效。

1.4統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 11.0軟件包進行統(tǒng)計處理，計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)及組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1比較兩組患者治療前后頸動脈IMT及頸動脈斑塊面積大小、回聲的變化 兩組患者均給予健康教育、飲食指導、適量運動、平穩(wěn)控制基礎(chǔ)疾病，在治療前頸動脈內(nèi)中膜厚度及頸動脈斑塊面積、回聲無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后6個月，兩組患者頸動脈IMT及頸動脈斑塊面積較治療前均有顯著降低（P＜0.01），且低回聲斑塊減少，高回聲斑塊增多，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。而與常規(guī)治療組相比，普羅布考組治療后6個月頸動脈IMT、頸動脈斑塊面積顯著減少（P＜0.05），低回聲斑塊減少，高回聲斑塊增多（P＜0.05）（表1、表2）。

2.2治療前后血脂水平比較 兩組患者血漿中TC、TG、LDL-C均明顯高于正常水平（P ＜0.01），而HDL-C則低于正常水平（P ＜0.01）。與治療前相比，兩組患者TC、TG、LDL-C水平均明顯降低，而對照組HDL-C明顯升高，治療組HDL-C明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與對照組治療后比較，治療組患者的TC、LDL-C水平降低更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但TG、HDL-C變化不明顯（表3）。

2.3治療前后血液炎性指標的比較 治療前兩組患者血漿中oxLDL-Ab、hs-CRP、MMP-9、IL-6、TNF-α均明顯高于正常水平（P＜0.01）。與治療前相比，治療后兩組的hs-CRP、MMP-9、IL-6、TNF-α均明顯降低（P＜0.05），治療組的oxLDL-Ab明顯降低（P＜0.05），但對照組的oxLDL-Ab無顯著變化（P＞0.05）。與對照組治療后比較，治療組的oxLDL-Ab、hs-CRP、MMP-9、IL-6、TNF-α均明顯低于對照組（P ＜0.05）（表4）。

2.4神經(jīng)功能 治療前兩組患者NIHSS評分無明顯差異（P＞0.05），治療后6個月兩組患者NIHSS評分較前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與治療組相比，普羅布考組患者NIHSS評分降低更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)果見表5。

2.5不良反應 對照組未見不良反應出現(xiàn)。普羅布考組治療過程中有3例出現(xiàn)輕微腹瀉，有5例出現(xiàn)腹脹，繼續(xù)服藥后上述不良反應逐漸消失。兩組患者均未見肝功能受損、肌酶升高、心律失常、心電圖改變等嚴重不良反應。

3 討論

表1　治療前后頸動脈內(nèi)中膜厚度的比較（±s）（mm）

表1　治療前后頸動脈內(nèi)中膜厚度的比較（±s）（mm）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別　治療前　6個月后對照組（n=60）　1.65±0.50　1.30±0.52a治療組（n=60）　1.68±0.48　1.21±0.35ab

表2　治療前后頸動脈斑塊面積大小及回聲的比較（±s）

表2　治療前后頸動脈斑塊面積大小及回聲的比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別　頸動脈斑塊面積（mm2）　低回聲斑塊（個）　高回聲斑塊（個）治療前　6個月后　治療前　6個月后　治療前　6個月后對照組（n=60）　0.96±0.33　0.80±0.21a　71±3.81　44±2.76a　43±2.36　67±3.66a治療組（n=60）　0.97±0.32　0.55±0.29ab　72±4.54　40±2.54ab　37±2.12　68±3.96ab

頸動脈粥樣硬化是缺血性卒中的重要危險因素。頸動脈粥樣硬化程度越高，發(fā)生嚴重缺血性卒中的風險越高［4］。近來研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈粥樣硬化迅速發(fā)展的患者出現(xiàn)卒中事件的風險顯著增加，且兩年內(nèi)發(fā)生卒中的概率超過10%［5］。頸動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性是引發(fā)急性腦梗死的主要原因。高脂血癥為缺血性卒中的獨立危險因素，LDL、HDL、ox-LDL是脂蛋白的重要組成部分。急性腦梗死患者ox-LDL含量的高低在一定程度上反映了缺血性腦損害的嚴重程度及神經(jīng)功能缺損的嚴重程度［6］。

研究表明，血清hs-CRP水平增高是缺血性卒中的獨立危險因素，而hs-CRP水平合并其他危險因素會顯著增高缺血性卒中的發(fā)病風險［7］。本研究顯示，腦梗死患者治療前血清hs-CRP水平顯著高于正常參考值（P＜0.01），治療6個月后hs-CRP水平明顯下降（P＜0.05）。

瑞舒伐他汀是一種新型他汀類藥物，能促進低密度脂蛋白的吸收和分解，從而降低低密度脂蛋白的數(shù)目。此外，瑞舒伐他汀還具有良好的抗動脈粥樣硬化、改善腦血管彈性及改善其自動調(diào)節(jié)功能的作用［8］。Ballantyne等［9］報道瑞舒伐他汀能調(diào)整細胞黏附分子的表達，抑制炎性因子生成，降低粥樣硬化斑塊中炎性因子數(shù)量，進而促進腦梗死后神經(jīng)功能的恢復。

普羅布考作為一種降脂藥物，經(jīng)進一步研究發(fā)現(xiàn)它還具有抗氧化、抗炎、保護血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用。本研究系統(tǒng)觀察了普羅布考對老年急性腦梗死患者IMT及頸動脈斑塊面積回聲的變化、血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）、oxLDL-Ab、hs-CRP、MMP-9、IL-6、TNF-α濃度的變化。結(jié)果表明：兩組患者治療后6個月IMT、頸動脈斑塊面積、TC、LDL-C、oxLDL-Ab、hs-CRP、MMP-9、IL-6、TNF-α濃度較治療前明顯降低；與對照組比較，治療組上述指標下降更為明顯。治療組患者oxLDL-Ab的明顯降低表明普羅布考能夠增加機體抗氧化儲備，減輕脂質(zhì)過氧化，降低促炎物質(zhì)血清oxLDL-Ab的生成。治療組的hs-CRP、TNF-α較對照組下降更為明顯，表明普羅布考產(chǎn)生額外的抗炎作用，分析可能與其減少促炎物質(zhì)的生成及抑制炎癥因子的表達有關(guān)。本研究還觀察了兩組患者神經(jīng)功能評分的變化，結(jié)果顯示，治療后兩組NIHSS評分均明顯下降，且治療組NIHSS評分下降更為明顯，兩組間存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。這與張魯峰的研究結(jié)果一致［10］。

表3　治療前后血脂水平的比較（±s）

表3　治療前后血脂水平的比較（±s）

注：TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；與治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別　TC（mmol/L）　TG（mmol/L）　LDL-C （mmol/L）　HDL-C （mmol/L）治療前　6個月后　治療前　6個月后　治療前　6個月后　治療前　6個月后對照組（n=60）　6.20±0.88　4.23±0.65a　2.07±0.61　1.41±0.42a　3.80±0.92　1.90±0.61a　1.17±0.37　1.51±0.38a治療組（n=60）　6.16±0.88　3.68±0.43ab　2.11±0.60　1.38±0.43a　3.69±0.90　1.43±0.46ab　1.13±0.45　1.42±0.37a

表4　治療前后血液炎性指標的比較（±s）

表4　治療前后血液炎性指標的比較（±s）

注：oxLDL-Ab：血清氧化型低密度脂蛋白自身抗體；hs-CRP：超敏C反應蛋白；MMP-9：血清基質(zhì)金屬蛋白酶9；IL-6：白細胞介素6；TNF-α：腫瘤壞死因素α；與治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別　oxLDL-Ab（ng/ml）　hs-CRP（mg/L）　MMP-9（ng/ml）　IL-6（pg/ml）　TNF-α（ng/ml）治療前　6個月后　治療前　6個月后　治療前　6個月后　治療前　6個月后　治療前　6個月后對照組（n=60）783.53±34.86 757.75±203.76　14.4±3.4 4.6±0.7a　310.42±112.65 207.44±108.65a102.6±10.65 88.78±9.65a　5.47±1.18 3.12±0.24a治療組（n=60）778.89±29.65 602.76±180.43ab　14.3±3.6 2.4±0.5ab315.71±63.45　177.65±70.21ab101.12±9.89 75.87±8.42ab5.56±0.22 2.97±0.15ab

表5　治療前后神經(jīng)功能評分（NIHSS）的比較（±s）

表5　治療前后神經(jīng)功能評分（NIHSS）的比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別　治療前　6個月后對照組（n=60）　19.51±3.34　15.06±2.02a治療組（n=60）　22.57±2.58　10.13±1.33ab

本研究顯示，普羅布考和瑞舒伐他汀聯(lián)合應用較單獨應用瑞舒伐他汀更能有效降低膽固醇、低密度脂蛋白水平。同時還發(fā)現(xiàn)，兩種藥物聯(lián)合應用能更進一步降低頸動脈IMT，降低頸動脈內(nèi)膜斑塊面積，降低低回聲斑塊數(shù)量，降低炎性因子IL-6、TNF-α水平。 由此推論普羅布考和瑞舒伐他汀聯(lián)合應用有效降低血脂水平、抑制炎癥反應及氧化應激，抑制頸動脈粥樣硬化斑塊的增長、縮小斑塊面積、提高斑塊穩(wěn)定性，降低缺血性腦卒中的危險因素及復發(fā)率。從本研究的結(jié)果看，普羅布考與瑞舒伐他汀聯(lián)合應用的療效較單獨應用瑞舒伐他汀更為顯著，值得在臨床中進一步推廣。

［1］ 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南2010［J］. 中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：146-54.

［2］ 吳曉靜，孫雪仁. 瑞舒伐他汀鈣強化降脂治療頸動脈粥樣硬化的療效與安全性［J］. 山東醫(yī)藥，2011，51（9）：83-5.

［3］ Kasai T，Miyauchi K，Kubota N，et al. Probucol theraPy imProves long-term（＞10-year）survival after comPlete revascularization： A ProPensity analysis［J］. Atherosclerosis，2012（2）：463-9.

［4］ 余傳慶，張梅，薛敏. 頸動脈硬化斑塊及其相關(guān)因素與缺血性腦血管病的關(guān)系［J］. 中國基層醫(yī)藥，2009，16（3）：482-3.

［5］ Prati P，Tosetto A，Casaroli M，et al. Carotid Plaque morPhology imProves stroke risk Prediction： usefulness of a new ultrasonograPhic score［J］. Cerebrovasc Dis，2011，31（3）：300-4.

［6］ 梁容仙，廖仁昊，胡偉東. 急性腦梗死患者氧化低密度脂蛋白、高敏C-反應蛋白含量變化的研究［J］. 現(xiàn)代預防醫(yī)學，2008，35（2）：357-9.

［7］ Song IU，Kim JS，Kim YI，et al. RelationshiP between high-sensitivity C—reactive Protein and clinical functional outcome after acute ischemic stroke in a Korean PoPulation［J］. Cerebrovasc Dis，2009，28（6）：545-50.

［8］ 袁慶芳，石國鋒. 瑞舒伐他汀鈣對腦梗死患者動脈粥樣硬化和腦血流動力學的影響［J］. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22（20）：2178-80.

［9］ Ballantyne CM，Pitt B，Loscalzo J，et al. Alteration of relation of atherogenic liPoProtein cholesterol to aPoliPoProtein B by intensive statin theraPy in Patients with acute coronary syndrome（from the Limiting Undertreatment of LiPids in ACS with Rosuvastatin ［LUNAR］ Trial）［J］. Am J Cardiol，2013，111（4）：506-9.

［10］ 張魯峰. 普羅布考對急性腦梗死患者臨床及血管內(nèi)皮功能的影響［J］. 中國新藥雜志，2010，19（14）：1237-40.

本文編輯：田洪榛，田國祥

Influence of rosuvastatin combining probucol on carotid atherosclerosis， blood fat and inflammatory factors in elderly patients with cerebral infarction

MA Li-ping*， GAO Yi， WANG Xiao-peng. *BethuneInternational Peace Hospital， Shijiazhuang 050000， China.

WANG Xiao-peng， E-mail： hbydwxp@163.com

Objective To investigate the influence of rosuvastatin combining probucol on carotid atherosclerosis，blood fat and inflammatory factors in elderly patients with cerebral infarction. Methods The patients （n=120， aged over 80） were chosen from Mar. 2013 to Dec. 2014， and randomly divided into control group and probucol group （each n=60）. All groups were given health education， dietary guidance， moderate exercise and trim control of basic diseases. The control group was given routine treatment including anti-platelet aggregation， lowering blood pressure，reducing blood pressure， expansion of coronary artery， and lipid lowering with rosuvastatin， and probucol group was additionally given probucol for 6 m. Results In control group， carotid artery intima-media thickness （CA-IMT） was decreased， carotid intimal plaque was reduced， levels of TC， TG and LDL-C decreased， HDL-C increased， and hs-CRP， MMP-9， IL-6， TNF-α and neurological impairment scores decreased after treatment for 6 m （P＜0.05）. The level of serum oxLDL-Ab had no significant changes. In probucol group， CA-IMT was decreased， carotid intimal plaque was reduced， and levels of TC， TG， LDL-C， HDL-C， oxLDL-Ab， hs-CRP， MMP-9， IL-6， TNF-α and neurological impairment scores all decreased after treatment for 6 m （P＜0.05）. Compared with control group， CAIMT was decreased， carotid intimal plaque was reduced， and levels of TC， TG， LDL-C， HDL-C， oxLDL-Ab， hs-CRP， MMP-9， IL-6， TNF-α and neurological impairment scores decreased more significantly in probucol group with statistical significance after treatment for 6 m. Conclusion Rosuvastatin and probucol all have effects of controlling and reducing carotid intimal plaque， lowering blood fat， antioxidation， anti-infection and improving neurological function. The curative effect of rosuvastatin combining probucol was better than that of single rosuvastatin.

Rosuvastatin； Probucol； Cerebral infarction； Cerebral protection； Antioxidation

R543.5

A

1674-4055（2016）03-0335-04

1050000 石家莊，白求恩國際和平醫(yī)院干部病房；2100055 北京，北京軍區(qū)聯(lián)勤部第六干休所門診部；3050000 石家莊，河北醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

王曉鵬，E-mail：hbydwxp@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.03.23