血尿酸水平與冠心病發(fā)病關系的劑量-反應Meta分析

蘆永斌，程治遠，趙亞學，常曉宇，程寧

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冠心病研究

血尿酸水平與冠心病發(fā)病關系的劑量-反應Meta分析

蘆永斌，程治遠，趙亞學，常曉宇，程寧

目的：用Meta分析方法評價血尿酸水平與冠心病發(fā)病間的劑量-反應關系。

方法：通過數據庫（PubMed， Elsevier和Web of Science）檢索已經公開發(fā)表的國外關于血尿酸水平與冠心病發(fā)病的隊列研究。利用Stata軟件對其進行綜合分析。

結果：納入11項隊列研究，463 918例研究對象。在男性和女性中，血尿酸水平增高均是冠心病發(fā)病的危險因素，其相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）分別為：1.11（1.00～1.24）和1.24（1.15～1.34）。劑量-反應Meta分析：隨著血尿酸水平的增加，冠心病發(fā)病風險也在逐步增加；血尿酸水平每增加1mg/dl，在男性和女性中冠心病發(fā)病風險分別增加4.8%和12.4%，且女性明顯高于男性。

結論：血尿酸水平與冠心病發(fā)病存在密切相關。

尿酸；冠狀動脈疾病

Abstract

Objective： To evaluate the relationship between the levels of serum uric acid （SUA） and prevalence of coronary artery disease （CAD） by Meta analysis.

Methods： We searched the databases of Pub Med， Elsevier and Web of Science for internationally published cohort study for the relationship between SUA levels and CAD prevalence and conducted a general analysisby using Stata software.

Results： A total of 11 cohort study including 463，918 subjects were enrolled in this study. For both male and female genders， increase SUA level was the risk factor for CAD occurrence （RR=1.11， 95% CI 1.00-1.24） and （RR=1.24， 95% CI 1.15-1.34）. Dose-response Meta-analysis indicated that by 1 mg/dl SUA elevation， the risk of CAD occurrence would increase 4.8% in male and 12.4% in female， the risk in female gender was higher than male.

Conclusion： SUA level has been closely related to CAD prevalence.

（Chinese Circulation Journal， 2016，31：640.）

隨著人們生活水平提高，膳食結構也發(fā)生了改變。近年來，我國冠心病發(fā)病率迅速增長，已經嚴重危害國民健康［1］。自Gertler等［2］提出血尿酸與心血管疾病之間可能存在相互作用以來，國內外學者展開了大量相關方面研究。有研究表明，尿酸對冠心病發(fā)病起一定促進作用［3］，但對于它們之間的劑量-反應關系，沒進行相關評價。我們深入分析已經發(fā)表的血尿酸水平與冠心病發(fā)病關系的隊列研究，通過評價血尿酸水平與冠心病發(fā)病之間的劑量-反應關系，以確定尿酸水平與冠心病發(fā)病的風險。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

主要檢索的數據庫有PubMed， Elsevier和Web of Science （1950-01至2015-04）。使用的主題詞包括：［uric acid或 hyperuricemia］和 ［coronary disease或myocardial infarction 或 coronary artery disease或angina pectoris或 unstable angina或 cardiovascular disease或coronary heart disease或acute coronary syndrome］。

1.2 納入標準

文獻納入必須同時滿足：（1）研究類型是隊列研究；（2）至少可以提供血尿酸水平與冠心病發(fā)病的相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（95%CI），或提供的原始數據可以進行上述指標計算。對重復發(fā)表的文獻予以剔除，如果是相同隊列不同時間點上的研究，則僅選取最新研究。

1.3 質量評價與數據提取

按照紐卡斯爾-渥太華量表對納入文獻進行質量評價。該量表主要從研究對象選擇、組間可比性及結局測量3個方面評價納入Meta分析文獻質量，每方面3分，滿分9分。該研究中，評分≥7分被定義為高質量文獻。文獻篩選和數據提取均有2位作者完成，結果相矛盾的地方由二人討論后達成一致。具體要提取的數據資料如下：（1）研究作者、發(fā)表年份；（2）納入研究的研究對象總人數；（3）血尿酸的不同劑量及界限值（一個研究至少包括三個劑量組，一般取原始暴露劑量區(qū)間的中位數）；（4）結局事件及其發(fā)生的病例數（各暴露劑量組間的病例數）、總數（各暴露劑量區(qū)間的隨訪人年數）、效應量（各暴露區(qū)間相對于各對照組的相對危險度的對數值）和效應量的標準誤（各暴露劑量區(qū)間效應量的標準誤，若只提供RR值和95%CI也可）［4］。

1.4 統(tǒng)計學方法

該研究采用Stata 11及其glst命令完成，用Q值進行異質性檢驗，以I2值來評估納入研究的異質性的大??；當I2＜50%，采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型，即將隨機誤差納入考慮范圍，必要時進行亞組分析和Meta回歸來排除異質性來源。劑量-反應Meta分析是基于廣義最小二乘法，即通過“glst”命令實現，采用“兩步法”進行分析［4］。先建立回歸模型并計算出每個研究對象各單位尿酸與冠心病發(fā)病風險的關系，再在隨機效應模型下合并上一步計算出的每項研究的發(fā)病風險，應用Wald檢驗是否存在線性相關［5］，當P＞0.05時，呈線性相關，反之亦然，并擬合圖形。采用Begg和Egger法對潛在的發(fā)表偏倚進行檢驗［6］。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

該研究收集的文獻總量為1 294篇，全為英文文獻。根據題目、摘要以及重復發(fā)表等原因剔除1 211篇文獻后，對83篇研究進行進一步的評估，根據納入標準及剔除標準，剔除不合格的文獻72篇（研究類型不符31篇，研究結果不符36篇，無法提取結果4篇，低質量文獻1篇）。最終有11篇，463918例研究對象納入研究，男246 735例，女217 183例。11篇文獻納入研究的基本特征見表1。采用Begg和Egger法對潛在的發(fā)表偏倚進行檢驗，結果發(fā)表偏倚的可能性較小（P＞0.05）。

表1 11篇納入研究的文獻資料基本特征

2.2 血尿酸水平與冠心病發(fā)病的關系

血尿酸水平與冠心病發(fā)病風險的關系［7-17］（表2）：在男性和女性中，血尿酸水平增高均是冠心病發(fā)病的危險因素，男性RR（95% CI）：1.11 （1.00～1.24）；女性RR（95% CI）：1.24（1.15～1.34）。將男性血尿酸水平分為4組：≤4.7、4.8～5.7、5.8～6.7和≥6.8 mg/dl組，冠心病發(fā)病風險RR（95% CI）分別為：1.00（1.00）、0.94（0.81～1.06）、 1.00 （0.84～1.19）和1.10（0.90～1.36）。將女性血尿酸水平分為3組：≤4.7、4.8～5.7和≥5.8 mg/dl組，冠心病發(fā)病風險RR（95% CI）分別為：1.00（1.00）、1.37（1.06～1.77）和2.42（1.45～4.06），女性血尿酸水平與冠心病發(fā)病呈正相關。

2.3 血尿酸水平與冠心病發(fā)病的劑量-反應Meta分析

在男性中，4個研究［10，12，14，17］無明顯異質性（I2=23.46%），用固定效應模型合理。顯著性檢驗χ2=638.13，P＜0.001，建立的固定效應非線性回歸模型有意義。進一步進行統(tǒng)計學檢驗χ2=34.39，P＜0.001，存在非線性劑量-反應關系（圖1A）。RR（95%CI）：1.0479 （1.0440～1.0519），即在最低血尿酸水平（0 mg/dl）的基礎上，每增加1 mg/ dl，發(fā)生冠心病的危險增加4.8%。血尿酸水平為4、5、6、7和8 mg/dl時，冠心病發(fā)病風險RR（95%CI）分 別為：1.04（0.99～1.10）、1.11（1.05～1.16）、1.22 （1.16～1.28）、1.34（1.26～1.42）和1.41（1.34～1.49）。隨著血尿酸水平的增加，冠心病發(fā)病風險也在逐步增加。

在 女 性 中，4個 研 究［9， 10， 15， 16］存 在 異 質性（I2=67.70%），用隨機效應模型。顯著性檢驗χ2=8.62，P＜0.001，建立的隨機效應非線性回歸模型有意義。進一步進行統(tǒng)計學檢驗χ2=34.39，P＜0.01，存在非線性劑量-反應關系（圖1B）。RR （95%CI）：1.1241（1.0396～1.2154），即在最低尿酸水平（0 mg/dl）的基礎上，每增加1 mg/dl，發(fā)生冠心病的危險增加12.4%。血尿酸水平為4、5、6、7和8 mg/dl時，冠心病發(fā)病風險RR（95%CI）分別為：1.07 （0.92～1.25）、1.37（1.20～1.58）、1.71（1.46～1.99）、1.87（1.60～2.19）和1.95（1.68～2.26）。隨著血尿酸水平的增加，冠心病發(fā)病風險也在逐步增加，且女性增加速度高于男性。

表2 血尿酸水平與冠心病發(fā)病風險的關系

圖1 血尿酸水平與冠心病發(fā)病風險的劑量-反應關系

3 討論

目前，有很多尿酸水平與冠心病研究，但不能很好的解釋隨著尿酸水平增加冠心病發(fā)病風險也在增加，更不能分析尿酸水平與冠心病發(fā)病風險間的劑量-反應關系。劑量-反應評價的本質就是回歸分析，來定量評價效應量與暴露劑量的關系，因此我們深入分析已經發(fā)表的尿酸與冠心病的隊列研究，通過評價血尿酸水平與冠心病發(fā)病風險間的劑量-反應關系，以確定血尿酸水平與冠心病發(fā)病風險。本文納入的隊列研究，信息完整可靠，可減少偏倚，因果論證科學性強。

Wheeler等［18］首次對尿酸與冠心病進行了薈萃分析，納入16項病例對照研究，認為尿酸水平與冠心病發(fā)生沒有相關性。Kim等［19］發(fā)現，尿酸增加了冠心病發(fā)病風險，是冠心病的獨立危險因素，其RR（95%CI）：1.09（1.03～1.16），但在其亞組分析中，只在女性中，血尿酸水平與冠心病發(fā)病有關。而本研究發(fā)現：在男性和女性中，血尿酸水平增高均是冠心病發(fā)病的危險因素，其RR（95%CI）分別為：1.11 （1.00～1.24）和1.24（1.15～1.34）。在劑量-反應Meta分析中發(fā)現：隨著血尿酸水平的增加，冠心病發(fā)病風險也在逐步增加；血尿酸水平每增加1 mg/dl，在男性和女性中冠心病發(fā)病風險分別增加4.8%和12.4%，且女性明顯高于男性。與Kim研究相比，本文納入了最近幾年新發(fā)表的文獻［8，9，13］，并應用Meta分析方法評價尿酸水平與冠心病發(fā)病風險的劑量-反應關系：隨著尿酸水平的增加，冠心病發(fā)病風險也在逐步增加。一些研究得出尿酸與心血管事件的發(fā)生存在相關性［17，20］，并且女性高于男性，這也與本研究結論一致。對于冠心病發(fā)病的風險，為什么女性高于男性？Holme等［21］發(fā)現原因有：（1）高尿酸血癥在女性中較男性常見；（2）具有高尿酸血癥的女性年齡通常大于男性；（3）高尿酸血癥與高血壓、糖尿病和C反應蛋白等心血管疾病因素有很強的關聯(lián)，但女性中含量高于男性；（4）高尿酸血癥對女性的腎損傷強于男性。遺憾的是在男性尿酸水平亞組分析中未能發(fā)現尿酸水平與冠心病發(fā)病存在相關性，原因可能是分層過導致各層間樣本量流失，使得整體統(tǒng)計效能降低［21］，其具體原因有待進一步研究。

本研究的優(yōu)點：（1）納入的研究為隊列研究，盡可能的增強精度，減小異質性；（2）對血尿酸水平進行了明確的分組并進行了亞組分析；（3）運用不同的方法對劑量-反應關系進行了分析，結果更加可靠。

展望：（1）不同血尿酸水平存在異質性，應引起相關研究重視；（2）高尿酸血癥的界限值尚存在爭議，有待進一步研究。

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（編輯：王寶茹）

Meta Analysis for the Relationship Between the Levels of Serum Uric Acid and Prevalence of Coronary Artery Disease

LU Yong-bin， CHENG Zhi-yuan， ZHAO Ya-xue， CHANG Xiao-yu， CHENG Ning.
Institute of Epidemiology and Statistics， School of Public Health， Lanzhou University， Lanzhou （730000）， Gansu， China
Corresponding Author： CHENG Ning， Email：chengn@lzu.edu.cn

Uric acid； Coronary artery disease

730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學 公共衛(wèi)生學院（蘆永斌、趙亞學、常曉宇），基礎醫(yī)學院（程治遠、程寧）

蘆永斌 碩士研究生 主要從事流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學研究 Email：luyb14@lzu.edu.cn 通訊作者：程寧 Email：chengn14@lzu.edu.cn

R54

A

1000-3614（2016）07-0640-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.07.005

（2016-01-20）