新型芐基氨基甲酸酯類化合物的合成及其抗菌活性

任　川, 劉　勝， 戴志猛, 何海琴, 史建俊, 譚成俠*

(1. 浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州　310014； 2.安慶市曙光化工股份有限公司，安徽 安慶　246005)

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·研究論文·

新型芐基氨基甲酸酯類化合物的合成及其抗菌活性

任川1, 劉勝2， 戴志猛1, 何海琴1, 史建俊1, 譚成俠1*

(1. 浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州310014； 2.安慶市曙光化工股份有限公司，安徽 安慶246005)

以鄰氯芐胺為原料，經(jīng)6步反應(yīng)制得中間體2-氯-5-[1-(氧丙炔基亞氨基)乙基]芐基氨基甲酸甲酯(7)；取代芳基肟經(jīng)氯化后再分別與7經(jīng)環(huán)合反應(yīng)合成了一系列新型的芐基氨基甲酸酯類化合物(10a～10l)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR表征。初步的抗菌活性測試表明：在用藥量為200 mg·L-1時，大部分化合物對水稻紋枯病顯示出較好的抗菌活性，其中10f的抑菌活性最高，抑制率95%。

鄰氯芐胺; 芐基氨基甲酸酯; 合成; 抗菌活性

Chart 1

芐基氨基甲酸酯類化合物具有良好的生物活性，抗菌譜廣，低毒且對環(huán)境友好。作為一類重要的精細(xì)化學(xué)品，在農(nóng)藥及有機(jī)合成等領(lǐng)域中有著廣泛的應(yīng)用，其合成研究一直倍受關(guān)注[1]。已開發(fā)成功的氨基甲酸酯類殺蟲劑、殺菌劑、除草劑有近百種,如殺蟲劑(速滅威)[2]、除草劑(滅草靈)[3]及殺菌劑(霜霉威)[4]等。Pyribencarb(Chart 1)是日本組合化學(xué)公司和庵原化學(xué)公司共同開發(fā)并于2006年公開的含有芐基氨基甲酸酯類的新穎殺菌劑，對核盤菌引起的莖腐病和灰霉菌引起的灰霉病[5-6]效果最為突出。Pyribencarb對真菌還有預(yù)防和治療作用，對許多農(nóng)作物沒有毒性。

Scheme 1

本文以Pyribencarb為先導(dǎo)化合物，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，在芳環(huán)和肟醚基團(tuán)中間嵌入隔離基(具有廣泛生物活性的雜環(huán)異噁唑)，同時對末端芳環(huán)進(jìn)行修飾，設(shè)計(jì)并合成了一系列新型的芐基氨基甲酸酯類化合物(10a～10l)，以期發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)異生物活性的農(nóng)藥先導(dǎo)化合物。以鄰氯芐胺(1)為原料，經(jīng)?；Ｗo(hù)、傅-克?；⒚擋；Ｗo(hù)、?；翱s合等6步反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體2-氯-5-[1-(氧丙炔基亞氨基)乙基]芐基氨基甲酸甲酯(7); 取代芳基肟(8a～8l)經(jīng)氯代轉(zhuǎn)化為α-氯代肟(9a～9l)后再分別與7經(jīng)環(huán)合反應(yīng)合成了10a～10l(Scheme 1), 其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR表征。并測試了10a～10l的抗菌活性。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

X-4型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Varian 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

2～6按文獻(xiàn)[7]方法合成(2: 白色固體，粗收率71.3%, m.p.71～73 ℃; 3: 白色固體，收率60%， m.p.91～93 ℃; 4: 灰褐色固體,收率57.4%; 5: 紅色液體， 收率79.6%; 6: 黃色固體，收率83.3%);水稻紋枯病菌(Rhizoctoniasolani)、黃瓜灰霉病菌(Botrytiscinerea)、黃瓜霜霉病菌(Bremialactucae)和黃瓜白粉病菌(Erysiphaceae),浙江省化工研究院；其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2合成

(1) 7的合成

在反應(yīng)瓶中加入6 4.86 g(20 mmol)和甲醇20 mL，攪拌使其溶解;加入K2CO33.35 g(24 mmol)和溴丙炔2.89 g(24 mmol)，回流反應(yīng)4 h(TLC檢測)。加入水5 mL和乙酸乙酯10 mL，分液，有機(jī)層用水洗滌，減壓脫溶，殘余物干燥得白色固體7,收率65.3%；1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.19(s, 3H, CH3), 3.49(t,J=6.0 Hz, 1H, CH), 3.57(s, 3H, OCH3), 4.28(d,J=6.0 Hz, 2H, CH2), 7.49(d,J=6.0 Hz, 1H, ArH), 7.57(q,J=12.0 Hz, 1H, ArH), 7.66(s, 1H, ArH), 7.77(t,J=6.0 Hz, 1H, ArH)； ESI-MSm/z: 295{[M-H]-}。

(2) 10a～10l的合成(以10a為例)

在反應(yīng)瓶中加入鄰氯苯甲醛肟(8a)0.30 g(1.93 mmol)和DMF 10 mL,攪拌使其溶解；加入N-氯代丁二酰亞胺(NCS)0.31 g(2.32 mol)，于室溫反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測)。加入7 0.54 g(1.93 mmol)和三乙胺(TEA)0.23 g(2.32 mmol)，反應(yīng)過夜。加水5 mL和乙酸乙酯5 mL,分液，有機(jī)層用水洗滌，減壓脫溶，殘余物干燥得黃色固體2-氯-5-{1-[3-(4-氯-苯基)-異惡唑-5-基甲氧]-乙基}芐基氨基甲酸甲基酯(10a)。

用類似的方法合成10b～10l(其中10b, 10d, 10e, 10f為白色固體，10c, 10g, 10i, 10j為黃色固體，10h, 10k, 10l為淡黃色液體)。

1.3抑菌活性測定

按《國家南方創(chuàng)制中心生測標(biāo)準(zhǔn)程序》[8]進(jìn)行抗菌活性測定。四種菌類保存在冰箱(4～8 ℃)內(nèi)，試驗(yàn)前2～3 d從試管斜面接種到培養(yǎng)皿中，在適宜的溫度下培養(yǎng)供試驗(yàn)用。

2　結(jié)果與討論

2.1合成

本文采用1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)制備異噁唑環(huán)。用NCS將醛肟轉(zhuǎn)化為9; 9作為偶極子與飽和的親偶極體炔烴進(jìn)行加成，最終得到異噁唑環(huán)。該方法較簡便，收率高。

由1H NMR分析可看出，由于N—H與羰基相連為活潑a-H,因此不出峰。由于苯環(huán)與異噁唑形成共軛，當(dāng)苯環(huán)上連有吸電子基(如F, Cl, NO2)時，c-H的化學(xué)位移較苯環(huán)上連有推電子基(如CH3)時較大。苯環(huán)上的H位于去屏蔽區(qū)，其化學(xué)位移較大，吸收峰出現(xiàn)在δ7.4～7.9，苯環(huán)上的氫質(zhì)子同樣受到取代基電子效應(yīng)的影響，連有吸電子基時化學(xué)位移變大，反之變小。芐基氨基甲酸酯類化合物骨架中苯環(huán)氫吸收峰出現(xiàn)在δ7.2～7.7，OCH3吸收峰出現(xiàn)在δ3.67～3.68, a-H吸收峰出現(xiàn)在δ4.45～4.46, b-H吸收峰出現(xiàn)在δ5.35～5.37, CH3吸收峰出現(xiàn)在δ2.25～2.26, c-H吸收峰出現(xiàn)在δ6.5～6.8。

10a～10l 的收率見 Scheme 1,1H NMR見表1。

表1　10a～10l的1H NMR數(shù)據(jù)

續(xù)表1

Comp1HNMRδ(J/Hz)10j2.25(s,3H,Me),3.67(s,3H,OMe),3.84(s,3H,OMeinR),3.91(s,3H,OMeinR),3.96(s,OMeinR),4.46(d,J=6.0,2H,a-H),5.32(s,2H,b-H),6.75(s,1H,c-H),7.11(d,J=12.0,1H,ArH),7.36(d,J=6.0,1H,ArH),7.52～7.54(m,1H,ArH),7.59(d,J=6.0,1H,ArH),7.66(s,1H,ArH)10k1.40(t,J=6.0,3H,CH3inEt),2.25(s,3H,Me),3.67(s,3H,OMe),4.10(q,J=6.0,2H,CH2inEt),4.46(d,J=6.0,2H,a-H),5.33(s,2H,b-H),6.86(s,1H,c-H),6.97(d,J=6.0,1H,ArH),7.02(t,J=6.0,1H,ArH),7.31～7.39(m,2H,ArH),7.54(d,J=5.0,1H,ArH),7.66(s,1H,ArH),7.93(d,J=5.0,1H,ArH)10l2.25(s,3H,CH3),3.67(s,3H,OMe),3.85(s,3H,OMe),4.46(d,J=6.0,2H,a-H),5.31(s,2H,b-H),6.55(s,1H,c-H),6.97(d,J=6.0,2H,ArH),7.36(d,J=6.0,2H,ArH),7.52(d,J=6.0,1H,ArH),7.67(s,1H,ArH),7.76(d,J=6.0,2H,ArH)

2．2抗菌活性

在用藥量為200 mg·L-1時，10a～10l對4種菌的抑制活性見表2。從表2可見,大部分化合物對水稻紋枯病顯示出了較好的抑制活性，其中10f的抑制活性最高(95%)，但是對黃瓜霜霉病的抑制活性均較差，除10e, 10g, 10h和10j外，其余化合物對黃瓜灰霉病和黃瓜白粉病均有較好的抑制活性。

表2　10a～10l的抑菌活性

2.3構(gòu)效關(guān)系

從活性的化合物結(jié)構(gòu)上初步判斷:苯環(huán)取代基的位置和類型是影響化合物活性的關(guān)鍵，在苯環(huán)的4-位引入取代基，且取代基是甲基或甲氧基時，抗菌活性最好，而在其他位置(如3-、5-位)引入取代基后抗菌活性相對較差。

以鄰氯苯胺和取代芳基肟為起始原料，經(jīng)過?；Ｗo(hù)、傅-克?；?、脫?；Ｗo(hù)、?；翱s合等反應(yīng)步驟，設(shè)計(jì)并合成12個未見報(bào)道的芐基氨基甲酸酯類化合物。初步的抗菌測定結(jié)果表明:大部分目標(biāo)化合物對水稻紋枯病顯示出較好的抑制活性。

致謝：感謝浙江省化工研究院(國家南方農(nóng)藥創(chuàng)制中心浙江基地)測定化合物的抗菌活性。

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Synthesis of Novel Benzyl Carbamate Compounds and Their Anti-bacterial Activities

REN Chuan1，LIU Sheng2,DAI Zhi-meng1，HE Hai-qin1，SHI Jian-jun1，TAN Cheng-xia1*

(1. College of Chemical Engineering， Zhejiang University of Technology， Hangzhou 310014， China;2. Anqing Shuguang Chemical Co., Ltd., Anqing 246005, China)

The key intermediate, 2-chloro-5-[1-(imino-propynyl oxy) ethyl] benzyl carbamate(7), was prepared by a six-step reaction, using 2-chlorobenzylamine as raw materials. A series of novel benzyl carbamate derivatives (10a～10l) were synthesized by cyclization reaction of 7 withα-chloroacetic oxime which was prepared by chlorination of substituted-aromatic oximates. The structures were characterized by1H NMR.The biological activities of these compounds were evaluated. Preliminary anti-bacterial activities tests showed that some compounds exhibited favorable antifungal activities againstRhizoctoniasolaniat 200 mg·L-1， 10f exhibited the best activity with inhibitory rate of 95%.

2-chlorobenzylamine; benzyl carbamate; synthesis; anti-fungal activity

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.06.15041

2015-01-28;

2016-03-31

“十二五”國家科技支撐計(jì)劃資助項(xiàng)目(2011BAE06B03-01)

任川(1990-)，男，漢族，陜西寶雞人，碩士研究生，主要從事新農(nóng)藥合成研究。E-mail: 982041283@qq.com

通信聯(lián)系人：譚成俠，研究員， Tel. 0571-88320220， E-mail: tanchengxia@zjut.edu.cn

O621.3; O626

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