泰地唑胺的合成工藝改進(jìn)

曹玉婷， 劉騫峰,*， 馮光軍

(1. 西安建筑科技大學(xué) 理學(xué)院，陜西 西安　710000； 2. 西安瑞聯(lián)新材料股份有限公司，陜西 西安　710000)

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·制藥技術(shù)·

泰地唑胺的合成工藝改進(jìn)

曹玉婷1， 劉騫峰1,2*， 馮光軍2

(1. 西安建筑科技大學(xué) 理學(xué)院，陜西 西安710000； 2. 西安瑞聯(lián)新材料股份有限公司，陜西 西安710000)

以4-溴-3-氟苯胺為原料，用氯甲酸芐酯保護(hù)氨基后，采用一鍋兩步法制得關(guān)鍵中間體——N-芐氧羰基-3-氟-4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]苯胺(6)； 6在二異丙基氨基鋰作用下與(R)-丁酸縮水甘油酯經(jīng)環(huán)合反應(yīng)合成了泰地唑胺，總收率53.2%，含量98.5%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和LC-MS確證。

4-溴-3-氟苯胺； 泰地唑胺； 一鍋法； 藥物合成； 工藝改進(jìn)

磷酸泰地唑胺是美國(guó)卡比斯特制藥公司開(kāi)發(fā)的一種噁唑烷酮類(lèi)抗生素。該藥進(jìn)入人體后,可在磷酸酶作用下轉(zhuǎn)化為具有生物活性的泰地唑胺【1，化學(xué)名為(5R)-3-{4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基}-5-羥甲基噁唑烷-2-酮】。1通過(guò)與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，對(duì)治療金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林及耐萬(wàn)古霉素金葡菌)、各種鏈球菌及腸球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌引起的成人急性細(xì)菌性皮膚和皮膚組織感染[1-2]有較好效果。與第一代噁唑烷酮類(lèi)抗生素利奈唑胺相比，1不僅減少了耐藥菌的出現(xiàn)，還具有增強(qiáng)藥效和縮短治療持續(xù)時(shí)間的雙重優(yōu)勢(shì)。此外，在抗菌活性、安全性及耐受性等方面也得到了明顯改善[3-4]。

1的合成方法主要有：Weon等[5]以間氟苯胺為原料，用氯甲酸芐酯(Cbz-Cl)保護(hù)氨基，在丁基鋰作用下與R-丁酸縮水甘油酯(7)環(huán)合生成(5R)-3-(3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮，對(duì)芳環(huán)進(jìn)行選擇性碘代，與六丁基二錫作用制得有機(jī)錫化合物，再與2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-溴吡啶(5)經(jīng)Stille偶聯(lián)合成1。該方法需用三氟乙酸銀鹽和六丁基二錫，環(huán)境污染嚴(yán)重，路線(xiàn)長(zhǎng)，后處理麻煩，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。Costello等[6]以4-溴-3-氟苯胺為原料，經(jīng)Cbz-Cl保護(hù)氨基，再與硼酸三異丙酯在丁基鋰作用下生成4-(芐氧羰基氨基)-2-氟苯硼酸，經(jīng)Suzuki偶聯(lián)，最終分子內(nèi)成酯環(huán)合。該方法中硼化反應(yīng)步驟收率低且純化難，最終成環(huán)反應(yīng)使用六甲基二硅基胺基鋰(LiHMDS)，有原料剩余，增加了后處理的復(fù)雜性和成本。

Scheme 1

本文在文獻(xiàn)[6-10]方法基礎(chǔ)上，對(duì)1的合成工藝進(jìn)行改進(jìn)。以4-溴-3-氟苯胺(2)為原料，經(jīng)Cbz-Cl保護(hù)氨基制得中間體N-芐氧羰基-4-溴-3-氟苯胺(3)； 3與雙聯(lián)硼酸頻那醇酯[(Bpin)2]經(jīng)Miyaura硼化反應(yīng)原位制得硼酸酯中間體(4)； 4，直接與5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶(5)進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)制得關(guān)鍵中間體——N-芐氧羰基-3-氟-4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]苯胺(6)；在二異丙基胺基鋰(LDA)作用下， 6與7直接環(huán)合合成了1，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和LC-MS確證。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

Varian INOVA-400MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Shimadzu LC-2020型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀；Bruker DSC-600型示差掃描熱分析儀；Shimadzu LC-15C型液相色譜儀。

2和1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀[Pd(dppf)Cl2]，西安瑞聯(lián)新材料股份有限公司；Cbz-Cl，湖北鑫鳴泰化學(xué)有限公司；聯(lián)硼酸頻那醇酯，沈陽(yáng)聯(lián)化試劑廠； 5，成都美域高化工有限公司；二{(二叔丁基)-[(4-(N,N-二甲基胺基)苯基]膦}二氯化鈀[(A-taPhos)2PdCl2]，湖北鑫源順醫(yī)藥化工有限公司；7，西安順達(dá)化學(xué)試劑儀器公司;其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2合成方法

(1) 3的合成

冰浴冷卻下，在三頸瓶中依次加入2 105.0 g(553 mmol)，碳酸氫鈉69.7 g(830 mmol)和THF 1 L，攪拌下滴加Cbz-Cl 113.3 g(664 mmol)，滴加過(guò)程中控制溫度不高于8 ℃，滴畢，反應(yīng)30 min；撤去冰浴，于室溫反應(yīng)至終點(diǎn)(2<1%，LC跟蹤)。加入水1 L，攪拌1 h，靜置，分液，水相用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有機(jī)相和萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至1/4體積時(shí)，加入正庚烷850 mL(析出白色固體)，過(guò)濾，濾餅用正庚烷淋洗，自然干燥得白色針狀固體3 163.6 g，收率91.2%，含量99.2%(HPLC，下同)，m.p.107.4 ℃；1H NMR(CDCl3)δ: 7.432～7.345(m, 7H), 6.943～6.921(dd,J=1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 6.788(s, 1H), 5.191(s, 2H)。

(2) 6的合成

氬氣保護(hù)下，在三頸瓶中加入3 100.0 g(310 mmol)， DMF 1.5 L, (Bpin)286.5 g(341 mmol)，醋酸鉀60.7 g(619 mmol)和4 mol%Pd(dppf)Cl29.0 g，攪拌下于80 ℃反應(yīng)2.5 h(3<1%， LC跟蹤)；依次加入5 81.8 g(341 mmol)，碳酸鉀85.6 g(619 mmol)，1 mol%二{(二叔丁基)-[4-(N,N-二甲基胺基)苯基]膦}二氯化鈀2.1 g和H2O 300 mL，反應(yīng)2 h(4<1%, LC跟蹤)。冷卻至室溫，攪拌下將反應(yīng)液倒入冰水(2 L)中，析出黃色固體，過(guò)濾，濾餅加入乙酸乙酯800 mL，回流(80 ℃)至完全溶解；冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，干燥得白色晶體6 122.3 g，收率70.2%，含量99.5%， m.p.172.5 ℃;1H NMRδ: 10.247(s, 1H), 8.914(s, 1H), 8.231～8.157(m, 2H), 7.679～7.635(t,J=8.8 Hz, 1H), 7.601～7.563(dd,J=1.6 Hz, 13.6 Hz, 1H), 7.476～7.367(m, 6H), 5.201(s, 2H), 4.480(s, 3H)。

(3) 1的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶中依次加入6 20.0 g(49 mmol)和THF 400 mL，攪拌下置乙醇/液氮浴中冷卻至-55 ℃，于<-50 ℃滴加LDA 74 mmol，滴畢，于室溫反應(yīng)3 h。冰浴冷卻至-10 ℃，于<0 ℃滴加7 7.3 g(51 mmol)，滴畢，反應(yīng)30 min。撤去冰浴，于室溫反應(yīng)過(guò)夜(6<1%，LC跟蹤)。加入甲醇鈉0.7 g(13 mmol)，反應(yīng)1 h。快速滴加20%氯化銨溶液500 mL，滴畢，反應(yīng)30 min。減壓濃縮除去THF，殘余物過(guò)濾，濾餅自然干燥得淡黃色固體，加至甲醇/水(V/V=4/1)540 mL中，于80 ℃攪拌2 h。冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用甲醇淋洗，干燥得白色固體1 15.2 g，收率83.1%，含量98.5%， m.p. 202.6 ℃,1H NMRδ: 8.948(s, 1H), 8.254～8.217(m, 2H), 7.786～7.701(m, 2H), 7.550～7.523(dd,J=2.2 Hz, 8.6 Hz, 1H), 5.292～5.264(t,J=5.6 Hz, 1H), 4.790～4.752(m, 1H), 4.485(s, 3H), 4.187～4.141(t,J=9.2 Hz, 1H), 3.929～3.891(m, 1H), 3.739～3.686(m, 1H), 3.617～3.571(m, 1H); LC-MSm/z: 371{[M+H]+}。

合成6時(shí)，先通過(guò)Miyaura硼化反應(yīng)原位制得硼酸酯中間體4(含量89.96%)，無(wú)需處理，直接與5進(jìn)行下步偶聯(lián)反應(yīng)。兩步總收率70.2%，較文獻(xiàn)[5-6]方法(48.8%[6])有所提高，且反應(yīng)條件更溫和，操作更方便。

在“一鍋法”合成中，第一步硼化反應(yīng)的質(zhì)量及雜質(zhì)含量對(duì)整體反應(yīng)影響很大，結(jié)果見(jiàn)表1。因此，我們從溶劑、溫度以及堿三個(gè)方面對(duì)該步反應(yīng)進(jìn)行考察，首先考察不同堿對(duì)反應(yīng)的影響(No.1～3)，當(dāng)以醋酸鈉為堿時(shí)，4含量59.3%，但反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致3的自偶聯(lián)產(chǎn)物(8， Chart 1)含量增加；以碳酸氫鈉為堿時(shí)，產(chǎn)生大量8(74.62%)。其原因在于堿性過(guò)強(qiáng)，很容易與4反應(yīng)，生成具有較強(qiáng)供電性的四價(jià)有機(jī)硼中間體，從而與(Bpin)2競(jìng)爭(zhēng)3，生成3的自偶聯(lián)副產(chǎn)物。最終選擇KOAc為堿。

考察溶劑對(duì)4的影響。實(shí)驗(yàn)表明：溶劑的極性對(duì)反應(yīng)影響也較大，以二氧六環(huán)和DMSO為溶劑時(shí)，4含量相當(dāng)，分別為73.24%和74.60%，但DMSO由于極性過(guò)大有較多副產(chǎn)物生成。當(dāng)以DMF為溶劑時(shí)，4的含量最高(87.19%)，且8含量最低。因此DMF為較優(yōu)溶劑。當(dāng)降低溫度時(shí)，反應(yīng)變慢，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，8含量增加。因此最佳反應(yīng)溫度為80 ℃。

Chart 1表1　Miyaura反應(yīng)條件優(yōu)化*Table 1　Condition screening for the Miyaura reaction

No.堿溶劑溫度/℃時(shí)間/h含量/%a481NaOAcDMF801259.3914.912KOAcDMF80389.962.983NaHCO3DMF80810.8074.624KOAcDioxane80873.245.015KOAcDMSO80374.6014.396KOAcDMF70680.1911.17KOAcDMF90287.192.60

*3 310 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(2);aHPLC。

關(guān)于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，由于其具有適用范圍廣、選擇性好、反應(yīng)條件溫和、副產(chǎn)物少且操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，一直是C—C偶聯(lián)最有效的方法之一。其中DMF溶劑已被證明既適用于Miyaura硼化反應(yīng)，又適用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。因此，只需在偶聯(lián)階段加入強(qiáng)堿K2CO3以促進(jìn)反應(yīng)，再加入(A-taPhos)2PdCl2作為催化劑，于80 ℃下繼續(xù)反應(yīng)，無(wú)需進(jìn)行任何純化操作。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過(guò)濾、重結(jié)晶，即可獲得收率70.2%，純度為99.0%的6。

在1的合成中，文獻(xiàn)[6]方法采用LiHMDS試劑，在DMPU存在下，6與7環(huán)合生成1。但在實(shí)際合成中發(fā)現(xiàn)，6轉(zhuǎn)化率低，嘗試用正丁基鋰及LDA代替LiHMDS?？疾炝藴囟葘?duì)6轉(zhuǎn)化率及目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響，總收率53.2%(以2計(jì))，高于文獻(xiàn)值(38.5%[5]和6.5%[6])。

表2　有機(jī)鋰試劑對(duì)反應(yīng)的影響*

*6 49 mmol, 其余反應(yīng)條件同1.2(3)。

表2為有機(jī)鋰試劑對(duì)反應(yīng)的影響。由表2可見(jiàn)，有機(jī)鋰試劑堿性強(qiáng)弱對(duì)反應(yīng)有很大的影響。當(dāng)使用LiHMDS時(shí)，6轉(zhuǎn)化率較差，可能由于堿性偏小，使酰胺失去氫的能力較弱。當(dāng)使用正丁基鋰和LDA時(shí)，6轉(zhuǎn)化較完全，但前者產(chǎn)率較低，推測(cè)由于堿性過(guò)強(qiáng)導(dǎo)致一些副反應(yīng)的發(fā)生。綜合比較使用LDA產(chǎn)率更高，產(chǎn)品質(zhì)量也更好。該步反應(yīng)在較低溫(-50 ℃)時(shí)比較高溫度(-30 ℃)時(shí)進(jìn)行順利，收率和產(chǎn)品質(zhì)量均有所提高。通過(guò)降低溫度可以達(dá)到抑制副反應(yīng)，減少雜質(zhì)，降低純化難度。在最優(yōu)條件(6 49 mmol，LDA為有機(jī)鋰，于-50 ℃)反應(yīng)下，1收率83.1%,純度98.5%。

采用“一鍋法”，在鈀催化劑作用下原位生成芳基硼酸酯，不經(jīng)分離純化操作，直接與芳鹵進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)合成中間體6； 6與(R)-丁酸縮水甘油酯(7)直接環(huán)合得到泰地唑胺(1)。在最優(yōu)條件(6 49 mmol，LDA為有機(jī)鋰，于-50 ℃)下，1收率83.1%,純度98.5%。該反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，收率高，后處理簡(jiǎn)單。具有較高的實(shí)用性和參考價(jià)值。

[1]Robert M J. Tedizolid:A novel oxazolidinone for Gram-positive infections[J].Clin Infect Dis,2014,58(Suppl 1):S1-3.

[2]Kamal M I, Andrew F S. FDA guidance for ABSSSI trials:Implications for conducting and interpreting clinical trials[J].Clin Infec Dis,2014,58(Suppl 1):S4-9.

[3]Locke J B, Zurenko G E, Shaw K J,etal. Tedizolid:A novel oxazolidinone for management of human infections:Invitrocharacteristic[J].Clin Infec Dis,2014,58(Suppl 1):S35-42.

[4]Das D, Tulkens P M, Mehra P,etal. Tedizolid phosphate for the management of acute bacterial skin and skin sturcture infections:Safty summary[J].Clin Infec Dis,2014,58(Suppl 1):S51-57.

[5]Weon B I, Sun H C, Ju Y P,etal. Discovery of torezolid as a novel 5-hydroxymethyl-oxazolidinone antibacterial agent[J]. J Med Chem,2011,46(4):1027-1039.

[6]Costello C A, Simson J A, Duguid R J,etal. Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them:WO 2010 042 887 [P].2010.

[7]Tatsuo I, Miki M, Norio M. Palladium(0)-catalyzed cross-coupling reaction of alkoxydiboron with haloarenes:A direct procedure for arylboronic esters[J].J Org Chem,1995,60(23):7508-7510.

[8]Kelvin C Y L, Helen S H, Pauline C,etal.Polystyrene-supported triphenylarsine reagents and their use in Suzuki cross-coupling reaction[J].J Comb Chen,2004,6:955-960.

[9]Lei Z, Jason D, Mingbao Z. An improved preparation of arylboronates:Application in one-pot Suzuki biaryl synthesis[J].J Org Chem,2003,68(9):3729-3732.

[10]Peter R M, Steven J B. Preparation ofN-aryl-5R-hydroxymethyl-2-oxazolidinones fromN-aryl carbamates:N-phenyl-(5R)-hydroxymethyl-2-oxazolidinone[J].Org Synth,2005,81:112-120.

Process Improvement on the Synthesis of Tedizolid

CAO Yu-ting1, LIU Qian-feng1,2, Feng Guang-jun2

(1. Faculty of Science, Xi’an University of Architecture and Technology, Xi’an 710000, China;2. Xi’an Manareco New Materials Co.,Ltd., Xi’an 710000, China)

A process improvement of tedizolid synthesis was reported. The key intermediate, benzyl{4-[2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridine-5-yl]-3-fluorophenyl}carbamate(6), was prepared by protection of amino, then a “one-pot” process, using 4-bromo-3-fluoroaniline as starting material. Tedizolid in total yield of 53.2% and purity of 98.5% was synthesized by cyclization reaction of 6 with (R)-glycicyl butanoate, using lithium diisopropyl-amide as organic lithium reagent. The structure was confirmed by1H NMR and LC-MS.

4-bromo-3-fluoroaniline; tedizolid; one-pot method; drug synthesis; process improvement

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.06.16014

2016-01-07

曹玉婷(1988-)，女，漢族，江蘇南京人，碩士研究生，主要從事醫(yī)藥和醫(yī)藥中間體的合成研究。E-mail: 228311654@qq.com

通信聯(lián)系人：劉騫峰，高級(jí)工程師， Tel. 029-68669086， E-mail: liu.qianfeng@xarlm.com

O621.3； R914.5

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