新型二氫卟吩-5-氟尿嘧啶的合成

任麗磊, 劉彥欽, 韓士田

(1. 廊坊師范學(xué)院 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，河北 廊坊　065000;2. 河北師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，河北 石家莊　050024)

?

·研究簡(jiǎn)報(bào)·

新型二氫卟吩-5-氟尿嘧啶的合成

任麗磊1,2*, 劉彥欽2, 韓士田2

(1. 廊坊師范學(xué)院 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，河北 廊坊065000;2. 河北師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，河北 石家莊050024)

以系列羥基卟啉為原料，用對(duì)甲苯磺酰肼還原，再用四氯對(duì)苯醌氧化，制得二氫卟吩(2a～2d)；以二環(huán)己基碳二亞胺為脫水劑，2與5-氟尿嘧啶-1-基乙酸經(jīng)酯化反應(yīng)合成了4個(gè)新型二氫卟吩-5-氟尿嘧啶化合物(3a～3d)，總收率分別為6.9%， 6.9%， 7.0%和7.6%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)UV-Vis，1H NMR， IR和MS表征。

羥基卟啉; 二氫卟吩; 5-氟尿嘧啶; 合成

卟啉對(duì)癌細(xì)胞有一定的親合性。5-氟尿嘧啶(5-FU)具有很好的抗代謝功能，是治療胃癌的首選藥，但作為抗癌藥物，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷正常細(xì)胞。將卟啉與5-FU連接，合成的卟啉-5-FU化合物會(huì)有效降低5-FU的毒性[1-3]。與卟啉相比，二氫卟吩類光敏劑不僅具有卟啉環(huán)所特有的光物理性質(zhì)，而且在紅光治療區(qū)(λ>600 nm)最大吸收波長(zhǎng)紅移至650 nm[4]，且摩爾吸收系數(shù)高一個(gè)數(shù)量級(jí)，其光敏作用強(qiáng)、體內(nèi)清除速度快、光毒性小[5]，已成為新一代PDT光敏新藥研究的熱點(diǎn)之一。其中，維替泊芬(Verteporfin)和他拉泊芬(Talaporfin)已于2001年和2004年分別在美國(guó)及日本獲準(zhǔn)上市[5]。

為了研究二氫卟吩對(duì)5-FU的影響，本文用二氫卟吩修飾5-FU，以系列羥基卟啉(1a～1d)為原料，經(jīng)對(duì)甲苯磺酰肼還原，再經(jīng)四氯對(duì)苯醌氧化制得二氫卟吩(2a～2d)；以二環(huán)己基碳二亞胺為脫水劑，2與5-氟尿嘧啶-1-基乙酸經(jīng)酯化反應(yīng)合成了4個(gè)新型二氫卟吩-5-氟尿嘧啶化合物(3a～3d, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)UV-Vis，1H NMR， IR和MS表征。

Scheme 1

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器和試劑

RY-1型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；UV-2501(PC)S型紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)(CHCl3為溶劑)；Mercury-500 MHz 型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；FTIR 8900型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr 壓片)；ZMD型質(zhì)譜儀。

5-(4-羥基苯基)-10,15,20-三(3-氯苯基)卟啉(1a)， 5-(3-羥基苯基)-10,15,20-三(3-氯苯基)卟啉(1b)， 5-(4-羥基苯基)-10,15,20-三(4-氯苯基)卟啉(1c)和5-(3-羥基苯基)-10,15,20-三(4-氯苯基)卟啉(1d)， 2a～2d(收率分別為48%， 41%， 43%和48%)， 5-氟尿嘧啶-1-基乙酸分別參照文獻(xiàn)[6-8]合成；5-氟尿嘧啶用水重結(jié)晶(m.p.281 ℃)，百靈威化學(xué)試劑公司； 吡咯在使用前重蒸；碳酸鉀，使用前焙干；其余所用試劑均為化學(xué)純。

1.23a～3d的合成(以3a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入2a 55 mg(0.075 mmol)， 5-氟尿嘧啶-1-基乙酸61 mg(0.320 mmol)，二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)100 mg(0.515 mmol)，無(wú)水DMF 25 mL和吡啶1 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)96 h。過(guò)濾，濾液減壓除溶，剩余物依次用水、稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硅膠G柱層析[洗脫劑：CHCl3，收集第一色帶(Rf=0.7)]純化得3a。

用類似方法合成3b～3d。

3a：紫色晶體，收率14.4%, m.p.>300 ℃; UV-Visλmax(ε): 419(18.300×104), 517(1.430×104), 543(0.950×104), 597(0.540×104), 651(3.465×104) nm;1H NMRδ: 8.89(s, 1H, c-H), 8.67～8.42(m, 6H, Chlorin ring-H), 8.29～7.66(m, 16H, ArH), 7.49(s, 1H, a-H), 5.23～5.11(m, 2H, b-H), 4.20～4.16(t,J=20 Hz, 4H, d,e-H)[9], -1.53(s, 2H, Chlorin N—H); IRν: 3 423(N—H), 2 927, 2 853(CH2), 1 733, 1 684(C=O), 1 580, 1 560(C=C), 1 384, 1 360(C—N), 1 252, 1 167(C—F), 1 203(C—O—C), 1 093, 1 044(C=C和C—Cl), 863(對(duì)位二取代苯的C—H) , 794, 718(間位二取代苯的C—H) cm-1; ESI-MSm/z: 908.09{[M+2H]+}。

3b：紫色晶體，收率16.8%, m.p.>300 ℃； UV-Visλmax(ε)：419(19.400×104), 517(1.522×104), 543(0.953×104), 598(0.588×104), 651(3.605×104) nm；1H NMRδ：8.96(s, 1H, c-H), 8.69～8.40(m, 6H, Chlorin ring C-H), 8.19～7.65(m, 16H, ArH), 7.53(s, 1H, a-H), 4.97～4.96(m, 2H, b-H), 4.21～4.17(t,J=20 Hz, 4H, d,e-H), -1.52(s, 2H, Chlorin N—H)； IRν：3 320(N—H), 2 926, 2 853(CH2), 1 733, 1 718(C=O), 1 472(C=C), 1 427, 1 361(C—N), 1 247(C—F), 1 175(C—O—C), 1 091, 1 044(C=C, C—Cl), 795, 718(間位二取代苯的C—H) cm-1； ESI-MSm/z：908.09{[M+2H]+}。

3c：紫色固體，收率16.2%, m.p.>300 ℃; UV-Vis λmax(ε): 420(18.020×104), 518(1.383×104), 545(0.990×104), 596(0.558×104), 651(3.213×104) nm;1H NMRδ: 8.96(s, 1H, c-H), 8.55～8.40(m, 6H, Chlorin ring-H), 8.25～7.66(m, 16H, ArH), 7.53(s, 1H, a-H), 5.08～5.07(m, 2H, b-H), 4.17～4.14(t,J=15 Hz, 4H, d, e-H), -1.54(s, 2H, Chlorin N—H)； IRν：3 320( N—H)； 2 930, 2 850(CH2), 1 736, 1 708(C=O), 1 489, 1 472(C=C), 1359, 1 347(C—N), 1 250(C—F), 1 209(C—O—C), 1 091, 1 044(C=C, C—Cl), 844(對(duì)位二取代苯的C—H) cm-1； ESI-MSm/z：908.01{[M+2H]+}。

3d：紫色固體，收率15.9%, m.p.>300 ℃； UV-Vis λmax(ε): 419(19.500×104), 515(1.535×104), 543(1.222×104), 595(0.656×104), 648(5.976×104) nm;1H NMRδ: 8.87(s, 1H, c-H), 8.68～8.39(m, 6H, Chlorin ring-H), 8.18～7.26(m, 16H, ArH), 7.50(s, 1H, a-H), 4.97～4.96(m, 2H, b-H), 4.143～4.173(t,J=15 Hz, 4H, d,e-H), -1.52(s, 2H, Chlorin N—H)； IRν：3 445( N—H)； 2 926, 2 852(CH2), 1 733, 1 717(C=O), 1 520, 1 489(C=C), 1 385, 1 362(C—N), 1 246(C—F), 1 190(C—O—C), 1 091, 1 044(C=C， C—Cl), 844(對(duì)位二取代苯的C—H), 797, 726(間位二取代苯的C—H) cm-1; ESI-MSm/z: 908.24{[M+2H]+}。

2　結(jié)果與討論

2.1合成

在合成3的過(guò)程中，采用DMF作為溶劑，溫度控制在25～35 ℃，溫度太高或太低均會(huì)影響收率，反應(yīng)時(shí)間以96 h為宜。為了有效純化目標(biāo)化合物，進(jìn)行了大量的摸索工作。最終用硅膠G裝柱，以氯仿為洗脫劑，收集第1色帶，分離效果良好(第一色帶Rf=0.7，第二色帶Rf=0.4)。

2.2表征

(1) UV-Vis

3a和3b的UV-Vis譜圖分別見(jiàn)圖1和圖2。由圖1和圖2可見(jiàn)，二者均有卟啉環(huán)的5個(gè)特征吸收峰，并且在650 nm出現(xiàn)了強(qiáng)的吸收峰，這是二氫卟吩的特征吸收[9]，表明卟啉環(huán)內(nèi)一個(gè)雙鍵發(fā)生還原，且具有較大的摩爾吸光系數(shù)。3c和3d的UV-Vis譜圖(圖略)與圖1和圖2類似。

λ/nm圖1 3a的UV-Vis譜圖Figure 1 UV-Vis spectrum of 3a

λ/nm圖2 3b的UV-Vis譜圖Figure 2 UV-Vis spectrum of 3b

(2)1H NMR

從1H NMR數(shù)據(jù)看出，3a～3d中c-H的吸收峰均出現(xiàn)在δ8.90，二氫卟吩環(huán)上的H質(zhì)子吸收峰分別在δ8.42～8.67, 8.40～8.69, 8.40～8.68和8.40～8.55處出現(xiàn),是由于這些H均處于去屏蔽區(qū)。苯環(huán)上的H受取代基的影響較大，在δ7.66～8.29, 7.65～8.19, 7.66～8.25和7.26～8.18處，表現(xiàn)為多組多重峰。5-FU中a-H在δ7.49, 7.53和7.50 處出現(xiàn)，表現(xiàn)為單峰。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[9]一致，證明5-FU與卟吩環(huán)通過(guò)側(cè)鏈相連。和卟啉環(huán)內(nèi)的N—H的化學(xué)位移(δ-2.89)相比，二氫卟吩環(huán)中的N—H的化學(xué)位移向低場(chǎng)移動(dòng)，在δ-1.531附近出現(xiàn)，并且在δ4.218附近出現(xiàn)了四氫吡咯環(huán)上亞甲基的化學(xué)位移值，與文獻(xiàn)[10]的數(shù)值相一致，從而證實(shí)了新物質(zhì)的生成。

(3) IR

從3a和3d的IR數(shù)據(jù)可以看出，其不僅保留了卟啉的特征吸收峰，還在1 733 cm-1和1 718 cm-1處出現(xiàn)了羰基的特征吸收峰，這是5-氟尿嘧啶中羰基的特征吸收峰；另外，C—F鍵是卟啉-5-Fu的另一特征吸收出現(xiàn)在1 167 cm-1和1 247 cm-1處。在1 384 cm-1， 1 360 cm-1和1 361 cm-1處有酯鍵的典型特征吸收峰。以上數(shù)據(jù)說(shuō)明，5-FU以成酯的方式與卟啉環(huán)的羥基相連接生成了新的化合物。在2 800 cm-1附近出現(xiàn)了二氫卟吩中—CH2—的吸收峰，說(shuō)明卟啉環(huán)內(nèi)的雙鍵發(fā)生還原生成了亞甲基[11]。

[1]劉彥欽,張慧娟,韓士田. 5-氟尿嘧啶-卟啉化合物的合成及抗癌活性[J].有機(jī)化學(xué),2002,22(4): 279-282.

[2]李雅,王曉梅,韓士田,等. 新型金屬卟啉-5-氟尿嘧啶化合物的合成及抗癌活性[J].應(yīng)用化學(xué),2009,26(3):316-320.

[3]韓軍興,劉彥欽,韓士田. 間氯苯基錳卟啉-5-氟尿嘧啶配合物的合成及其對(duì)癌細(xì)胞的抑制活性[J]. 應(yīng)用化學(xué),2012,29(6):718-720.

[4]Belykh D V, Mal’shakova M V, Yudina Y A,etal. Synthesis of potential antitumor agents, dimeric and trimeric chlorins from methylpheophorbidea[J].Russian Chemical Bulletin,2011,60(4),719-728.

[5] 武進(jìn),殷軍港,劉冉冉.β,β-二氰亞甲基取代的葉綠素類二氫卟吩衍生物的合成及其可見(jiàn)光譜[J].有機(jī)化學(xué), 2012,32:149-155.

[6]馬紅,韓士田,劉彥欽. 新型氯苯基卟啉5-氟尿嘧啶的合成[J].合成化學(xué),2009,17(6):699-701.

[7]劉宏,陳邦銀,張漢萍.meso-四(間羥基苯基)二氫卟吩的改良合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2001,32(4):152-153.

[8]扈靖,劉彥欽,韓士田.5-氟尿嘧啶-1-基乙酸合成方法的改進(jìn)[J].化學(xué)試劑,2005,27(8):500-509.

[9]李雅,申利紅,王建森. 5-氟尿嘧啶-1-烷氧苯基三間氯苯基卟啉的合成及其體外抗癌活性[J].應(yīng)用化學(xué),2013,30(1):38-42.

[10]Li X F, Zhuang J P, Li Y L,etal. Synthesis of Isoxazoline-fused chlorins and bacteriochlorins by 1,3-dipolar cycloaddition reaction of porphyrin with nitrile oxide[J].Tetrahedron Lett,2005,46:1555-1559.

[11]Silva A M G, Tome A C, Neves M G P M S,etal.meso-Tetraarylporphyrins as dipolarophiles in 1,3-dipolar cycloaddition reactions[J].Chem Commun,1999:1767-1768.

Synthesis of Novel Chlorins-5-Fluorouracil

REN Li-lei1,2*,LIU Yan-qin2,HAN Shi-tian2

(1. Faculty of Chemistry and Material Science, Langfang Teachers University, Langfang 065000, China;2. College of Chemistry and Material Science, Hebei Normal University, Shijiazhuang 050024, China)

Chlorins(2a～2d) were synthesized by reduction withp-toluenesulfonhydrazide and oxidation with tetrachloro-p-benzoquinone, using hydroxylporphyrins as precursor. Then usingN,N′-dicyclohexylcarbdiimide as dehydration agent, four novel chlorins-5-fluorouracil(3a～3d) were synthesized by esterification of 2a～2d and 5-fluorouracil-1-yl acetic acid in total yield of 6.9%, 6.9%, 7.0% and 7.6%, respectively. The structures were characterized by UV-Vis,1H NMR, IR and MS.

hydroxylporphyrin; chlorin; 5-fluorouracil； synthesis

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.06.15250

2015-06-20;

2016-04-05

河北省教育廳青年基金資助項(xiàng)目(QN2014117)； 廊坊師范學(xué)院青年基金資助項(xiàng)目(LSZQ201204)

任麗磊(1982-)，女，漢族，河北南宮人，碩士，講師，主要從事有機(jī)合成研究。Tel. 0316-2188380， E-mail: renll1409@163.com

O626

A