基于認(rèn)知功能探討維生素D與“腎生髓養(yǎng)腦”的關(guān)系

陳偉 王煥珍 柴藝匯 陳功 高潔 陳云志

【摘 要】 “腎生髓養(yǎng)腦”的現(xiàn)代生物學(xué)本質(zhì)可能為海馬體與下丘腦-垂體-腎上腺軸，維生素D與海馬體以及下丘腦-垂體-腎上腺軸的關(guān)系已被證實(shí)，通過(guò)文獻(xiàn)整理分析，本文認(rèn)為維生素D可以通過(guò)海馬體與下丘腦-垂體-腎上腺軸來(lái)對(duì)“腎生髓養(yǎng)腦”導(dǎo)致的認(rèn)知障礙產(chǎn)生影響。

【關(guān)鍵詞】 腎生髓養(yǎng)腦；維生素D；海馬體；認(rèn)知功能

【中圖分類號(hào)】R2-03 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2016）13-0054-02

Abstract：Modern mechanisms of Kidney produce marrow may hypothalamic - pituitary - adrenal axis and hippocampus function changes， and vitamin D has been proved has a larger association with the hypothalamus - pituitary - adrenal axis， and the steroids vitamin D possibly through the HPA and hippocampus to produce an effect on cognitive function.

Keywords：Kidney produce marrow， Vitamin D， Hippocampus， Cognitive Function.

藏象學(xué)說(shuō)指出腎藏精為先天之本，是臟腑生理功能與人體發(fā)育的先天動(dòng)力。《內(nèi)經(jīng)》云“腎主骨生髓”、“腦為髓之?！?，提示人體腎精充足化為髓并上充于腦，是人體神智正常精神明健的必要條件。若腎精不足導(dǎo)致髓海不充，腦失去髓的充養(yǎng)則可以導(dǎo)致精神衰敗，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度看則是發(fā)生了認(rèn)知功能障礙。本文擬從文獻(xiàn)角度探討“腎生髓養(yǎng)腦”的現(xiàn)代生物學(xué)本質(zhì)，論述維生素D與“腎生髓養(yǎng)腦”之間的關(guān)系。

1 認(rèn)知能力與維生素D

認(rèn)知是一個(gè)心理學(xué)概念，同時(shí)也是神經(jīng)精神科學(xué)的研究?jī)?nèi)容之一。人類從外界環(huán)境識(shí)別攝取信息并且對(duì)信息進(jìn)行加工處理最后進(jìn)行學(xué)習(xí)記憶的這一過(guò)程就稱為認(rèn)知，因而，認(rèn)知能力就是形容人類識(shí)別處理信息并且記憶信息的能力的一個(gè)概念，具體來(lái)說(shuō)認(rèn)知能力是一個(gè)綜合性概念向下又可以細(xì)分為多個(gè)不同的能力，比如記憶、識(shí)別、推理、計(jì)算等[1]。記憶力是判斷人類認(rèn)知能力的重要概念之一，海馬體（Hippocampus）是人類大腦中負(fù)責(zé)主管學(xué)習(xí)與處理記憶的主要結(jié)構(gòu)之一。人類記憶與學(xué)習(xí)的一般過(guò)程是先由各種感覺器官接受外界環(huán)境的各種信息，經(jīng)過(guò)處理后短期記憶會(huì)被送到海馬體進(jìn)行轉(zhuǎn)換與儲(chǔ)存，而短期記憶不斷強(qiáng)化后則會(huì)被海馬體進(jìn)行加工處理并傳遞到大腦皮層儲(chǔ)存并最終形成長(zhǎng)期記憶[2]。而目前研究表明，記憶能力的微觀分子學(xué)基礎(chǔ)可能與大腦神經(jīng)元尤其是海馬神經(jīng)的突觸可塑性（synaptic plasticity）有關(guān)系[3]。

維生素D是作為一種脂溶性維生素，通過(guò)近年的研究逐漸作為一種類固醇激素被大眾所認(rèn)識(shí)。人體內(nèi)的維生素D來(lái)源主要通過(guò)紫外線作用在皮下以膽固醇為原料合成以及食物提供。維生素D在人體內(nèi)需要轉(zhuǎn)變?yōu)?5羥基維生素D3[1，25（OH）2D3]并且通過(guò)維生素D受體（Vitamin D Receptor，VDR）的中介作用才可以發(fā)揮其生理作用，而在這一轉(zhuǎn)變過(guò)程中由CYP27基因編碼產(chǎn)生的1α-羥化酶（1α-OHase）的催化作用是必不可少的，同時(shí)活性維生素D的失活反應(yīng)則主要由CYP24編碼的24-羥化酶（24-OHase）來(lái)催化[4]。

維生素D在人體內(nèi)的作用十分廣泛，涵蓋了眾多系統(tǒng)與器官如心臟、生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等，而這是以VDR在人體眾多系統(tǒng)與器官中廣泛表達(dá)為基礎(chǔ)的，有研究證實(shí)，VDR基因以及CYP27b基因在包括大腦各個(gè)區(qū)域如海馬、杏仁核、垂體等在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也有大量的表達(dá)[5-7]。同時(shí)多種神經(jīng)細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)與維生素D相關(guān)，有研究顯示在大鼠處于胚胎階段時(shí)其中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)就有VDR存在，維生素D可以在多個(gè)方面如促進(jìn)神經(jīng)元分化與成熟、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞并減輕毒性反應(yīng)等對(duì)大鼠大腦神經(jīng)細(xì)胞的生理功能產(chǎn)生影響[8]，并且有學(xué)者通過(guò)體外培養(yǎng)小鼠神經(jīng)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包括少突與星型膠質(zhì)細(xì)胞其標(biāo)志物出現(xiàn)與維生素D呈一定的濃度依賴性，另外，還發(fā)現(xiàn)在小鼠神經(jīng)干細(xì)胞內(nèi)也有VDR表達(dá)[9]。大腦海馬體已被證明有VDR表達(dá)，同時(shí)大鼠補(bǔ)充維生素D還可以通過(guò)調(diào)節(jié)大鼠海馬體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)GABA來(lái)對(duì)海馬體產(chǎn)生影響[10]，以上證據(jù)提示維生素D可以通過(guò)多種途徑影響神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)。

2 腎生髓養(yǎng)腦與維生素D

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎藏精為先天之本?！端貑枴份d：“腎者……封藏之本，精之處也”，而人體腎精的充盈可以充養(yǎng)髓海，清代唐容川有云：“益腎生精，化為髓，而藏之于腦中”，并且中醫(yī)治法治則也有“益精填髓”一說(shuō)，充分說(shuō)明了腎可以生髓以養(yǎng)腦。中醫(yī)“腎”的范疇相對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來(lái)說(shuō)，對(duì)應(yīng)十分廣泛，涵蓋神經(jīng)、生殖、內(nèi)分泌等多個(gè)人體的系統(tǒng)。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解釋中醫(yī)腎概念的本質(zhì)也是研究熱點(diǎn)，近年來(lái)有較多的研究顯示中醫(yī)腎概念的本質(zhì)與下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）有較大關(guān)聯(lián)[11-12]，同時(shí)有學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中醫(yī)腎的一系列生理功能變化與HPA軸功能的波動(dòng)有關(guān)[13]，且該課題組的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)部分中醫(yī)補(bǔ)腎藥物可以通過(guò)HPA軸發(fā)揮其補(bǔ)腎作用[14]。下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）是人體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，而大腦海馬體已被證實(shí)是可以直接作用于下丘腦對(duì)HPA產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用的更上一層神經(jīng)中樞[15]，大腦海馬體直接掌控人體的學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能，而海馬體可以向下調(diào)控HPA，因此，中醫(yī)“腎生髓養(yǎng)腦”的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)本質(zhì)很可能與海馬體調(diào)控HPA有關(guān)。并且有研究證實(shí)中醫(yī)補(bǔ)腎方劑復(fù)方二仙湯的有效成分可以通過(guò)作用于大腦海馬體以及前額皮質(zhì)，上調(diào)海馬體中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)，來(lái)改善學(xué)習(xí)記憶以及大腦認(rèn)知功能的減退[16]，另外，補(bǔ)腎方六味地黃丸也已被證實(shí)可以調(diào)節(jié)海馬體神經(jīng)元凋亡蛋白的表達(dá)[17]，從方藥的角度提示海馬體調(diào)控HPA可能是“腎生髓養(yǎng)腦”的現(xiàn)代生物學(xué)本質(zhì)。

維生素D已被證實(shí)可以營(yíng)養(yǎng)保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞 ，并且與大腦海馬體有關(guān)聯(lián)，還可以通過(guò)GABA海馬體細(xì)胞產(chǎn)生影響。同時(shí)，維生素D 與HPA之間也存在較大關(guān)聯(lián)，有學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)體內(nèi)維生素D水平可以影響HPA部分激素的分泌功能[18]。另外，在雌性大鼠的腎上腺皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)CYP27B與CYP2R1基因具有高表達(dá)，這兩個(gè)基因表達(dá)產(chǎn)物是維生素D激活代謝的關(guān)鍵酶[19]?！澳I生髓通于腦”的生物學(xué)本質(zhì)指向海馬體與HPA的調(diào)控軸，而維生素D可以對(duì)海馬體與HPA產(chǎn)生影響。

據(jù)此提出假設(shè)：維生素D可以對(duì)腎虛髓海不足導(dǎo)致認(rèn)知能力下降產(chǎn)生影響，其機(jī)制可能與維生素D作用于海馬體以及HPA有關(guān)。而通過(guò)文獻(xiàn)研究所提出的這一假設(shè)可以為后續(xù)從實(shí)驗(yàn)角度來(lái)探討維生素D與“腎生髓養(yǎng)腦”這一概念之間的關(guān)系提供進(jìn)一步研究的思路。

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（收稿日期：2016.05.12）