穩(wěn)心顆粒對冠心病QT間期離散度影響的Meta分析

謝曉彤，戴小華

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥　230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 合肥　230031)

?

穩(wěn)心顆粒對冠心病QT間期離散度影響的Meta分析

謝曉彤1，戴小華2

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 合肥230031)

[摘要]目的運用Meta分析系統(tǒng)性評價穩(wěn)心顆粒對冠心病QT間期離散度的影響。方法通過計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及PubMed自建庫至2015年6月公開發(fā)表的關(guān)于穩(wěn)心顆粒對冠心病QT間期離散度影響的臨床隨機對照試驗，運用RevMan5.3.3軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入12個隨機對照試驗，共892例，其Jadad評分均為1～2分。Meta分析結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆粒可顯著降低QT間期離散度(WMD=-9.77，95% CI為-11.70～-7.85, P<0.000 01)及校正后QT間期離散度(WMD=-7.79，95% CI為-9.98～-5.60，P<0.000 01)。結(jié)論穩(wěn)心顆粒可顯著降低QT間期離散度及校正后QT間期離散度，尚需大樣本、高質(zhì)量、雙盲的隨機對照研究加以驗證。

[關(guān)鍵詞]穩(wěn)心顆粒；冠心??；QT間期離散度；Meta分析

冠心病是指冠狀動脈因粥樣硬化及硬化斑塊形成而使管腔狹窄乃至閉塞，引起心肌細胞缺血、低氧甚至壞死的一類心血管疾病[1]。本病可根據(jù)臨床表現(xiàn)及常規(guī)心電圖、心肌酶譜、心臟超聲及冠狀動脈造影等手段來明確診斷。其中常規(guī)體表心電圖檢查以其迅速、價廉、無創(chuàng)的優(yōu)點在心血管疾病診治中具有重要地位。近年來人們越來越注意到體表心電圖QT間期離散度(QT interval dispersion，QTd)的改變與冠心病患者惡性心律失常和心源性猝死的發(fā)生存在相關(guān)性，而QT間期校正后離散度(corrected QT interval dispersion，QTcd)的增長與嚴重心律失常的相關(guān)性更強。

本研究采用Meta分析的方法評價穩(wěn)心顆粒對冠心病QT間期離散度的影響，為穩(wěn)心顆粒治療冠心病提供文獻依據(jù)。

1　資料和方法

1.1文獻納入標準①研究類型：納入穩(wěn)心顆粒對冠心病QT間期離散度影響的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)。②研究對象：臨床上已確診為冠心病的患者。③干預(yù)措施：全部患者均給予吸氧、鎮(zhèn)靜及充分休息等基礎(chǔ)治療。試驗組給予穩(wěn)心顆粒(山東步長制藥有限公司生產(chǎn)，每袋9 g)1袋，口服，每日3次，以及常規(guī)西藥規(guī)范治療，包括阿司匹林、他汀類、硝酸酯類、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs)等。對照組僅予常規(guī)西藥規(guī)范治療。④結(jié)局指標：包括QTd及QTcd。

1.2排除標準①非以冠心病患者為對象的研究；②非RCT文獻；③重復(fù)報道；④存在無法比較的混雜因素，如采用多種中藥制劑聯(lián)用的臨床研究文獻；⑤動物實驗、機制研究、單純描述性研究及經(jīng)驗報道、綜述。

1.3檢索策略計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普數(shù)據(jù)庫及PubMed自建庫至2015年6月以來公開發(fā)表的有關(guān)穩(wěn)心顆粒對冠心病患者QTd影響的RCT文獻，并且手工檢索相關(guān)資料及論文。檢索詞：①穩(wěn)心顆粒；②冠心??；③穩(wěn)心顆粒and冠心病。英文檢索表達式：Wenxin Granule [Title] AND Coronary heart disease [Title]。

1.4文獻篩選和資料提取由2名研究者獨立檢索文獻并閱讀標題和摘要，剔除不符合納入標準的文獻，對納入的文獻進行信息提取，包括論文作者、發(fā)表年份、一般臨床資料、隨機方法、樣本量、不良反應(yīng)等，對無法取得原始數(shù)據(jù)的文獻予以剔除。如遇到分歧，則交由第三方通過閱讀文獻決定是否納入。

1.5質(zhì)量評價對所有納入的文獻應(yīng)用Jadad評分法[3]進行相應(yīng)評分，包括隨機、雙盲法、脫組，總分為5分，0～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究，剔除評分為0分的研究。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法使用RevMan 5.3.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk, RR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，計量資料采用均數(shù)差(mean difference, MD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，并計算MD的95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)。首先采用χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，若P>0.1，I2<50%，則運用固定效應(yīng)模型進行分析；若P≤0.1，70%≥I2>50%，則運用隨機效應(yīng)模型進行分析，必要時進行亞組分析；若I2>70%則不進行Meta分析，僅進行一般統(tǒng)計學(xué)描述。用漏斗圖考察發(fā)表性偏倚。

2　結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果共檢索出154篇文獻，通過閱讀全文排除55篇非臨床隨機對照試驗的文獻，排除48篇結(jié)局指標不符合要求的文獻，排除31篇數(shù)據(jù)缺失及數(shù)據(jù)相同的文獻，排除5篇穩(wěn)心顆粒聯(lián)用其他中成藥的文獻，排除3篇非以冠心病患者為研究對象的文獻，最終納入12篇合格的文獻[4-15]。共納入892例患者，其中穩(wěn)心顆粒組及對照組各446例。12篇文獻均提及治療前試驗組與對照組基線情況一致，兩組具有可比性。

2.2方法學(xué)質(zhì)量評價

2.2.1設(shè)計類型12篇RCT文獻均提及“隨機分組”或“隨機”，但僅1篇文獻[5]說明了隨機序列的產(chǎn)生方法為隨機數(shù)字表法，1篇文獻[14]提及使用的盲法為單盲法，所有研究地點均在國內(nèi)。12篇RCT文獻均未提及退出與失訪病例。12篇RCT文獻中，僅1篇文獻[5]Jadad評分為2分，其余均為1分。

2.2.2干預(yù)措施12項RCT均采用穩(wěn)心顆粒為中醫(yī)藥干預(yù)手段，治療劑量均為9 g，每日3次，療程14～28 d，其中3篇研究[5,7,14]療程為14 d，其余研究的療程為28 d。

2.2.4結(jié)局指標12篇文獻中，10篇文獻[4-13]采用了QTd為評價指標，9篇文獻[4-5,7-8,11-15]采用了QTcd為評價指標。

3　結(jié)果

3.1兩組QTd比較的Meta分析結(jié)果共納入10個研究，共764例患者，各組間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=35%，P=0.13)，因此運用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆?？娠@著降低冠心病患者QTd(WMD=-9.77，95% CI為-11.70～7.85,P<0.0001)，見圖1。對該項指標進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示左右基本對稱，提示未見明顯發(fā)表性偏倚，見圖2。

圖1　穩(wěn)心顆粒對QTd影響的Meta分析結(jié)果

圖2 穩(wěn)心顆粒對冠心病患者QTd影響的發(fā)表性偏倚分析(s是MD的標準差)

3.2穩(wěn)心顆粒對冠心病患者QTcd影響的Meta分析結(jié)果共納入9個研究，共700例患者，各組間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=19%，P=0.27)，因此運用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：穩(wěn)心顆?？娠@著降低冠心病患者QTcd(WMD=-7.79，95% CI為-9.98～-5.60，P<0.000 01)，見圖3。

3.3不良反應(yīng)及安全性評價共有6個研究[4-5,8,10-12]提及不良反應(yīng)，其中4個研究[4,10-12]穩(wěn)心顆粒組出現(xiàn)口干、惡心、頭暈等不良事件，其中1個研究[12]對照組出現(xiàn)頭暈、惡心癥狀，但持續(xù)時間短，均可自行緩解。共有5個研究[4,8,10-12]提及藥物安全性，安全性均良好。

圖3 穩(wěn)心顆粒對冠心病患者QTcd影響的Meta分析結(jié)果

4　討論

最先提出QTd概念的Day等[16]將QTd定義為心電圖12個導(dǎo)聯(lián)中最長與最短QT間期之差。作為一項電學(xué)定量指標，QTd被認為是反映心室肌細胞復(fù)極不均一性和心電活動不穩(wěn)定性，健康狀態(tài)下生理性心室肌細胞復(fù)極不一致所引起的QTd一般很小，而冠心病患者心肌缺血區(qū)域細胞傳導(dǎo)復(fù)極時間較其他區(qū)域延長，導(dǎo)致各區(qū)域心肌復(fù)極不一致性增加，使QTd值增大，容易使得心室肌細胞電活動產(chǎn)生折返激動，而突發(fā)各種惡性心律失常及心源性猝死。此外QTd在臨床多種疾病如心力衰竭、長Q-T間期綜合征時明顯增加。故測定QTd對冠心病的診療及預(yù)后的預(yù)測、嚴重室性心律失常及心源性猝死的預(yù)測、心力衰竭與心肌病的危險評估、長Q-T間期綜合征的評估和預(yù)后及抗心律失常藥物的療效評價具有重要價值[2,17]。

穩(wěn)心顆粒由黨參、黃精、三七、琥珀及甘松等組成。主以調(diào)節(jié)機體氣血，穩(wěn)心定悸之法，其中黨參為君，補中益氣、安神止悸；黃精為臣，補氣滋陰，并助黨參益氣生血；三七、琥珀共為佐藥，三七化瘀、止血、定痛，琥珀活血化瘀、平肝安神；甘松為使藥，疏肝理脾、開郁散滯，使黨參、黃精補而不滯。其現(xiàn)代藥理研究表明，穩(wěn)心顆粒具有抗血小板聚集、抗動脈硬化、調(diào)節(jié)血脂、防止血栓形成、改善冠狀動脈血液循環(huán)、增強心肌收縮力、利尿、控制心率及抗心律失常等作用。其中甘松提取物對Na+、K+、Ca2+通道存在濃度依賴性阻滯，甘松中所含的纈草酮可與Na+、K+通道中特異蛋白相結(jié)合，抑制Na+內(nèi)流，促進K+外流，具有膜穩(wěn)定性并打斷折返激動的作用[18]。最新研究[19]表明，穩(wěn)心顆粒具有峰鈉電流及晚鈉電流阻滯作用，抑制瞬間K+外流，延長心肌細胞復(fù)極不應(yīng)期，縮短動作電位時程，縮短QT間期，具有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ類抗心律失常藥物作用。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆粒較常規(guī)西藥可使冠心病患者QTd及QTcd顯著下降。患者在經(jīng)過常規(guī)藥物治療后，QTd及QTcd均能有所減小，而穩(wěn)心顆粒組減小更明顯，說明穩(wěn)心顆?？蛇M一步提高臨床療效，更好地改善患者心肌復(fù)極不一致的程度，使同步性增加，減少折返的形成，進而起到防治冠心病惡性心律失常及猝死的目的。由于本研究所納入的文獻多為小樣本研究，且質(zhì)量偏低，所以在今后研究中，需要更多地進行多中心、隨機、雙盲、大樣本、評價遠期效果的臨床研究，進一步驗證穩(wěn)心顆粒降低QTd及QTcd的效應(yīng)。

參考文獻：

[1]葛均波,徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2013:277.

[2]Higham PD, Hilton CT, Alfchcson JD, et al. Does Q-T dispersion of ventricular recovery[J]. Circulation, 1992, 86:391-392.

[3]Jadad AR,Moore A,Carroll D,et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials is blinding necessary[J].Control Clin Trails,1996,17(1):1.

[4]馮文化. 穩(wěn)心顆粒對不穩(wěn)定型心絞痛患者QT離散度的影響[J].醫(yī)學(xué)信息,2008,21(7):1147-1148.

[5]劉宇,布茂振.穩(wěn)心顆粒對冠心病不穩(wěn)定型心絞痛者 Q-T離散度的影響[J].實用心電學(xué)雜志,2010(2):133-134.

[6]尚偉民,李志紅.穩(wěn)心顆粒對缺血性心肌病患者QT間期離散度的影響[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2014,8(8):147-148.

[7]李國林,姜雪,彭威.穩(wěn)心顆粒對急性心肌梗死患者離散度的影響[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(32):321-322.

[8]潘杰鋒.穩(wěn)心顆粒對急性冠脈綜合征病人QT離散度的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2006,4(5):466-467.

[9]王亞麗,官功昌,壽錫凌.穩(wěn)心顆粒對冠心病室性早搏患者QT間期離散度的影響[J].陜西中醫(yī),2008,29(10):1278-1279.

[10]蔡文標,武維恒.穩(wěn)心顆粒對冠心病患者QT間期離散度的影響[J].中國醫(yī)刊,2003,38(3):31-32.

[11]謝忠敏,馬曉莉.穩(wěn)心顆粒對不穩(wěn)定型心絞痛患者QTd的影響[J].山東醫(yī)藥,2007,47(16):86-87.

[12]邱山東.穩(wěn)心顆粒對冠心病患者QT離散度的影響[J]. 福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2004,14(4):4-5.

[13]邱清華,張麗潔.穩(wěn)心顆粒對冠心病患者QT間期離散度的影響及對心律失常的治療作用[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2010,8(4):405-406.

[14]崔紅利,李勇賢,李偉.穩(wěn)心顆粒對急性心肌梗死 QT間期離散度的影響[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2011,5(13):69-70.

[15]張偉,劉慶彥.穩(wěn)心顆粒對冠心病患者QT離散度的影響[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2009,3(16):103-104.

[16]Day CP,Mecomb LM,Campbell RWF.QT dispersion:an indication of arrhythmia risk in patients with long QT intervals[J].Br Heart J,1990,63(6):342-344.

[17]Vande loo A,Arendos W,Hohnloser SH.Variability of Q-T dispersion measurements in the surface electrocardiogram in patients with acute myocardio infarction and in normal subjects[J].Am J Cardiol,1994,74(11):1113-1118.

[18]趙濤,趙步長,伍海勤，等.穩(wěn)心顆粒處方組分的心血管藥理研究進展[J]. 光明中醫(yī),2014,29(3):642-644.

[19]郭繼鴻.穩(wěn)心顆粒：國際研究最新進展[J].臨床心電學(xué)雜志,2015,24(1):51-64.

作者簡介：謝曉彤(1989-)，女，碩士研究生

通信作者：戴小華，xin_d3980@163.com

[中圖分類號]R541.4[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.04.026

(收稿日期：2015-12-26；編輯：姚實林)

Effect of Wenxin Granule on QT dispersion in Coronary Heart Disease: A Meta-analysis

XIEXiao-tong1,DAIXiao-hua2

(1.GraduateSchool,AnhuiUniversityofChineseMedicine,AnhuiHefei230038,China; 2.DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChineseMedicine,AnhuiHefei230031,China)

[Abstract]ObjectiveTo systematically evaluate the effect of Wenxin Granule on QT dispersion in coronary heart disease via a meta-analysis. Methods The databases CNKI, Wanfang Data, VIP, and PubMed were searched for randomized controlled trials (RCTs) on the effect of Wenxin Granule on QT dispersion in coronary heart disease published up to June 2015. RevMan 5.3.3 software was used for statistical analysis. ResultsA total of 12 RCTs were included with 892 cases, and the Jadad score ranged from 1 to 2 points. The results of the meta-analysis showed that Wenxin Granule significantly reduced QT dispersion (WMD=-9.77, 95% CI -11.70 to -7.85, P<0.000 01) and corrected QT dispersion (WMD=-7.79, 95% CI -9.98 to -5.60, P<0.000 01). ConclusionWenxin Granule can significantly reduce QT dispersion and corrected QT dispersion. However, double-blind RCTs with a large sample size and high quality are still needed for validation.

[Key words]Wenxin Granule; Coronary heart disease; QT dispersion; Meta-analysis