省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)原料藥注冊(cè)監(jiān)管的思考

陳超

上海藥品審評(píng)核查中心

劉愛(ài)

上海藥品審評(píng)核查中心

張景辰*

上海藥品審評(píng)核查中心

原料藥是藥品的活性成分，在預(yù)防、診斷、處置、緩解或治療疾病中發(fā)揮藥理作用或其他直接效用，或者影響人體的結(jié)構(gòu)和功能，直接決定了藥品的質(zhì)量[1]。我國(guó)是世界最大的原料藥生產(chǎn)與出口國(guó)，據(jù)中國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2021 年，我國(guó)化學(xué)原料藥行業(yè)營(yíng)業(yè)收入總額達(dá)4265 億元，同比增長(zhǎng)8.11%[2]。2021 年10 月，國(guó)家發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部聯(lián)合發(fā)布了《關(guān)于推動(dòng)原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展實(shí)施方案的通知》，旨在加快新形勢(shì)下原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展步伐，推動(dòng)提升醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力[3]。藥品監(jiān)管部門(mén)做好原料藥監(jiān)管工作是保障原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的基礎(chǔ)和關(guān)鍵。

對(duì)于原料藥的監(jiān)管，我國(guó)采取國(guó)家和省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)兩級(jí)監(jiān)管模式。國(guó)家藥監(jiān)局負(fù)責(zé)原料藥登記平臺(tái)的建立和信息公示、原料藥上市審評(píng)審批及重大變更審評(píng)審批；省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)負(fù)責(zé)原料藥再注冊(cè)、備案及報(bào)告類(lèi)上市后變更管理[4-5]、恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、生產(chǎn)許可、GMP 符合性檢查[6]等。

1984 年，我國(guó)首部《藥品管理法》規(guī)定了藥品的含義，其中就包括化學(xué)原料藥。自此，我國(guó)原料藥一直按藥品管理，實(shí)行審批制并核發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)。2017 年11 月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》，規(guī)定我國(guó)原料藥采取登記形式，原料藥在關(guān)聯(lián)藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)一并審評(píng)審批，不再頒發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)[7]。2019 年7 月，《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》明確原料藥仍屬于行政許可事項(xiàng)，并明確了仿制或進(jìn)口境內(nèi)已上市藥品制劑所用的原料藥，原料藥登記人登記后可進(jìn)行單獨(dú)審評(píng)審批[8]?？傊?，我國(guó)原料藥采取登記制度，但部分事項(xiàng)按照藥品管理，其監(jiān)管具有獨(dú)特性，同時(shí)也面臨著挑戰(zhàn)。

1 省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)面臨的問(wèn)題與挑戰(zhàn)

1.1 原料藥上市后變更管理

自新修訂《藥品管理法》[4]和《藥品注冊(cè)管理辦法》[5]實(shí)施以來(lái)，我國(guó)藥品上市后變更管理由按變更事項(xiàng)管理的方式轉(zhuǎn)變?yōu)槿碌幕陲L(fēng)險(xiǎn)的管理方式。2021 年《藥品上市后變更管理辦法（試行）》[9]和《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[10]的陸續(xù)發(fā)布實(shí)施，推動(dòng)了基于風(fēng)險(xiǎn)的藥品上市后變更管理進(jìn)一步落地，也明確了原料藥上市后變更按照藥品管理，即重大變更報(bào)國(guó)家藥監(jiān)局審批、中等變更報(bào)省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)備案、微小變更在年度報(bào)告中報(bào)告。

首先，原料藥上市后變更及變更的研究驗(yàn)證工作都是以既往注冊(cè)申報(bào)或登記，以及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究數(shù)據(jù)和信息積累為基礎(chǔ)。目前，我國(guó)原料藥登記平臺(tái)并未對(duì)省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)開(kāi)放，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)無(wú)法獲得原料藥注冊(cè)申報(bào)或登記時(shí)的研究驗(yàn)證信息，以及原料藥上市后發(fā)生重大變更的研究驗(yàn)證信息，在評(píng)價(jià)該品種備案或報(bào)告變更對(duì)原料藥本身及制劑的影響時(shí)，缺少相應(yīng)的技術(shù)支持信息。特別是對(duì)于實(shí)施關(guān)聯(lián)審評(píng)審批政策后上市的原料藥，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)其生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息掌握得不全，在評(píng)價(jià)原料藥變更的影響、確定變更分類(lèi)等方面面臨著較大的挑戰(zhàn)。

其次，新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施前，原料藥工藝變更屬于國(guó)家藥監(jiān)局審評(píng)審批事項(xiàng)，而按照目前基于風(fēng)險(xiǎn)的變更分類(lèi)理念，工藝的中等變更備案對(duì)于省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)而言是全新的監(jiān)管事項(xiàng)，相關(guān)審評(píng)經(jīng)驗(yàn)較少。并且，相較于向國(guó)家藥監(jiān)局申報(bào)的即為重大變更，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)在審查備案時(shí)要判斷變更分類(lèi)是否合適，以防止變更分類(lèi)不當(dāng)，而相關(guān)企業(yè)普遍將變更等級(jí)低判的情況使得省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)面臨的挑戰(zhàn)更為突出[11]。

最后，原料藥的生產(chǎn)涉及成千上萬(wàn)種化學(xué)反應(yīng)，其工藝較制劑具有更強(qiáng)的特異性。因此，對(duì)于原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的變更，結(jié)合品種特點(diǎn)評(píng)價(jià)其對(duì)藥品質(zhì)量影響的要求更為突出[12]，相關(guān)工作人員在開(kāi)展研究驗(yàn)證及評(píng)估工作時(shí)，需要對(duì)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝有著更深的理解，特別是在有機(jī)合成反應(yīng)機(jī)制方面，變更評(píng)估的難度更大，對(duì)專(zhuān)業(yè)知識(shí)的要求更全面。

1.2 原料藥再注冊(cè)審評(píng)審批

自原料藥關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度實(shí)施以來(lái)，對(duì)原料藥不再發(fā)放藥品批準(zhǔn)文號(hào)，原料藥再注冊(cè)的具體要求有待明確，各省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)的辦理流程未得到統(tǒng)一。部分省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)不再受理化學(xué)原料藥的再注冊(cè)；或采取自愿原則，即對(duì)提交申請(qǐng)的予以辦理，對(duì)沒(méi)有提交申請(qǐng)的則不強(qiáng)制要求。

2022 年5 月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》第二十七條提出，原料藥批準(zhǔn)通知書(shū)有效期為5 年，原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)在原料藥批準(zhǔn)通知書(shū)屆滿(mǎn)前12 個(gè)月至6 個(gè)月期間申請(qǐng)?jiān)僮?cè)，境外原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向國(guó)家藥監(jiān)局提出申請(qǐng)，境內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)提出申請(qǐng)[13]。

2022 年11 月，國(guó)家藥監(jiān)局公開(kāi)征求《關(guān)于化學(xué)原料藥再注冊(cè)管理等有關(guān)事項(xiàng)的公告（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)，在原料藥再注冊(cè)方面提出，已取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)的化學(xué)原料藥，基于原批準(zhǔn)文號(hào)進(jìn)行再注冊(cè)；未取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)、已通過(guò)審評(píng)審批標(biāo)識(shí)為“A”的化學(xué)原料藥，基于發(fā)放的化學(xué)原料藥批準(zhǔn)通知書(shū)進(jìn)行再注冊(cè)[14]。

從以上兩個(gè)征求意見(jiàn)稿中都可以看出，國(guó)家或?qū)⒗^續(xù)對(duì)原料藥實(shí)施再注冊(cè)管理，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)要做好相應(yīng)的準(zhǔn)備工作，特別是之前不再受理或?qū)嵤┳栽皋k理的省份，要做好法規(guī)制度實(shí)施的銜接工作，妥善處理好在此期間停辦品種的管理工作。

而根據(jù)2020 年4 月國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊(cè)申報(bào)程序、申報(bào)資料基本要求和審查要點(diǎn)（征求意見(jiàn)稿）》，再注冊(cè)申報(bào)資料要求也較之前有了較大變化[15]。雖然該文件尚未正式發(fā)布實(shí)施，但相信隨著《藥品管理法實(shí)施條例》的修訂，藥品再注冊(cè)相關(guān)配套文件也將很快出臺(tái)，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)需要做好相應(yīng)的準(zhǔn)備。

1.3 原料藥年度報(bào)告管理

2017 年11 月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》明確，原料藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)按年度提交產(chǎn)品質(zhì)量管理報(bào)告，由藥審中心負(fù)責(zé)[7]。同時(shí)，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)也需要督促相關(guān)企業(yè)完成報(bào)告，并將年度報(bào)告作為開(kāi)展監(jiān)督檢查、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、信用監(jiān)管等工作的參考材料和研判依據(jù)。

一方面，部分原料藥企業(yè)對(duì)年度報(bào)告的要求不了解，存在未及時(shí)提交原料藥年度報(bào)告或提交的年度報(bào)告內(nèi)容不全面等情況。2021 年7 月，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《關(guān)于及時(shí)提交原料藥、藥用輔料和藥包材年度報(bào)告的通知》，開(kāi)放年度報(bào)告提交時(shí)間，敦促相關(guān)企業(yè)盡早提交原料藥年度報(bào)告[16]。

另一方面，部分企業(yè)對(duì)年度報(bào)告中微小變更的判斷和分類(lèi)不當(dāng)。原料藥的微小變更通過(guò)年度報(bào)告提交，部分企業(yè)或出于對(duì)新的基于風(fēng)險(xiǎn)的變更分類(lèi)理念理解不到位，或出于想避免提交補(bǔ)充申請(qǐng)或備案，或出于想減少研究驗(yàn)證工作從而降低成本等原因，存在變更低判的情況。這使得省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)在履行再注冊(cè)、GMP 符合性檢查等職責(zé)時(shí)，面臨更大的變更內(nèi)容審評(píng)檢查壓力。

1.4 原料藥恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查

自1984 年我國(guó)首部《藥品管理法》實(shí)施至2017 年《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》發(fā)布，我國(guó)原料藥按藥品管理。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于做好藥品再注冊(cè)審查審批工作的通知》明確，對(duì)符合再注冊(cè)條件但在再注冊(cè)批件有效期內(nèi)未生產(chǎn)的，要求申請(qǐng)人恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)提出現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)，經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)檢查和產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后方可上市銷(xiāo)售[17]。筆者認(rèn)為，若我國(guó)對(duì)原料藥依舊實(shí)施再注冊(cè)管理，那么原料藥的恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查也將繼續(xù)。

恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查屬于注冊(cè)核查范疇，核查的重點(diǎn)是確定原料藥工藝、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等與注冊(cè)核準(zhǔn)的一致性，以及產(chǎn)品的質(zhì)量與停產(chǎn)前等同等效。擬恢復(fù)生產(chǎn)的原料藥多為已長(zhǎng)期不生產(chǎn)，部分申請(qǐng)人擬恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)無(wú)法提供產(chǎn)品的注冊(cè)核準(zhǔn)工藝，起始物料的來(lái)源、工藝及標(biāo)準(zhǔn)，停產(chǎn)前產(chǎn)品雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)等關(guān)鍵信息。這都給省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)評(píng)價(jià)原料藥恢復(fù)生產(chǎn)前后質(zhì)量是否等同等效帶來(lái)困難和挑戰(zhàn)。

原料藥關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度實(shí)施后，部分企業(yè)對(duì)有批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥恢復(fù)生產(chǎn)是按登記平臺(tái)狀態(tài)“A”申請(qǐng)生產(chǎn)許可和GMP 符合性，而不是按《關(guān)于做好藥品再注冊(cè)審查審批工作的通知》的要求，在上市前申請(qǐng)恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。若明確原料藥需要再注冊(cè)，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)考慮原料藥恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的銜接問(wèn)題。

2 省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)原料藥監(jiān)管建議

2.1 制定原料藥監(jiān)管具體實(shí)施政策

制定推進(jìn)原料藥再注冊(cè)政策落地的配套細(xì)則，除了適應(yīng)新法規(guī)要求外，還要考慮國(guó)家實(shí)施原料藥登記制度到明確原料藥實(shí)施再注冊(cè)期間的銜接工作，特別是部分原有批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥在此期間未進(jìn)行再注冊(cè)而超過(guò)批件有效期、恢復(fù)生產(chǎn)等情況，以及《藥品上市后變更管理辦法（試行）》中規(guī)定的細(xì)化變更備案管理具體工作程序和要求的實(shí)施政策等。

2.2 形成與國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)良好的信息互通

掌握轄區(qū)內(nèi)原料藥全生命周期的檔案信息，特別是藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)、重大變更補(bǔ)充申請(qǐng)相關(guān)信息，從而更全面地評(píng)估相關(guān)企業(yè)的變更風(fēng)險(xiǎn)及研究驗(yàn)證工作。首先，建議與國(guó)家藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)、藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)共享平臺(tái)、原輔包登記與信息公示平臺(tái)等進(jìn)行對(duì)接，實(shí)現(xiàn)相關(guān)信息的互通。其次，建議加強(qiáng)國(guó)家與省級(jí)藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)的交流討論，從而在審評(píng)要求和審評(píng)尺度上保持一致。

2.3 完善變更事中事后監(jiān)管機(jī)制

對(duì)企業(yè)備案的中等變更和年度報(bào)告中匯報(bào)的微小變更研究驗(yàn)證內(nèi)容和實(shí)施情況進(jìn)行監(jiān)管。藥品上市后變更備案不屬于行政許可事項(xiàng)，企業(yè)在提交備案資料后即完成備案。省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)在審查變更備案和完成其他監(jiān)管工作時(shí)，如識(shí)別出變更存在的風(fēng)險(xiǎn)，需對(duì)其進(jìn)行有效控制，這就需要加強(qiáng)藥品上市后變更的事中事后監(jiān)管。例如，建立變更備案審查中需要發(fā)起現(xiàn)場(chǎng)檢查或檢驗(yàn)的啟動(dòng)條件和程序，建立對(duì)變更備案審查過(guò)程中或備案后發(fā)現(xiàn)的變更分類(lèi)不當(dāng)或變更研究驗(yàn)證不充分等情形的處理及糾正機(jī)制，建立變更實(shí)施情況監(jiān)管與藥品再注冊(cè)審評(píng)、日常監(jiān)管檢查、GMP符合性檢查相結(jié)合的工作機(jī)制等。

2.4 加強(qiáng)原料藥監(jiān)管隊(duì)伍建設(shè)

由于原料藥工藝的特異性較強(qiáng)，審評(píng)檢查需要結(jié)合品種特點(diǎn)的要求更高，專(zhuān)業(yè)知識(shí)要求也更全面，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)要著重加強(qiáng)原料藥審評(píng)檢查能力建設(shè)。

近年來(lái)，醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，新的原料藥生產(chǎn)制造[18-19]、檢驗(yàn)檢測(cè)技術(shù)不斷涌現(xiàn)，藥品監(jiān)管人員只有對(duì)這些新技術(shù)有了充分了解后，才能更加科學(xué)和全面地對(duì)相關(guān)原料藥進(jìn)行審評(píng)和檢查，從而激發(fā)企業(yè)運(yùn)用新技術(shù)提高藥品質(zhì)量的熱情，進(jìn)而更好保障藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。這就需要加強(qiáng)對(duì)藥品監(jiān)管人員進(jìn)行新技術(shù)、新標(biāo)準(zhǔn)、新方法的培訓(xùn)力度。

同時(shí)，我國(guó)原料藥相關(guān)法律法規(guī)正不斷完善，且在可以預(yù)見(jiàn)的將來(lái)還將繼續(xù)發(fā)展。對(duì)監(jiān)管人員相關(guān)法律法規(guī)培訓(xùn)到位，有利于其在相關(guān)工作中更好地落實(shí)制度要求。

2.5 加強(qiáng)監(jiān)管?chē)?guó)際交流

2017 年6 月，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）。2021 年，國(guó)家藥監(jiān)局成功連任ICH 管理委員會(huì)成員。未來(lái)，我國(guó)對(duì)于原料藥的上市后變更監(jiān)管也將按照ICH Q12 進(jìn)行[20]。目前，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)以上市后監(jiān)管為主要工作內(nèi)容，可通過(guò)加強(qiáng)國(guó)際交流、汲取國(guó)際先進(jìn)的監(jiān)管理念、對(duì)標(biāo)國(guó)際先進(jìn)的變更審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)等，更好地執(zhí)行相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。同時(shí)，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)標(biāo)國(guó)際先進(jìn)的上市后變更管理理念，有利于促進(jìn)行政區(qū)域內(nèi)已參與國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的企業(yè)在發(fā)生變更時(shí)能夠更快地推進(jìn)和實(shí)施相關(guān)理念，進(jìn)而推進(jìn)國(guó)內(nèi)原料藥企業(yè)的全球化發(fā)展。

2.6 建立疑難問(wèn)題綜合評(píng)議機(jī)制

盡管我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)以及美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）都發(fā)布了關(guān)于原料藥上市后變更的法律法規(guī)、指南文件和指導(dǎo)原則，但由于原料藥種類(lèi)繁多，生產(chǎn)工藝特異性較強(qiáng)，變更情形具有多樣性，相關(guān)指導(dǎo)原則難以涵蓋所有的變更情形，而現(xiàn)實(shí)中時(shí)常會(huì)出現(xiàn)多種變更情形同時(shí)發(fā)生的情況，且很可能存在疊加效應(yīng)，相應(yīng)的變更等級(jí)判斷和研究驗(yàn)證評(píng)估的難度就更大了。因此，變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是否充分、研究驗(yàn)證是否到位、變更級(jí)別是否合適，一直是許多國(guó)家和地區(qū)藥品監(jiān)管部門(mén)和行業(yè)共同面臨的難題。綜合評(píng)議機(jī)制是通過(guò)組織相關(guān)部門(mén)及行業(yè)專(zhuān)家對(duì)相關(guān)科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行深入探討，對(duì)變更可能存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分識(shí)別，進(jìn)而對(duì)變更可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的程度進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)，以及對(duì)上述分析中提到的存在問(wèn)題的恢復(fù)生產(chǎn)品種的綜合評(píng)價(jià)。這就需要省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)建立多部門(mén)協(xié)作協(xié)商的工作機(jī)制、設(shè)置相應(yīng)的專(zhuān)家咨詢(xún)工作程序和啟動(dòng)條件，以及篩選各相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜也⒔?zhuān)家?guī)斓取?/p>

2.7 多措并舉促進(jìn)持有人落實(shí)主體責(zé)任

首先，嚴(yán)格開(kāi)展原料藥監(jiān)管工作，形成安全紅線(xiàn)。省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)結(jié)合事中事后監(jiān)管機(jī)制，對(duì)發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)變更行為進(jìn)行嚴(yán)厲查處；對(duì)于審評(píng)檢查中發(fā)現(xiàn)的變更GMP 執(zhí)行不到位的問(wèn)題，應(yīng)嚴(yán)格要求企業(yè)整改，針對(duì)存在風(fēng)險(xiǎn)隱患的企業(yè)采取與之相適應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)防控措施，如警告、約談，甚至停產(chǎn)整頓等，從而使企業(yè)牢固樹(shù)立起原料藥質(zhì)量安全的紅線(xiàn)意識(shí)。

其次，加強(qiáng)對(duì)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的宣貫指導(dǎo)。省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)可以通過(guò)參與或組織相關(guān)培訓(xùn)、開(kāi)展座談交流等多種方式，向持有人宣貫原料藥相關(guān)法律法規(guī)要求，使其充分理解自身主體責(zé)任。

最后，推動(dòng)行業(yè)共識(shí)，促進(jìn)行業(yè)自律。對(duì)于相關(guān)變更指導(dǎo)原則中未列舉的，而在同類(lèi)產(chǎn)品或類(lèi)似品種中又經(jīng)常發(fā)生的變更情形，省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)可以牽頭推動(dòng)行業(yè)或相關(guān)企業(yè)共同探討和研究，形成如何開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及開(kāi)展哪些研究驗(yàn)證的行業(yè)基本共識(shí)，或制定相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或地方標(biāo)準(zhǔn)，從而引導(dǎo)企業(yè)規(guī)范開(kāi)展變更管理工作，提高行業(yè)自律意識(shí)。

3 結(jié)語(yǔ)

當(dāng)前，我國(guó)原料藥產(chǎn)業(yè)在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中占據(jù)著重要位置。而受全球經(jīng)濟(jì)形勢(shì)嚴(yán)峻以及新冠疫情下全球原料藥供應(yīng)鏈危機(jī)的影響，歐美等國(guó)家和地區(qū)開(kāi)始提出原料藥制造回歸概念[21-22]，我國(guó)原料藥在國(guó)際市場(chǎng)或?qū)⒚媾R更加激烈的競(jìng)爭(zhēng)。

省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)作為原料藥上市后監(jiān)管的主體之一，在相關(guān)監(jiān)管工作中貫徹和落實(shí)好原料藥相關(guān)法律法規(guī)要求，探索適應(yīng)行政區(qū)域內(nèi)原料藥產(chǎn)業(yè)特點(diǎn)的具體實(shí)施政策，是履行好省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)工作職責(zé)的要求，同時(shí)也是以科學(xué)監(jiān)管促進(jìn)原料藥產(chǎn)業(yè)健康高質(zhì)量發(fā)展的需求，有利于為我國(guó)原料藥企業(yè)更好地參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)提供助力，從而達(dá)到守牢藥品安全底線(xiàn)、保障藥品質(zhì)量持續(xù)提升、滿(mǎn)足人民對(duì)美好生活需要的目的[23]。