越鞠甘麥大棗湯對(duì)抑郁子代小鼠海馬Akt及m-TOR分子表達(dá)的影響

吳如燕，陸　彩，陶偉偉，夏寶妹，薛文達(dá)，任　荔，吳顥昕，陳　剛

(南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)腦病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京　210046)

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越鞠甘麥大棗湯對(duì)抑郁子代小鼠海馬Akt及m-TOR分子表達(dá)的影響

吳如燕，陸彩，陶偉偉，夏寶妹，薛文達(dá)，任荔，吳顥昕，陳剛

(南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)腦病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京210046)

目的觀察越鞠甘麥大棗湯對(duì)子代抑郁癥的快速療效，并分析其對(duì)Akt及mTOR分子的影響。方法成功建立產(chǎn)后抑郁子代模型后，隨機(jī)分組如下：正常子代組(CTL-F1，8只)，抑郁子代生理鹽水組(Veh，8只)、越鞠甘麥大棗湯組(YG，8只)。Veh組給予生理鹽水，YG組給予越鞠甘麥大棗湯(8.3 g·kg-1)。單次給藥24 h后測(cè)量強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(FST)。取腦，Western blot法檢測(cè)小鼠海馬Akt及m-TOR的磷酸化及總體水平。結(jié)果YG組的游泳不動(dòng)時(shí)間比Veh組明顯縮短(P<0.01)，并且小鼠海馬p-Akt和p-mTOR表達(dá)明顯上調(diào)(P<0.05)。結(jié)論越鞠甘麥大棗湯可能通過上調(diào)Akt和mTOR表達(dá)，快速緩解子代抑郁樣行為。

產(chǎn)后抑郁子代；越鞠甘麥大棗湯；Akt ；mTOR；快速抗抑郁；氯胺酮

母親患抑郁癥對(duì)于子女的生理心理發(fā)育有不良影響，尤其是母親的抑郁發(fā)病期在子女嬰幼兒早期，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵期[1]。母親患抑郁癥導(dǎo)致其喂養(yǎng)消極，情感反應(yīng)冷淡，形成子女早年的不良生活事件或應(yīng)激，進(jìn)而影響子女的生長(zhǎng)發(fā)育水平，并使其更易形成神經(jīng)精神疾病。Shrivastava等[2]的研究顯示，母親的抑郁癥對(duì)于兒童的行為異常、自殺觀念有重要影響，使兒童成年后更易患抑郁癥。Conron等[3]研究也指出，抑郁母親的子女更易行為異常，更易形成自殺觀念，并且抑郁癥首次發(fā)病年齡更早。抑郁母親的子女抑郁癥的發(fā)病率明顯增加。

目前常用的抗抑郁藥物主要通過增加腦內(nèi)單胺類如5-羥色胺、去甲腎上腺素的濃度來發(fā)揮抗抑郁作用。這些抗抑郁藥物多起效緩慢，不良反應(yīng)多，患者服藥依從性較差等。因而對(duì)于快速抗抑郁藥物的研究成為迫切的臨床需求。臨床研究結(jié)果顯示，氯胺酮是一種離子型谷氨酸能(ionotropic glutamatergic n-methyl-d-aspartate， NMDA)受體拮抗劑，能在短時(shí)間內(nèi)明顯緩解抑郁癥狀[4]。進(jìn)一步分子機(jī)制研究表明，蛋白激酶B(protein kinase B, 或 Akt)及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamcycin, mTOR)參與了氯胺酮的快速抗抑郁過程。氯胺酮激活A(yù)kt及mTOR，從而進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)可塑性變化，因而在動(dòng)物模型上表現(xiàn)出明顯的抗抑郁作用[5]。我們前期的研究結(jié)果也顯示，越鞠甘麥大棗湯也可快速緩解動(dòng)物模型的抑郁樣行為，與氯胺酮類似[6]。

本實(shí)驗(yàn)基于前期夏寶妹等[6]的母代產(chǎn)后抑郁模型，進(jìn)一步探究母代產(chǎn)后抑郁對(duì)子代抑郁癥發(fā)病的影響，觀察越鞠甘麥大棗湯對(duì)子代抑郁的作用，并且研究其對(duì)于小鼠海馬Akt及mTOR表達(dá)的影響，試圖解釋越鞠甘麥大棗湯快速緩解子代抑郁樣行為的機(jī)制，以期為快速抗抑郁藥物的研發(fā)提供參考。

1　材料

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SPF清潔級(jí)健康Balb/c成年小鼠，體質(zhì)量20 g～25 g，購(gòu)買于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK-(軍)2012-0004。動(dòng)物房室溫(20～25)℃，濕度40%～70%，晝夜交替時(shí)間為12 h，動(dòng)物可自由飲水進(jìn)食。

1.2實(shí)驗(yàn)藥物實(shí)驗(yàn)用中藥材購(gòu)于南京中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)醫(yī)堂門診，經(jīng)本校藥學(xué)院楊連云教授鑒定，為中國(guó)藥典收載品種。越鞠甘麥大棗湯由蒼術(shù)[Atractylodeslancea(Thunb.)DC.產(chǎn)自江蘇]100 g、香附(CyperusrotundusL.產(chǎn)自浙江)100 g、神曲(MassaMedicataFermentata.產(chǎn)自福建)100 g、梔子(GardeniajasminoidesEllis.產(chǎn)自湖南)100 g、川芎(LigusticumchuanxiongHort.產(chǎn)自四川)100 g、炙甘草(GlycyrrhizaeuralensisFisch.產(chǎn)自河北)125 g、淮小麥(TriticumaestivumL.產(chǎn)自河南)250 g、大棗(ZizyphusjujubeMill.產(chǎn)自四川)375 g組成，上述藥物加八倍量水浸泡30 min，沸后煎煮1 h過濾，再加6倍量水按上法煎煮后過濾，合并兩次藥液，65℃減壓旋蒸濃縮，濃縮后的藥物終濃度為8.3 g·kg-1。配好的藥物分裝在10 mL離心管內(nèi)，-20℃保存。本實(shí)驗(yàn)所用中藥材由同一人員煎煮，煎煮時(shí)間，使用器具及煎煮方法固定，從而形成了固定的藥物提取流程。

1.3實(shí)驗(yàn)儀器與試劑RE-852旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(南京金正教學(xué)儀器有限公司)；SB5200-型超聲清洗機(jī)(上海Branson公司)；Z-32臺(tái)式離心機(jī)(德國(guó)Hermle公司)；AE100電子天平(METTLER公司)；蛋白電泳及轉(zhuǎn)膜系統(tǒng)(Bio-Rad)；凝膠成像及分析系統(tǒng)(Tannon)。試劑：RIPA裂解液：Beyotime，貨號(hào)：P0013B；蛋白酶抑制劑Cocktail：Cell Signaling Technology，貨號(hào)：#5871S；蛋白Marker：貨號(hào)：00222891；一抗：均為兔抗小鼠，p-mTOR(Cell Signaling Technology，貨號(hào)：#2971S，1 ∶500)；mTOR(Cell Signaling Technology，貨號(hào)：#2983S，1 ∶500)；p-p70S6K(Cell Signaling Technology，貨號(hào)：#9234S，1 ∶500)；p70S6K(Cell Signaling Technology，貨號(hào)：#2708S，1 ∶1 000)；p-Akt(Abways，貨號(hào)：CY6569，1 ∶500)；Akt(proteintech，貨號(hào)：10176，1 ∶1 000)。β-tubulin (Epitomics，1879-1，1 ∶2 000)； 二抗：中杉金橋羊抗兔，批號(hào)：109525；ECL顯色液：康為世紀(jì)，批號(hào)：2514K。

2　方法

2.1抑郁母代模型的建立抑郁母代動(dòng)物模型參照夏寶妹等[6]報(bào)道孕前應(yīng)激造模法。具體如下：Balb/c成年♀鼠48只,隨機(jī)分為2組：對(duì)照組(24只)和孕前應(yīng)激模型組(24只)。對(duì)照組不給予任何刺激，孕前應(yīng)激組給予慢性應(yīng)激：束縛(每天6 h)聯(lián)合24 h光照刺激(2次/周)，共刺激3周。應(yīng)激結(jié)束后，與正?！崾蠛匣\交配懷孕，并于分娩3周后檢測(cè)♀鼠行為學(xué)，以驗(yàn)證抑郁母代造模成功。

2.2抑郁子代模型的形成與分組正常母代(CTL)與抑郁(PPD)母代所生的F1(第1代)與母代同籠至3周(斷奶)，按♀♂分籠，每籠6～8只。平均每籠選取同一出生時(shí)段的♂子代小鼠2只，形成正常子代組(CTL-F1，8只)，產(chǎn)后抑郁子代給予生理鹽水組(Veh，8只)及產(chǎn)后抑郁子代給予越鞠甘麥大棗湯組(YG，8只)。

2.3抑郁子代行為測(cè)量與給藥Veh組給予生理鹽水1次，YG組給予越鞠甘麥大棗湯1次，劑量為8.3 g·kg-1，濃度為10 mL·kg-1。于單次給藥24 h后測(cè)量強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(forced swimming test，F(xiàn)ST)，以觀察PPD-F1的抑郁表型以及越鞠甘麥大棗湯對(duì)抑郁子代行為的影響。所有動(dòng)物均為單次給藥，由同一人員在同一時(shí)間點(diǎn)操作，以減少操作誤差。

2.4小鼠行為學(xué)測(cè)試(FST)將小鼠分別放入玻璃燒杯中，水溫保持在24℃～26℃。讓小鼠在其中游泳2 min后，立刻開始觀察記錄接下來4 min內(nèi)小鼠總的不動(dòng)時(shí)間：即小鼠在水中停止掙扎，或呈漂浮狀態(tài)，僅做微小動(dòng)作以保持平衡。

2.5Western blotWestern blot法檢測(cè)Akt及m-TOR的磷酸化及總體水平。提取小鼠海馬蛋白，用Nanodrop測(cè)定樣品中的蛋白濃度。根據(jù)Akt及m-TOR的分子量選擇不同濃度的SDS-PAGE膠(Akt：10%膠；m-TOR：8%膠)來分離蛋白質(zhì)，然后轉(zhuǎn)移至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜上，將PVDF膜放入一抗封閉緩沖液中，室溫下?lián)u床輕柔震蕩1 h，然后分別加入p-Akt、Akt、p-mTOR、m-TOR及β-tubulin的抗體的孵育盒中，搖床上輕搖，4℃過夜。然后用TBST緩沖液漂洗3次，搖床劇烈震蕩，每次10 min。將洗滌后的PVDF膜放入加有羊抗兔二抗的抗體孵育盒中，室溫下孵育1 h。再于TBST緩沖液中洗滌3次，方法如前。最后用ECL顯影液顯影，采集p-Akt、Akt、p-mTOR、m-TOR及β-tubulin的條帶灰度值，得到各樣本蛋白的灰度比值。

3　結(jié)果

3.1越鞠甘麥大棗湯對(duì)抑郁子代強(qiáng)迫游泳行為的影響抑郁子代生理鹽水組強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；中藥越鞠甘麥大棗湯組的游泳不動(dòng)時(shí)間明顯縮短(P<0.01)，與生理鹽水組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fig 1)。

3.2越鞠甘麥大棗湯對(duì)小鼠海馬p-Akt表達(dá)的影響相對(duì)比對(duì)照組，抑郁子代生理鹽水組小鼠海馬中p-Akt表達(dá)明顯下調(diào)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而給中藥越鞠甘麥大棗湯后，小鼠海馬p-Akt表達(dá)明顯上調(diào)(P<0.05)，與生理鹽水組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fig 2)。

3.3越鞠甘麥大棗湯對(duì)小鼠海馬p-mTOR表達(dá)的影響抑郁子代生理鹽水組小鼠海馬中p-mTOR表達(dá)與對(duì)照組相比明顯下調(diào)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而給中藥越鞠甘麥大棗湯后，小鼠海馬p-mTOR表達(dá)明顯上調(diào)(P<0.05)，與生理鹽水組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fig 3)。

Fig 1　Immobility time of mice in forced swimming test 24 hours after administration

**P<0.01vsCTL-F1；##P<0.01vsVeh

Fig 2　p-Akt expression at 24h in hippocampus of mice

*P<0.05vsCTL-F1；#P<0.05vsVeh

4　討論

母代抑郁對(duì)子女產(chǎn)生的不良影響日益受到重視。有研究發(fā)現(xiàn)，約70%的母親抑郁可以持續(xù)到子女出生后的前6個(gè)月，而這些子女在1周歲時(shí)表現(xiàn)出生長(zhǎng)發(fā)育緩慢[1]。母親患抑郁癥，影響其哺育行為，子女無法得到周全的照顧，這種來自母親的應(yīng)激，更易導(dǎo)致子女神經(jīng)發(fā)育遲緩，從而易患神經(jīng)精神疾病。有研究顯示，抑郁母親的子女相比較正常子女更容易患抑郁癥[2,3,7]。本研究支持此觀點(diǎn)。結(jié)果顯示：母代抑郁的子代小鼠在強(qiáng)迫游泳上表現(xiàn)出不動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)，強(qiáng)迫游泳行為是反映小鼠的絕望行為，是抑郁樣行為表現(xiàn)的一個(gè)重要方面。

Fig 3　p-mTOR expression at 24 h in hippocampus of mice

*P<0.05vsCTL-F1；#P<0.05vsVeh

越鞠甘麥大棗湯是由越鞠丸和甘麥大棗湯組合而成。這兩者均為中醫(yī)治療情志異常的經(jīng)典名方。周紅香等[8]報(bào)道合用越鞠丸和甘麥大棗湯加減可有效緩解產(chǎn)后抑郁癥患者的癥狀。另有臨床使用越鞠丸加減可治療卒中后抑郁[9]，而秦竹等[10]研究發(fā)現(xiàn)，甘麥大棗湯可緩解慢性不可預(yù)知模型下大鼠的抑郁樣表型。本研究合用二方，發(fā)現(xiàn)其可快速縮短抑郁子代小鼠的強(qiáng)迫游泳的不動(dòng)時(shí)間，在緩解子代抑郁樣行為上表現(xiàn)出良好的效果，提示越鞠甘麥大棗湯具有快速抗抑郁潛力。這一結(jié)果與我們前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同。夏寶妹等[6]發(fā)現(xiàn)，越鞠甘麥大棗湯可快速緩解產(chǎn)后抑郁母代小鼠的抑郁樣表型，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)其亦可逆轉(zhuǎn)抑郁子代的抑郁樣行為。

目前臨床上常用的抗抑郁藥物多為單胺增強(qiáng)類藥物，顯效時(shí)滯長(zhǎng)，不利于患者的依從性，增加自殺傾向患者的風(fēng)險(xiǎn)。雖然這些藥物可在短時(shí)間內(nèi)迅速增強(qiáng)單胺類，如5-羥色胺、去甲腎上腺素的濃度，但是患者的抑郁癥狀卻不能立即緩解。目前，對(duì)于抑郁癥的神經(jīng)可塑性假說得到了更多的支持[11]。該假說認(rèn)為抑郁癥是由情感相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)可塑性對(duì)諸如應(yīng)激壓力等不良適應(yīng)造成的。抗抑郁治療引起神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞內(nèi)特定基因及相關(guān)的突觸可塑性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和海馬神經(jīng)新生等神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的改變，從而成為抗抑郁作用的微觀基礎(chǔ)。

低劑量的氯胺酮可快速持久緩解抑郁癥患者的癥狀，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上也顯示了其良好的抗抑郁效果。分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮可快速激活A(yù)kt和mTOR等[5]，從而促進(jìn)突觸可塑性[12]，與抗抑郁效果密切相關(guān)。mTOR 是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，它廣泛表達(dá)，功能主要受神經(jīng)元表面受體和離子通道的活性影響，對(duì)于誘導(dǎo)和維持神經(jīng)元長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression, LTD)有重要影響[13-15]，從而可能參與了記憶以及抑郁癥的過程。能影響mTOR表達(dá)的離子通道和受體包括NMDA受體以及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)等。同時(shí)，mTOR又是多種信號(hào)通路和受體的下游的交匯點(diǎn)，可受蛋白激酶B，也就是Akt激酶的影響[16]。mTOR通路參與蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄、翻譯、降解和自噬等多種過程，尤其對(duì)于突觸可塑性具有重要作用[17]。本研究中，越鞠甘麥大棗湯于給藥后24 h激活子代小鼠海馬Akt和mTOR，使表達(dá)上調(diào)，這一結(jié)果也與夏寶妹等[18]在產(chǎn)后抑郁母代上的觀察結(jié)果一致，提示了越鞠甘麥大棗湯可能通過激活A(yù)kt和mTOR，進(jìn)一步促進(jìn)突觸可塑性的改變，從而發(fā)揮了快速的抗抑郁作用。

本研究觀察了越鞠甘麥大棗湯對(duì)于產(chǎn)后抑郁子代的影響，并且進(jìn)一步分析了其內(nèi)在機(jī)制。我們已經(jīng)觀察到越鞠甘麥大棗湯可快速降低產(chǎn)后抑郁子代小鼠的強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間，并且可上調(diào)mTOR和Akt分子的表達(dá)，下一步應(yīng)繼續(xù)分析其下游分子如S6K等的變化，進(jìn)一步深入分析越鞠甘麥大棗湯發(fā)揮快速抗抑郁作用的機(jī)制，并為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。(致謝：本研究在南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)腦病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨轉(zhuǎn)化系統(tǒng)生物學(xué)與神經(jīng)科學(xué)研究中心完成，特此致謝！)

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Influence of Yuejuganmaidazao Decoction on depression-like behavior and m-TOR and Akt expression in hippocampus of PPD offspring

WU Ru-yan，LU Cai，TAO Wei-ei，XIA Bao-mei，XUE Wen-da，REN Li， WU Hao-xin，CHEN Gang

(KeyLaboratoryofIntegrativeBiomedicineforBrainDiseases,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210046,China)

AimTo observe the rapid antidepressant effect of Yuejuganmaidazao Decoction on postpatum depression offspring, and analyze its influence on the Akt and mTOR expression.MethodsAfter postpartum depression model was established, the offsprings were randomly divided into the following groups: control group(CTL-F1,n=8), vehicle group(Veh,n=8) and YG group(YG,n=8). Veh group was treated with vehicle, YG group was treated with Yueju ganmaidazao Decoction(8.3 g·kg-1). Forced swimming test(FST) was measured 24 hours after single administration. The phosphorylation and total level of Akt and m-TOR in the hippocampus was detected by Western blot.ResultsThe immobility time in YG group was significantly shorter than that in Veh group(P<0.01), and the expression of p-Akt and p-mTOR in the hippocampus was significantly increased(P<0.05).ConclusionYuejuganmaidazao Decoction may rapidly alleviate depression-like behaviors of PPD offsprings through upregulation of Akt and mTOR expression.

PPD offspring; Yueju ganmaidazao Decoction; Akt; mTOR; rapid antidepression；ketamine

◇復(fù)方藥物藥理學(xué)◇

2016-02-29,

2016-03-31

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81403041)；江蘇省高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科支持項(xiàng)目(No PAPD)；江蘇省自然基金資助項(xiàng)目(No BK 20151568)

吳如燕(1988-)，女，博士生，研究方向：中醫(yī)腦病學(xué)，E-mail：wuruyan0908@163.com;陳剛(1972-)，男，博士，特聘教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)腦病學(xué)，E-mail:chengang@njucm.edu.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.07.026

A

1001-1978(2016)07-1022-05

R-332；R289.5；R322.81；R749.420.531；R971.43

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