IL-17在病毒性心肌炎小鼠中的作用

張曉玲　余宗林　任勁松　劉福川

(四川省達(dá)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院,達(dá)州635001)

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IL-17在病毒性心肌炎小鼠中的作用

張曉玲余宗林任勁松①劉福川

(四川省達(dá)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院,達(dá)州635001)

[摘要]目的：研究IL-17對(duì)病毒性心肌炎小鼠的作用。方法：隨機(jī)挑選20只野生型BALB/c小鼠為對(duì)照組，20只IL-17A-/-小鼠為IL-17A-/-組，20只L-17A-/-小鼠為IL-17組。每只小鼠腹腔注射柯薩奇病毒B3(Coxsackie virus B3，CVB3)建立VMC模型。收集小鼠外周血利用ELISA法檢測(cè)血清中IL-17水平，利用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)血清中Th17細(xì)胞水平。 CVB3處理3 d后，對(duì)照組和L-17A-/-組腹腔注射100 μg IgG抗體，IL-17組注射100 μg IL-17mAb。分別于CVB3處理第3、7、14天收集小鼠心肌組織。將小鼠心肌切片并H&E染色進(jìn)行病理學(xué)檢查。檢測(cè)小鼠心肌組織中病毒滴度。利用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)心肌組織IL-17、IL-23、IL-6和TNF-α的含量。結(jié)果：成功構(gòu)建病毒性心肌炎小鼠。對(duì)第14天收集的組織進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)， IL-17組小鼠血清中IL-17和Th17水平均顯著低于對(duì)照組和IL-17-/-組。對(duì)照組小鼠心肌組織損傷程度明顯高于IL-17A-/-組和IL-17組，IL-17小鼠心肌組織損傷程度高于IL-17A-/-組。對(duì)照組病毒滴度高于IL-17A-/-組和IL-17組，且隨著CVB3處理時(shí)間增加而增加。在補(bǔ)充IL-17抗體后IL-17組病毒滴度高于IL-17A-/-組。在IL-17-/-組和IL-17組的IL-17、IL-23、IL-6和TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組。在補(bǔ)充IL-17抗體后IL-17組IL-17、IL-23、IL-6和TNF-α水平均顯著高于IL-17-/-組(P<0.05)。結(jié)論：IL-17是參與病毒性心肌炎的重要炎癥因子，而IL-17缺失可保護(hù)小鼠心肌免受病毒性心肌炎損傷。

[關(guān)鍵詞]心肌炎；柯薩奇病毒感染；炎癥；白細(xì)胞介素-17

臨床中病毒性心肌炎(Viral myocarditis，VMC)是一種常見(jiàn)的心血管系統(tǒng)疾病，近些年來(lái)，其發(fā)病率正逐年上升，嚴(yán)重危害病人身體健康[1]。病毒性心肌炎是由于心臟感染柯薩奇病毒B3(Coxsackie virus B3，CVB3)、流感病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、埃可病毒等親心肌病毒導(dǎo)致的心肌炎性疾病，其中以CVB3為主?；颊咝募〗M織出現(xiàn)炎癥反應(yīng)和纖維化，嚴(yán)重者導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病，出現(xiàn)心律失常、功能衰竭和休克導(dǎo)致患者死亡〔2,3〕。IL-17是由輔助性T淋巴細(xì)胞亞群17(Helper T lymphocyte subsets 17，Th17)分泌的特異性細(xì)胞因子，促進(jìn)啟動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及多種炎癥因子的分泌[4]。本文主要研究IL-17對(duì)病毒性心肌炎小鼠的作用。

1材料與方法

1.1材料委托上海邦耀生物科技有限公司構(gòu)建SPF級(jí)雄性IL-17A 基因敲除型BALB/c小鼠 (IL-17A-deficient,IL-17A-/-) 。6周齡SPF級(jí)雄性野生型BALB/c小鼠(wild-type，WT)購(gòu)自國(guó)家嚙齒類(lèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種子中心湖南分中心,許可證號(hào):SCXK (湘)2009-0004。HeLa細(xì)胞、Nancy株CVB3為本實(shí)驗(yàn)室保存菌種。兔抗小鼠IL-17mAb和IL-23抗體、TNF-α抗體、非特異性IgG抗體購(gòu)于美國(guó)Santa Cruz公司。 TrIzol試劑、PVDF膜購(gòu)于美國(guó)Invitrogen公司。PrimeScript RT reagent kit Perfect Real-Time 試劑盒、SYBR Premix Ex TaqTMⅡ試劑盒和ELISA檢測(cè)試劑盒購(gòu)自天根生化科技(北京)有限公司。

1.2方法

1.2.1CVB3處理利用HeLa細(xì)胞活化增殖CVB3 Nancy株，當(dāng)細(xì)胞病變的程度達(dá)75%以上(+++～++++)收獲,凍融離心3次之后，收集上清液，檢測(cè)50%的組織培養(yǎng)感染濃度(TCID50)為107/0.1 ml的Eagle液時(shí)用于后續(xù)試驗(yàn)，試驗(yàn)所用濃度為102/0.1 ml。

1.2.2動(dòng)物分組及處理隨機(jī)挑選20只野生型BALB/c小鼠為對(duì)照組，20只IL-17A-/-小鼠為IL-17A-/-組，20只IL-17A-/-小鼠為IL-17組。每只小鼠腹腔注射0.1 ml內(nèi)含1×102TCID50CVB3的Eagle液建立VMC模型。 CVB3處理3 d后，對(duì)照組和L-17A-/-組腹腔注射100 μg IgG抗體，IL-17組注射100 μg IL-17mAb。每?jī)商熳⑸湟淮?。于注射CVB3第3、7、14天，取5只小鼠處死，剝離心臟，沿左室中線切為兩半，一半保存于-70℃用于后續(xù)試驗(yàn)，一半用10%的中性甲醛溶液固定，石蠟包埋切片，用于病理學(xué)檢查。以摘眼球法取血3 ml，離心，提取上層血清用于IL-17、IL-23和TNF-α及Th17細(xì)胞水平測(cè)定。

1.2.3心肌病理學(xué)檢查取收集的心肌組織切片進(jìn)行蘇木精-伊紅(HE)染色，光學(xué)顯微鏡下觀察心肌病理學(xué)改變，每張切片隨機(jī)取5個(gè)高倍視野，計(jì)算心肌病理(炎性浸潤(rùn)及壞死)積分，即每個(gè)高倍視野中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和壞死區(qū)域面積與整個(gè)視野的面積之比，計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)病變?yōu)?分，病變面積<25%為1分，25%～50%為2分，50%～75%為3分，> 75%為4分[5]。

1.2.4病毒滴度測(cè)定取保存的心臟組織，液氮研磨， 4℃ 2 000 r/min離心10 min，取上清液，分別稀釋10-2～10-6倍，每個(gè)稀釋梯度的上清液取0.2 ml，加入到HeLa細(xì)胞中，每個(gè)濃度4個(gè)復(fù)孔，觀察HeLa細(xì)胞的病變情況，以漂浮、折光性變強(qiáng)的細(xì)胞為病變細(xì)胞，病變細(xì)胞>50%的孔為病變孔，根據(jù)Reed-Muench法測(cè)定心肌組織中CVB3的TCID50。

1.2.5ELISA檢測(cè)小鼠血清中IL-17含量、心肌組織IL-17、IL-23、IL-6和TNF-α的含量通過(guò)苯甲磺?；?Phenylmethanesulfonyl fluoride，PMSF) 將心肌組織勻漿，4℃ 5 000 r /min離心10 min，提取上清液，利用ELISA試劑盒檢測(cè)上清液中IL-17、IL-23、IL-6和TNF-α的濃度，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.6流式細(xì)胞分選術(shù)(FACS)檢測(cè)小鼠血清中Th17細(xì)胞水平EDTA真空抗凝采血管收集小鼠外周靜脈血PBS稀釋后，2 000 r/min離心20 min，收集細(xì)胞。加入CD4+/CD25+抗體孵育，采用FACS檢測(cè)小鼠外周血中Th17細(xì)胞數(shù)目。

2結(jié)果

2.1各組小鼠血清中IL-17和Th17細(xì)胞水平通過(guò)ELISA實(shí)驗(yàn)分析小鼠血清中IL-17水平，結(jié)果顯示，在IL-17-/-組和IL-17組的小鼠血清中IL-17水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，且IL-17組顯著低于IL-17-/-組。對(duì)照組中Th17比例高于IL-17-/-組和IL-17組，且IL-17-/-組高于IL-17組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2各組小鼠狀態(tài)觀察對(duì)照組小鼠于感染CVB3第3天開(kāi)始對(duì)刺激反應(yīng)不敏感或易激怒等癥狀，并且出現(xiàn)蜷縮屈背、活動(dòng)減少現(xiàn)象，IL-17A-/-組和IL-17組沒(méi)有上蜷縮屈背述癥狀，第14天時(shí)，IL-17組出現(xiàn)與對(duì)照組類(lèi)似的癥狀，而IL-17A-/-組小鼠有輕微上述癥狀。三組死亡小鼠數(shù)目分別為4、0、3只，說(shuō)明IL-17A-/-組小鼠小鼠存活率高于對(duì)照組(χ2=4.443，P=0.035)和IL-17組(χ2=3.243，P=0.072)。

表1各組小鼠血清中IL-17和Th17細(xì)胞水平

Tab.1Level of IL-17 and Th17 cells in mice blood serum

GroupsIL-17(pg/ml)Th17cell(%)Controlgroup57.43±8.545.26±1.24IL-17-/-group38.68±3.973.69±0.87IL-17group24.66±2.841.37±0.65

2.3各組小鼠心肌病理學(xué)改變見(jiàn)圖1。對(duì)照組小鼠心肌組織壞死明顯，并伴有大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn),心肌組織及血管周?chē)梢?jiàn)纖維化程度增加。IL-17A-/-組小鼠心肌壞死較少，只有少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，IL-17組小鼠心肌組織損傷較為嚴(yán)重，心肌有一定程度的纖維增生。計(jì)算各組小鼠心肌病理積分，對(duì)照組為2.85±0.53，IL-17A-/-組為1.01±0.26，IL-17組1.58±0.34，其中IL-17A-/-組顯著低于對(duì)照組和IL-17組(P<0.01)

圖1　各組小鼠心肌病理學(xué)改變Fig.1　Pathological changes of myocardium in mice

表2各組小鼠CVB3滴度改變

Tab.2Changes of CVB3 titers in mice

TimeControlgroupIL-17-/-groupIL-17group3rdday832±294403±1932)438±1242)7thday10372±12931)694±2631)2)847±2521)2)14thday15385±21951)823±2311)2)11492±21381)2)

Note：Compared 3rd day，1)P<0.05；compared with control group，2)P<0.05.

2.4各組小鼠CVB3滴度及mRNA改變分別于接種CVB3后第3、7、14天檢測(cè)小鼠心臟組織中CVB3滴度的改變，結(jié)果顯示，隨著接種時(shí)間的增加，三組小鼠中CVB3滴度均有所增加。IL-17-/-組和IL-17組CVB3滴度均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，第3天時(shí)，IL-17組小鼠心臟組織中CVB3滴度與IL-17-/-組無(wú)顯著差異(P>0.05)，但第7天和第14天時(shí)，CVB3滴度均顯著高于IL-17-/-組組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.5各組小鼠心臟組織中IL-17、IL-23、IL-6和TNF-α水平利用ELISA試劑盒檢測(cè)病毒性心肌炎小鼠心臟組織中IL-17、IL-23、IL-6和TNF-α水平，結(jié)果顯示，在IL-17-/-組和IL-17組的IL-17、IL-23、IL-6和TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組。第3天時(shí)，IL-17組和IL-17-/-組的IL-17、IL-23、IL-6和TNF-α水平?jīng)]有顯著差異，但是第7天和第14天時(shí)，IL-17組IL-17、IL-23、IL-6和TNF-α水平均顯著高于IL-17-/-組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

3討論

病毒性心肌炎是臨床中一種主要柯薩奇病毒B3(Coxsackie virus B3，CVB3)感染心臟組織導(dǎo)致心肌炎癥反應(yīng)的疾病，部分患者可發(fā)生嚴(yán)重心律失常、心衰以及心源性休克而死亡，少數(shù)患者可發(fā)展為遷延性或慢性病毒性心肌炎，最終轉(zhuǎn)化為擴(kuò)張型心肌病。此外病毒性心肌炎也是青壯年猝死的主要因素之一。病毒性心肌炎是種復(fù)雜的炎癥反應(yīng)，多種細(xì)胞因子參與其中[6]。

表3各組小鼠心肌細(xì)胞中IL-17、IL-23、IL-6和TNF-α水平的改變(pg/ml)

Tab.3Change of IL-17,IL-23,IL-6 and TNF-α level in mice(pg/ml)

IL-17IL-23IL-6TNF-αControlgroup3rdday89.33±9.36841.35±86.3740.32±5.649.39±0.447thday63.23±3.28744.53±57.7633.27±3.406.47±1.1614thday42.99±2.42632.85±55.3922.46±2.264.84±1.38IL-17-/-group3rdday51.38±8.29462.59±72.3330.44±4.365.22±0.217thday37.23±3.48246.48±64.4618.46±2.753.72±0.4514thday29.73±2.52174.23±38.218.47±2.352.12±0.24IL-17group3rdday71.43±9.30447.57±65.4334.65±4.865.29±0.247thday46.22±5.48316.54±54.4723.43±2.854.75±0.3214thday29.74±2.45232.74±42.4313.69±2.743.68±1.23

目前研究發(fā)現(xiàn)，除了經(jīng)典的Th1/Th2 細(xì)胞參與介導(dǎo)病毒性心肌炎造成的免疫損傷，輔助性 T 淋巴細(xì)胞亞群 17(Th17)細(xì)胞也在病毒性心肌炎中發(fā)揮著重要的作用。Th17主要通過(guò)調(diào)節(jié)多種炎癥相關(guān)因子水平，影響基質(zhì)金屬蛋白酶的異常表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致組織損傷破壞和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)組織炎癥反應(yīng)[7]。人類(lèi) Th17 細(xì)胞亞群主要由IL-1β和 IL-23 誘導(dǎo)分化產(chǎn)生，Th17細(xì)胞可以分泌IL-17(IL-17A、IL-17F)、IL-6、IL-23和 TNF-α等多種細(xì)胞因子，其中IL-6和IL-23又可以促進(jìn)Th17激活并分泌IL-17。Th17/IL-17 與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫性疾病和炎性疾病有關(guān)，IL-17A 基因缺失誘導(dǎo)炎癥因子IFN-γ的表達(dá)，并降低IL-1β、IL-6 和 TNF-α的表達(dá)水平[8]。另外，研究發(fā)現(xiàn)在病毒性心肌炎患者體內(nèi)Th17 細(xì)胞和 IL-17 明顯增多，說(shuō)明IL-17可能參與了病毒性心肌炎的炎癥反應(yīng)。因此，IL-17在病毒性心肌炎中的意義亟待研究。

本文為了研究IL-17在病毒性心肌炎中的作用，我們利用野生BALB/c小鼠和IL-17-/-小鼠構(gòu)建了病毒性心肌炎模型小鼠，在建模結(jié)束后檢測(cè)小鼠血清中IL-17和Th17水平發(fā)現(xiàn)，IL-17組小鼠血清中IL-17和Th17水平均顯著低于對(duì)照組和IL-17-/-組。在CVB3處理3 d后小鼠出現(xiàn)活動(dòng)減少，對(duì)刺激反應(yīng)不敏感或易激怒等癥狀，根據(jù)前人文獻(xiàn)，說(shuō)明病毒性心肌炎小鼠已經(jīng)初步構(gòu)建成功。飼養(yǎng)14 d以后，對(duì)各組小鼠的心臟組織進(jìn)行切片、H&E染色發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組小鼠心肌組織壞死明顯，并伴有大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn),心肌纖維化程度增加。而IL-17A-/-組小鼠心肌壞死程度明顯較輕，只有少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，IL-17組小鼠心肌組織損傷較為嚴(yán)重，心肌有一定程度的纖維增生。并且IL-17A-/-組心肌病理積分顯著低于對(duì)照組和IL-17組(P<0.01)，說(shuō)明IL-17A缺失在一定程度上保護(hù)小鼠免受病毒性心肌炎造成的損傷。這點(diǎn)通過(guò)檢測(cè) CVB3病毒滴度也得到了同樣的炎癥。分別檢測(cè)CVB3處理第3、7、14天后小鼠心臟組織中CVB3病毒滴度，結(jié)果顯示， IL-17-/-組的CVB3滴度顯著低于對(duì)照組和IL-17組(P<0.05)。第3天時(shí)，IL-17組小鼠心臟組織中CVB3滴度與IL-17-/-組無(wú)顯著差異(P>0.05)，但注射IL-17單克隆抗體后，于第7天和第14天檢測(cè)CVB3滴度時(shí)，IL-17組的病毒滴度顯著高于IL-17-/-組，說(shuō)明小鼠體內(nèi)補(bǔ)充IL-17后，引發(fā)病毒性心肌炎對(duì)小鼠心臟組織的損傷。

蔡澤民等[9]發(fā)現(xiàn)IL-17/IL-23免疫軸在病毒性心肌炎小鼠中的含量顯著高于正常小鼠。而本文通過(guò)檢測(cè)病毒性心肌炎小鼠心臟組織中IL-17、IL-23、IL-6和TNF-α水平，結(jié)果顯示，隨著CVB3處理天數(shù)的增加，IL-17、IL-23、IL-6和TNF-α水平均有所降低，這可能是由于心肌損傷程度增加造成的。在IL-17-/-組和IL-17組中IL-17、IL-23、IL-6和TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明IL-17的缺失可以降低病毒性心肌炎引發(fā)的炎癥反應(yīng)。值得注意的是，在補(bǔ)充IL-17抗體第7天和第14天后，IL-17組IL-17、IL-23、IL-6和TNF-α水平均顯著高于IL-17-/-組(P<0.05)相對(duì)應(yīng)的IL-17組在第14天時(shí)，心肌損傷程度和纖維化程度也明顯高于IL-17-/-組。以上結(jié)果說(shuō)明，IL-17缺失減弱了病毒性心肌炎的炎癥反應(yīng)。

總之，本文通過(guò)對(duì)比IL-17缺失小鼠及給IL-17缺失小鼠補(bǔ)充IL-17抗體的情況下分析IL-17對(duì)小鼠病毒性心肌炎的作用，結(jié)果顯示IL-17是參與病毒性心肌炎的重要炎癥因子之一，而IL-17缺失對(duì)小鼠心肌具有保護(hù)作用。

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[收稿2015-09-15]

(編輯張曉舟)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.07.010

作者簡(jiǎn)介：張曉玲(1971年-)，女，副教授,主要從事免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)微生物學(xué)、臨床檢驗(yàn)方面研究，E-mail:zhanxiaolin_zxl@sina.com。

通訊作者及指導(dǎo)教師：任勁松(1971年-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事口腔醫(yī)學(xué)方面的研究。

中圖分類(lèi)號(hào)R725.4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)07-0979-04

Function of IL-17 in viral myocarditis mice

ZHANG Xiao-Ling，YU Zong-Lin，REN Jin-Song，LIU Fu-Chuan.

Dazhou Vocational and Technical College in Sichuan Province,Dazhou 635001，China

[Abstract]Objective:To study the effect of IL-17 on viral myocarditis in mice.Methods: We randomly selected 20 wild type BALB/c mice as the control group,20 IL-17A-/-mice for IL-17A-/-group,20 IL-17A-/-mice for IL-17 group.Each mouse had intraperitoneal injection of Coxsackie virus B3 (Coxsackie virus B3,CVB3) to construct VMC model.The serum levels of IL-17 were detected by ELISA method,and Th17 cells were detected by flow cytometry.After 3 days of treatment with CVB3,100 μg IgG antibody was injected intraperitoneally in control group and L-17A-/-group,and 100 μg IL-17mAb was injected with IL-17 group.Mice myocardium was collected at 3rd,7th and 14th days,respectively,after CVB3 treatment.Pathological examination was carried out on the myocardial sections of mice and stained with H&E.Virus titer in mouse myocardium was examined.The contents of TNF-α,IL-6,IL-23 and IL-17 in myocardial tissue were detected by enzyme linked immunosorbent assay.Results: We successfully constructed the model of mice with viral myocarditis.The levels of Th17 and IL-17 in serum of IL-17 group were significantly lower than those in control group and IL-17-/-group.On the fourteenth day after CVB3 treatment,the degree of myocardial tissue damage in the control group was significantly higher than that in the IL-17A-/-group and the IL-17 group(P< 0.05),the degree of myocardial injury in IL-17 mice was higher than that in the IL-17A-/-group.The virus titer of the control group was higher than that of IL-17A-/-group and IL-17 group,and the control group was increased with the increase of CVB3 treatment phase (P< 0.05).After the IL-17mAb was injected,the virus titer of IL-17 group was higher than that of IL-17A-/-group.The levels of IL-17,IL-23,IL-6 and TNF-α in IL-17-/-group and IL-17 group were significantly lower than those in control group.The levels of IL-17,IL-23,IL-6 and TNF-α in IL-17 group were significantly higher than those in IL-17-/-group (P< 0.05).Conclusion: IL-17 is an important inflammatory factor in viral myocarditis,and IL-17 deletion can protect myocardium from viral myocarditis in mice.

[Key words]Myocarditis;Coxsackie virus infection;Inflammation;Interleukin-17

①達(dá)州市中心醫(yī)院,達(dá)州635001。