不同劑量低分子肝素聯(lián)合激素治療難治性腎病綜合征的療效及安全性

劉海燕,王亞莉

(中國人民武裝警察部隊(duì)浙江省總隊(duì)醫(yī)院嘉興醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 嘉興 314000)

不同劑量低分子肝素聯(lián)合激素治療難治性腎病綜合征的療效及安全性

劉海燕Δ,王亞莉

(中國人民武裝警察部隊(duì)浙江省總隊(duì)醫(yī)院嘉興醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 嘉興 314000)

目的 探討難治性腎病綜合征經(jīng)不同劑量低分子肝素聯(lián)合激素治療后的療效及安全性。方法 選取難治性腎病綜合征患者60例，隨機(jī)分為低分子肝素大、中、小劑量組和對照組，對照組患者給予激素治療，低分子肝素大、中、小劑量組在對照組的基礎(chǔ)上分別注射低分子肝素鈣2次/天、1次/天、隔日1次。結(jié)果 治療后，大、中、小劑量組和對照組患者的臨床總有效率分別為14(93.3%)、12(80.0%)、10(66.7%)、9(60.0%)，其中大劑量組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，中、小劑量組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大劑量組24 h尿蛋白定量、白蛋白(ALB)、Cr的改善程度優(yōu)于中、小劑量組(P<0.05)。大、中劑量組甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)改善程度優(yōu)于對照組，小劑量組TG改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療后大、中劑量組患者的凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)值均較對照組明顯延長(P<0.05)，纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)則明顯降低(P<0.05)；治療后，小劑量組PT較對照組明顯延長(P<0.05)，其余指標(biāo)與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大劑量組APTT明顯長于小劑量組(P<0.05)。不同劑量組肝素在治療過程中未見明顯的不良反應(yīng)。結(jié)論 不同劑量低分子肝素聯(lián)合激素治療難治性腎病綜合征臨床療效較好，可明顯改善患者的高凝狀態(tài)，尤其是以大劑量組效果更為明顯。

不同劑量；低分子肝素；難治性腎病綜合征；療效；安全性

難治性腎病綜合征是臨床常見的疾病[1]，該病病程遷延、反復(fù)發(fā)作[2]，容易誘發(fā)多種并發(fā)癥[3]，嚴(yán)重者會危及生命[4]，給患者及其家屬帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)壓力和精神負(fù)擔(dān)。臨床常采用激素和免疫抑制劑進(jìn)行治療，雖然取得了一定療效，但難治性腎病綜合征多伴血栓栓塞綜合征[5]，與激素聯(lián)合更容易誘發(fā)血栓，因此，抗凝治療成為治療難治性腎病綜合征的重要方法之一[6]。近年來，低分子肝素逐漸被用于難治性腎病綜合征的治療[7]，但關(guān)于其使用劑量文獻(xiàn)報(bào)道不一?；诖?，筆者選取60例難治性腎病綜合征患者為研究對象，分別采用不同劑量的低分子肝素并聯(lián)合激素進(jìn)行治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取中國人民武裝警察部隊(duì)浙江省總隊(duì)醫(yī)院嘉興醫(yī)院2014年1月～2016年1月收治的難治性腎病綜合征患者60例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腎病綜合征的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②凝血功能正常，未出現(xiàn)自發(fā)出血傾向。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有各種嚴(yán)重感染或血清學(xué)指標(biāo)顯示HBsAg和HBeAg陽性；②過敏性紫癜性腎炎；③嚴(yán)重疾病不能耐受治療者。采用隨機(jī)數(shù)字分組法將上述60例患者分為4組，即為低分子肝素大、中、小劑量組和對照組。低分子肝素大劑量組15例，男性8例，女性7例；年齡19～48歲，平均年齡(38.1±7.5)歲。低分子肝素中劑量組15例，男性9例，女性6例；年齡18～49歲，平均年齡(38.7±7.3)歲。低分子肝素小劑量組15例，男性7例，女性8例；年齡20～47歲，平均年齡(38.5±7.8)歲。對照組15例，男性6例，女性9例；年齡19～46歲，平均年齡(38.6±7.4)歲。上述4組患者的基本資料進(jìn)行分析結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 患者基本資料

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組患者給予醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司；國藥準(zhǔn)字H33021207)，口服，1 mg/(kg·d)。大、中、小劑量組分別在對照組的基礎(chǔ)上給予低分子肝素鈣注射液(Glaxo Wellcome Production，國藥準(zhǔn)字J20090006)，腹壁皮下注射給藥，3075 U/次，按照2次/天、1次/天、隔日1次的方式給藥。上述各組均連續(xù)給藥6個月，6個月后對其進(jìn)行結(jié)果評定。

1.2.2 觀察指標(biāo)及評定：①療效判定：治愈：患者臨床癥狀消失，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，24h尿蛋白定量在0.15g以下；顯效：患者臨床癥狀基本消失；有效：患者臨床癥狀有所改善；無效：患者臨床癥狀未見明顯變化甚或加重?？傆行?治愈率+顯效率+好轉(zhuǎn)率；②指標(biāo)檢測：對患者治療前后24h尿蛋白定量、血漿白蛋白(ALB)、肌酐(Cr)、A凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、總膽固醇(TC)進(jìn)行測定，均采用ELISA法，所需試劑盒均由南京森貝伽生物科技有限公司提供。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床療效對比 治療后，大劑量組總有效率為93.3%，中劑量組為80.0%，小劑量組為66.7%，對照組為60.0%。與對照組總有效率相比，大劑量組總有效率明顯升高(P<0.05)，中、小劑量組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 各組臨床療效對比[n(%)]

#P<0.05，與對照組相比，compared with control group

2.2 各組治療前后24 h尿蛋白定量、ALB、Cr對比與治療前相比，對照組、大、中、小劑量組患者24 h尿蛋白定量、Cr均明顯降低，ALB明顯升高(P<0.05)；且大劑量組24 h尿蛋白定量、ALB、Cr的改善程度優(yōu)于其余3組(P<0.05)。見表3。

表3 各組治療前后24 h尿蛋白定量、ALB、Cr對比

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后相比，compared with control group post-treatment；△P<0.05，與小劑量組比較,compared with low-dose group；▲P<0.05，與中劑量組比較,compared with medium -dose group

2.3 各組治療前后血脂變化對比 治療后，大、中、小劑量組TG、TC、LDL均明顯低于治療前(P<0.05)；且大、中劑量組TG、TC、LDL改善程度優(yōu)于對照組，小劑量組TG改善優(yōu)于對照組(P<0.05)，但HDL治療前后及各組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 各組治療前后血脂變化對比

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后相比，compared with control group post-treatment

2.4 各組治療前后凝血功能對比 治療后，大、中劑量組患者的PT、APTT值均較同組治療前及對照組治療后明顯延長(P<0.05)，F(xiàn)IB則明顯降低(P<0.05)；治療后，小劑量組PT較治療前及對照組明顯延長(P<0.05)，其余指標(biāo)與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大劑量組APTT明顯長于小劑量組(P<0.05)。見表5。

表5 各組治療前后凝血功能對比

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后相比，compared with control group post-treatment；△P<0.05，與小劑量組比較,compared with low-dose group；▲P<0.05，與中劑量組比較,compared with medium -dose group

2.5 不良反應(yīng) 上述各組在治療過程中未見明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

難治性腎病綜合癥是指激素治療無效[7]或效果欠佳或反復(fù)發(fā)作而難以繼續(xù)用藥的腎病綜合征[8]，在臨床慢性腎病中是治療最為棘手、預(yù)后較差的一種疾病類型[9]，嚴(yán)重者亦會對患者生命造成影響[10]。研究發(fā)現(xiàn)[11]，腎臟綜合征患者的血液多處于高凝狀態(tài)，這是由于大量蛋白從尿中流失、繼發(fā)性高脂血癥等原因所導(dǎo)致的[12-14]。研究顯示[15-16]，血漿中的抗凝血酶Ⅲ自尿中流失比較嚴(yán)重時(shí)[17]，則機(jī)體將出現(xiàn)高凝狀態(tài)。臨床資料顯示[18]，雖然采用激素能夠起到一定的作用，但激素治療又會加重患者機(jī)體的高凝狀態(tài)并進(jìn)一步促使血栓形成。低分子肝素具有催化AT-Ⅲ發(fā)揮抗凝、抗栓作用[19]，抗Xa活性較普通肝素更強(qiáng)，但抗IIa的活性則明顯低于普通肝素[20]，因此，抗凝作用較強(qiáng)而出血作用較輕，近年來，被用于臨床治療難治性腎病綜合征，但關(guān)于其使用劑量文獻(xiàn)報(bào)道不一。

本研究結(jié)果顯示，治療后，與對照組總有效率相比，大劑量組總有效率明顯升高(P<0.05)，中、小劑量組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大劑量組24 h尿蛋白定量、ALB、Cr的改善程度優(yōu)于其余3組(P<0.05)。大、中劑量組TG、TC、LDL改善程度優(yōu)于對照組，小劑量組TG改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療后，大、中劑量組患者的PT、APTT值均較同組治療前及對照組治療后明顯延長(P<0.05)，F(xiàn)IB則明顯降低(P<0.05)。提示不同劑量低分子肝素聯(lián)合激素均能改善上述患者的高凝狀態(tài)。不同劑量組低分子肝素在治療過程中未見明顯不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，不同劑量低分子肝素聯(lián)合激素對難治性腎病綜合征臨床療效較好，尤其是以大劑量組更為明顯。然而，由于本研究樣本量有限，疏漏之處在所難免，因此，有望今后擴(kuò)大樣本進(jìn)行更加深入的研究，以期為臨床治療難治性腎病綜合癥提供更多理論依據(jù)。

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(編校：王儼儼)

Efficacy and safety analysis of different doses of low molecular weight heparin combined with hormone in refractory nephrotic syndrome

LIU Hai-yanΔ，WANG Ya-li

(Jiaxing Hospital of Zhejiang Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Jiaxing 314000, China)

ObjectiveTo discuss the efficacy and safety analysis of different doses of low molecular weight heparin combined with hormone in the treatment of refractory nephrotic syndrome.Methods60 cases of patients with refractory nephrotic syndrome in our hospital from January 2014 to January 2016 were selected,According to the random number table,60 patients were divided into high,medium and low dose of low molecular weight heparin group and control group,control group were treated with hormonal therapy,the high,medium and low dose of low molecular weight heparin group were injected low-molecular-weight heparin calcium on the basis of the control group,twice daily,once daily and every other day,respectively.ResultsAfter treatment,the clinical total effective rate of the high,medium and low dose group and control group patients was 14(93.3%),12(80.0%),10(66.7%)and 9(60.0%)respectively,the total efficiency of the high dose group was significantly higher than that of the control group(P<0.05),while there was no significant difference among control,medium and low dose group.The 24 h urine protein quantitation,ALB and Cr in high dose group improved better than those in medium and low dose group(P<0.05).The TG,TC and LDL in high dose group improved better than those in control group(P<0.05).The prothrombin time(PT)and activated partial thromboplastin time(APTT)in high and medium dose group were longer than those in control group(P<0.05),while fibrinogen(FIB)was lower(P<0.05).The PT in low dose group was longer than control group(P<0.05),while there was no significant difference in other coagulation indicators compared with control group.The APTT in high dose group was longer than low dose group(P<0.05).There was no obvious adverse reactions among each dose group.ConclusionThe clinical curative effect in different doses of low molecular weight heparin combined with hormone in the treatment of refractory nephrotic syndrome is better,which could be significantly improved in patients with hypercoagulable state,especially effect of high dose group is more obvious.

different doses;low molecular weight heparin;refractory nephrotic syndrome;efficacy;safety

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.034

劉海燕，通信作者，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：腎內(nèi)科，E-mail：624241161@qq.com。