貝伐單抗聯(lián)合一線化療對(duì)晚期結(jié)直腸癌生存期和安全性的影響

鄭潔　郭建霞　宋增華　張曉云　趙春林

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·論著·

貝伐單抗聯(lián)合一線化療對(duì)晚期結(jié)直腸癌生存期和安全性的影響

鄭潔郭建霞宋增華張曉云趙春林

076450河北省張北縣醫(yī)院內(nèi)科(鄭潔、郭建霞、宋增華、趙春林)，外科(張曉云)

【摘要】目的研究貝伐單抗聯(lián)合一線化療對(duì)晚期結(jié)直腸癌生存期和安全性的影響。方法選擇72例被診斷為晚期結(jié)直腸癌的病患實(shí)施研究。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組36例。其中觀察組采用貝伐單抗聯(lián)合一線化療方案對(duì)患者進(jìn)行治療。對(duì)照組則單純采用一線化療方案對(duì)患者進(jìn)行治療。對(duì)比2組的生存期及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)?；颊叱霈F(xiàn)腹瀉、嘔吐、貧血以及粒細(xì)胞減少患者占比均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組患者的中位生存期、PFS均顯著高于對(duì)照組(P<0.04)，病死率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組OCT4、Wnt1a的陽(yáng)性表達(dá)率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，β-Catenin蛋白的異位表達(dá)率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論貝伐單抗聯(lián)合一線化療用于治療晚期結(jié)直腸患者，不僅可明顯提升治療效果，還可改善患者的生存時(shí)間，不良反應(yīng)輕微。安全性較好，值得臨床推薦。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸腫瘤；一線治療；貝伐單抗；生存期

結(jié)直腸腫瘤在臨床中是常見的惡性腫瘤之一。近年來，發(fā)病率和病死率逐漸上升，由于人們生活習(xí)慣及飲食習(xí)慣的改變，腸癌發(fā)生率呈明顯遞增趨勢(shì)，每年上漲約2%。晚期癌癥的患者,飲食上需要加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng),一般直腸癌患者宜進(jìn)高蛋白,高熱量,高維生素,纖維含量高,易于消化的營(yíng)養(yǎng)豐富的少渣飲食,少量多餐,以增加機(jī)體的抵抗力；同時(shí)忌辛辣,堅(jiān)硬食物,禁煙酒,減少對(duì)腸道的刺激，注意生活的規(guī)律。目前多數(shù)研究針對(duì)分子層面進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子參與了腫瘤新生血管的重要過程，成為抗腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。臨床上常采用貝伐單抗聯(lián)合化療藥物進(jìn)行治療，效果顯著，尤其是在晚期結(jié)直腸癌中有明顯效果[1]。本文通過采用貝伐單抗聯(lián)合一線化療方案對(duì)于晚期直腸癌患者的治療，對(duì)比單純采用一線化療方案的療效，報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取我院2009年3月至2014年8月期間收治的腸癌患者，所有患者經(jīng)檢查和診斷均符合結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組36例。對(duì)照組中，男23例，女13例；年齡31～76歲，平均年齡(55±4)歲。觀察組中，男20例，女16例；年齡33～75歲，平均年齡(54±4)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者一般情況較好，均經(jīng)病理學(xué)檢查并明確診斷；(2)CT檢查后證實(shí)為結(jié)直腸癌；(3)實(shí)驗(yàn)室檢查均正常；(4)以往均未接受過針對(duì)轉(zhuǎn)移病灶的全身化療，距上次抗腫瘤化療結(jié)束≥1個(gè)月。2組一般資料有均衡性。

1.2研究方法對(duì)照組單純采用一線化療方案對(duì)患者進(jìn)行治療，海南齊魯制藥有限公司生產(chǎn)的伊立替康注射液(國(guó)產(chǎn)準(zhǔn)字 H20084517)靜脈滴注治療，180 mg·m-2·d-1；江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)的亞葉酸鈣注射液(國(guó)產(chǎn)準(zhǔn)字 H20084517)靜脈滴注治療，200 mg·m-2·d-1；上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的氟尿嘧啶注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字 H31020593)靜脈滴注治療，400 mg·m-2·d-1，持續(xù)22 h滴入，持續(xù)靜脈滴入22 h。每2周重復(fù)上述藥物治療1次。觀察組在上述基礎(chǔ)上加入由上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)的貝伐單抗(批號(hào)：B3426B01)進(jìn)行治療，5 mg/kg,2周1次。6周為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期。每周復(fù)查血常規(guī)情況，每2周復(fù)查肝功能和腎功能情況等。

1.3療效評(píng)價(jià)根據(jù)治療效果評(píng)價(jià)，完全緩解(CR)：病灶消失持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解(PR)：病灶直徑減少30%以上；穩(wěn)定(SD)：病灶直徑減少30%以下或增大20%以下；進(jìn)展(PD)：病灶直徑增加20%以上。并分別選取干細(xì)胞標(biāo)記物OCT4和Wnt 信號(hào)通路中Wnt1a、β-Catenin等生物標(biāo)記物作為研究指標(biāo)，采用免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry, IHC)技術(shù)檢測(cè)以上三標(biāo)記物在結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤以及正常結(jié)直腸黏膜中蛋白水平的表達(dá)情況，分析它們與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展及與患者臨床病理特征和預(yù)后的相互關(guān)系。

1.4生存期隨訪對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪1年，觀察2組患者的生存情況。

1.5不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所研究所常見毒性事件(NCI-CTC)4.0 毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)[2,3]。

2結(jié)果

2.1治療效果觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組患者治療效果比較　n=36,例(%)

2.22組不良反應(yīng)比較觀察組患者出現(xiàn)腹瀉、嘔吐、貧血以及粒細(xì)胞減少患者占比均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組別不良反應(yīng)比較　n=36,例(%)

2.32組患者的PFS、中位生存期以及病死率比較觀察組中位生存期、PFS均顯著高于對(duì)照組，病死率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組患者的PFS、中位生存期以及病死率對(duì)比　n=36

2.42組患者在OCT4、β-Catenin以及Wnt1a的表達(dá)率觀察組OCT4、Wnt1a的陽(yáng)性表達(dá)率均顯著低于對(duì)照組，β-Catenin蛋白的異位表達(dá)率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4　2組患者在OCT4、β-Catenin以及Wnt1a的表達(dá)率　n=36,例(%)

3討論

對(duì)于晚期結(jié)直腸患者，在臨床上為其診治的技術(shù)手段已得到明顯發(fā)展，但其治療后的整體有效生存情況仍不容樂觀，其主要的治療手段仍然是全身化療。有報(bào)道表明，目前對(duì)于分子靶向治療研究較多，對(duì)于結(jié)直腸癌的治療以抗VEGF和抗表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體為主，聯(lián)合化療治療效果較佳。貝伐單抗是目前認(rèn)為最有效的分子靶向藥物，是VEGF的單克隆抗體，是針對(duì)腫瘤新生血管的靶向藥物，經(jīng)證實(shí)貝伐單抗有著良好抗腫瘤活性和應(yīng)用的安全性[4]。

本文通過對(duì)比貝伐單抗聯(lián)合一線化療以及單純采用化療藥物治療結(jié)直腸癌患者，結(jié)果顯示，觀察組、對(duì)照組總有效率分別為44.44%、19.44%，觀察組明顯較高(P<0.05)。符合蔡銳剛[5]等報(bào)道結(jié)果，表明貝伐單抗聯(lián)合一線化療方案治療效果更佳。而在安全性上發(fā)現(xiàn)，觀察組患者出現(xiàn)腹瀉、嘔吐、貧血以及粒細(xì)胞減少患者占比均顯著低于對(duì)照組。與徐兆宏[6,7]等的報(bào)道結(jié)果一致。表明貝伐單抗聯(lián)合一線化療方案對(duì)于患者的不良反應(yīng)的發(fā)生有著明顯的降低作用。此外，觀察組OCT4、Wnt1a的陽(yáng)性表達(dá)率均顯著低于對(duì)照組，β-Catenin蛋白的異位表達(dá)率顯著低于對(duì)照組。符合史幼梧[8,9]等人的報(bào)道結(jié)果。表明貝伐單抗聯(lián)合一線化療對(duì)患者OCT4及Wnt/β-Catenin信號(hào)通路起重要的調(diào)控作用。究其原因，筆者認(rèn)為這可能是因?yàn)樨惙慰故且匝軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子為靶點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF受體對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂起到明顯抑制作用，阻礙了新生血管的生成，從而阻斷腫瘤生長(zhǎng)所需的血液、氧氣以及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，限制了腫瘤的生長(zhǎng)發(fā)揮了抗腫瘤作用[10-12]，并且貝伐單抗還可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，在加強(qiáng)免疫系統(tǒng)的同時(shí)抑制VEGF與受體的結(jié)合，有利于抗腫瘤藥物直達(dá)病灶，發(fā)揮藥性[13-15]。這些形態(tài)和功能上的變化可以增加腫瘤化療和放療的敏感性 而對(duì)于肝硬化肝癌患者，血管通透性的減少可以減少腹腔積液[16-18]此外，貝伐單抗結(jié)合VEGF 后可作用于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(SEC)降低在竇周基質(zhì)降解及肝竇擴(kuò)張中發(fā)揮重要作用的基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達(dá)[19]，進(jìn)而改善患者的肝功能[20]。

有報(bào)道表明，貝伐單抗屬與IgG1型克隆抗體，在聯(lián)合化療藥物治療時(shí)不良反應(yīng)較低，多為Ⅰ度和Ⅱ度[21]，且對(duì)癥處理后大部分患者可消除不良反應(yīng)癥狀，不影響患者日常生活[18]。貝伐單抗聯(lián)合一線化療雖然仍無法完全殺滅腫瘤細(xì)胞，且自身具有一些治療的局限性和毒副作用，但與傳統(tǒng)的治療方案相比，不良反應(yīng)低、治療效果好，明顯改善患者化療后生活質(zhì)量[22-26]。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合一線化療用于治療晚期結(jié)直腸患者，治療效果顯著，不良反應(yīng)低，明顯延長(zhǎng)生存時(shí)間，值得臨床應(yīng)用及推廣。

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【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)14-2194-03

(收稿日期：2016-02-17)