?？颂婺嵋痪€治療EGFR敏感突變晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

金藝?guó)P,田　靜,產(chǎn)翠翠,汪向海,焦南林,邢　敏,陳興無(wú)

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院　1.呼吸內(nèi)科；2.病理科，安徽　蕪湖　241001)

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·臨床醫(yī)學(xué)·

?？颂婺嵋痪€治療EGFR敏感突變晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

金藝?guó)P1,田靜1,產(chǎn)翠翠1,汪向海1,焦南林2,邢敏1,陳興無(wú)1

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院1.呼吸內(nèi)科；2.病理科，安徽蕪湖241001)

【摘要】目的：觀察埃克替尼一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)敏感性突變患者的療效及毒副反應(yīng)。方法：22例接受鹽酸埃克替尼治療的EGFR敏感性突變的NSCLC患者，口服?？颂婺?25 mg，3次/d，持續(xù)至疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)無(wú)法耐受，評(píng)價(jià)近期療效及毒副反應(yīng)。結(jié)果：22例患者中19外顯子缺失突變9例，21外顯子L858R點(diǎn)突變13例，客觀緩解率59.1%，疾病控制率72.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期7.77個(gè)月；主要不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。結(jié)論：鹽酸?？颂婺嵋痪€治療EGFR敏感性突變的NSCLC患者療效較好，不良反應(yīng)輕。

【關(guān)鍵詞】肺腫瘤；鹽酸?？颂婺?；EGFR

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.04.009

我國(guó)肺癌的發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤的首位[1]。其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的絕大多數(shù)，且確診時(shí)多已屬晚期。近年來(lái)隨著表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)在臨床的應(yīng)用，因其療效確切、安全性好、口服方便、患者耐受性好，已成為NSCLC治療的一個(gè)重要手段。鹽酸?？颂婺?Icotinib，商品名：凱美納)是我國(guó)第一個(gè)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向ERFR-TKI，與吉非替尼相比其安全性相當(dāng)[2]，但不良反應(yīng)小，患者耐受性好[3-4]。本研究對(duì)22例接受埃克替尼治療的晚期非小細(xì)胞肺癌表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)敏感突變型患者進(jìn)行回顧性研究，分析其療效及不良反應(yīng)，探討臨床應(yīng)用價(jià)值。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2014年1月～2015年9月在弋磯山醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診的晚期NSCLC患者，共有77例患者接受鹽酸埃克替尼治療。本研究入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)檢測(cè)為EGFR敏感型突變，包括外顯子19缺失突變和21外顯子L858R點(diǎn)突變。②ECOG(美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài))評(píng)分≤3分。③至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶。④入組前未進(jìn)行抗腫瘤治療(化療、放療)。⑤有完整的隨訪資料。最終納入22例患者。

1.2EGFR突變檢查方法采用擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)(amplification refractory mutation system，ARMS)檢測(cè)患者的EGFR突變情況。

1.3治療方法給予鹽酸?？颂婺?25 mg口服，3次/d，持續(xù)用藥直至患者出現(xiàn)病變進(jìn)展，或者不可耐受的不良反應(yīng)。

1.4療效評(píng)價(jià)?？颂婺嶂委?月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。療效穩(wěn)定的患者每2月接受1次胸部CT、腹部超聲、頭顱MRI、全身骨掃描檢查進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。如治療過(guò)程中出現(xiàn)病情變化，隨時(shí)復(fù)查。末次隨訪日期截止至2015年12月28日。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)[5]：完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable response，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)指CR+PR患者占全組患者的百分比；疾病控制率(disease control rate，DCR)指CR+PR+SD患者占全組患者的百分比?；颊邿o(wú)疾病進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)為患者自首次治療時(shí)間至明確疾病進(jìn)展的時(shí)間。

1.5不良反應(yīng)按照美國(guó)NCI制定的不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0軟件分析,療效和臨床特征分析用Fisher精確檢驗(yàn)。無(wú)進(jìn)展生存期用Kaplan-Meier法計(jì)算并繪制生存曲線，Log-rank檢測(cè)組間差異。均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1基因突變分析22例患者檢測(cè)標(biāo)本來(lái)源于新鮮腫瘤組織或石蠟切片。其中13例檢出外顯子21L858R點(diǎn)突變(59.1%)，9例檢出外顯子19缺失突變(40.9%)。

2.2一般特征本研究22例患者中20例為腺癌，1例為腺鱗癌，1例為鱗癌。病理分期：Ⅲb期9例，Ⅳ期13例，其中女性15例，男性7例；年齡45～78歲，平均(61.91±10.15)歲。22例患者均行一線治療?；颊叩呐R床特征見(jiàn)表1。

2.3近期療效分析所有患者療效均可評(píng)價(jià)，22例患者中CR 0例，PR 13例(59.1%)，SD 3例(13.6%)，PD 6例(27.3%)。全組ORR為59.1%，DCR為72.7%。

我們對(duì)22例患者近期療效與臨床特征進(jìn)行分析，結(jié)果顯示女性較男性的ORR、DCR高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007，P=0.004)，而年齡、ECOG評(píng)分、吸煙史、病理分期、EGFR突變類(lèi)型的ORR、DCR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1臨床特征與療效分析

例數(shù)(%)ORR/%P值DCR/%P值總體22(100)59.172.7性別 男7(31.8)14.30.00728.60.004 女15(68.2)80.093.3年齡/歲 ≥659(40.9)66.70.67477.81.000 <6513(59.1)53.869.2ECOG評(píng)分 0～1分16(72.7)56.21.00068.80.634 ≥2分6(27.3)66.783.3吸煙史 無(wú)17(77.3)58.81.00070.61.000 有5(22.7)60.080.0病理分期 Ⅲb9(40.9)66.70.67466.70.655 Ⅳ13(59.1)53.876.9EGFR突變 19del9(40.9)55.61.00066.70.655 L858R13(59.1)61.576.9

2.4中位無(wú)進(jìn)展生存期分析截止最后隨訪日期(2015年12月28日)全組中位PFS為7.77個(gè)月。女性、男性患者中位PFS分別為8.9個(gè)月、4.33個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010)。19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點(diǎn)突變的中位PFS分別為6.9個(gè)月和8.17個(gè)月，但兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.799)。由于隨訪時(shí)間較短，本研究對(duì)總生存期(overall survival，OS)未進(jìn)行評(píng)價(jià)。見(jiàn)圖1、表2。

圖1EGFR突變類(lèi)型的PFS生存曲線

表222例EGFR突變患者的單因素分析

PFS/月wilcoxon統(tǒng)計(jì)量P值性別 男4.33(2.27～6.23)6.580.010 女8.9(6.90～14.60)年齡/歲 ≥658.17(6.80～13.57)0.1210.728 <657.77(6.23～14.60)ECOG評(píng)分 0～1分6.90(6.37～10.13)0.0450.831 ≥2分8.17(6.23～14.60)吸煙史 無(wú)8.67(6.83～14.60)5.7530.016 有6.23(2.27～6.80)病理分期 Ⅲb6.90(6.83～13.57)0.1210.728 Ⅳ8.67(6.37～14.60)EGFR突變 19del6.9(4.33～14.60)0.0650.799 L858R8.17(6.37～8.90)

2.5不良反應(yīng)22例患者中有9例(40.9%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中6例(27.3%)出現(xiàn)皮疹，2例(9.1%)出現(xiàn)腹瀉，1例(4.5%)皮膚搔癢，主要反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ度反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀控制，無(wú)1例因不良反應(yīng)退出治療。

3討論

EGFR-TKI 是一類(lèi)作用于細(xì)胞內(nèi) EGFR 酪氨酸激酶區(qū)的小分子藥物，可與受體 TK 區(qū) ATP 位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)揮抗腫瘤作用。目前是治療NSCLC非常重要的靶向治療手段。

鹽酸?？颂婺崾俏覈?guó)自主研制的小分子EGFR-TKI，可高效選擇性抑制EGFR及其3個(gè)突變體，具有特異性[6]。ICOGEN研究[7]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示?？颂婺峥傮w療效與吉非替尼相當(dāng)，無(wú)進(jìn)展生存期4.6個(gè)月vs. 3.4個(gè)月；?？颂婺峤M的藥物相關(guān)不良反應(yīng)更少(61%vs. 70%，P=0.046)。崔瀚之等[8]研究了埃克替尼和吉非替尼治療56例EGFR突變的晚期肺腺癌患者，結(jié)果顯示兩組的ORR、DCR、PFS、OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但?？颂婺岵涣挤磻?yīng)輕，耐受性好。因此《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[9]提出對(duì)于晚期NSCLC EGFR基因敏感突變患者，?？颂婺峥勺鳛橐痪€治療藥物。

EGFR基因最常見(jiàn)的敏感突變是19外顯子缺失突變和21外顯子 L858R點(diǎn)突變，約占EGFR總體突變的85%。Rosell等[3]研究結(jié)果顯示，外顯子19缺失突變的患者比外顯子21點(diǎn)突變的患者在RR、PFS和OS均表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)；體外細(xì)胞系培養(yǎng)研究也發(fā)現(xiàn)外顯子 19 缺失突變與TKI藥物的結(jié)合力更強(qiáng)，治療敏感性更高。李曦等[10]研究顯示19外顯子缺失突變和21 外顯子點(diǎn)突變患者的ORR分別為74.5%和50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。上述研究結(jié)果提示19外顯子缺失突變的患者可能在EGFR治療中獲益更大。而本研究結(jié)果顯示19外顯子缺失突變、21外顯子突變患者的ORR、DCR分別為55.6%和61.5%、66.7%和76.9%，中位PFS分別為6.9個(gè)月和8.17個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與林動(dòng)[11]、張笑雪[12]等的研究結(jié)果一致。因此對(duì)于EGFR敏感突變患者何種突變類(lèi)型在靶向治療中占有優(yōu)勢(shì)還需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)論證。

ICOGEN[7]的研究顯示，埃克替尼治療晚期NSCLC的療效與性別、病理類(lèi)型、臨床分期、ECOG評(píng)分及吸煙史有關(guān)，但本研究只有性別與療效相關(guān)，可能與入組的病例以女性患者為多，且樣本量較少有關(guān)。

本研究?？颂婺岬闹饕涣挤磻?yīng)為皮疹和腹瀉，發(fā)生率分別為27.3%%和9.1%，均為Ⅰ～Ⅱ度，其發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于吉非替尼[12]，說(shuō)明埃克替尼不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性高，患者耐受性好。

總之，埃克替尼治療EGFR敏感突變的NSCLC患者療效肯定、安全、不良反應(yīng)小、口服方便，但由于隨訪時(shí)間短，樣本數(shù)較少，還沒(méi)有相關(guān)EGFR突變型患者的OS數(shù)據(jù)，因此還需要更大樣本量、更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)進(jìn)一步研究證實(shí)其與臨床療效的關(guān)系。

【參考文獻(xiàn)】

[1]CHEN WQ,ZHENG RS,ZENG HM,etal.Annual report on status of cancer in China,2011[J].Chin J Cancer Res,2015,27(1):2-12.

[2]GU A,SHI C,XIONG L,etal．Efficacy and safety evaluation of icotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Chin J Cancer Res,2013,25(1):90-94．

[3]ROSELL R，CARCERENY E，GERVAIS R,etal.Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC):a multicentre，open-label,randomised phase 3 trial[J]．Lancet Oncol，2012,13(3):239-246．

[4]SHI B，ZHANG XB，XU J，etal．Systematic Analysis of Icotinib Treatment for Patients with Non-Small Cell Lung Cancer[J]．Asian Pac J Cancer Prev，2015,16(13):5521-5524．

[5]EISENHAUER EA,THERASSE P,BOGAERTS J,etal.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1)[J].Eur J Cancer,2009,45(2):228-247.

[6]ZHOU Q，SHEN J，SHENTU J，etal．A phase Ⅰ/Ⅱ a study of icotinib hydrochloride，a novel oral EGFR-TKI，to evaluate its safety，tolerance，and preliminary efficacy in advanced NSCLC patients in china[J]．J Clin Oncol，2010,28(15):7574．

[7]SHI YK,ZHANG L,LIU XQ,etal.Icotinib versus geftinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN):a randomized,double-blind phase 3 non-inferiority trial[J].Lancet Oncol,2013,14(10):953-961.

[8]崔瀚之，管靜芝，廖國(guó)清，等.?？颂婺岷图翘婺嶂委煴砥どL(zhǎng)因子受體突變的晚期肺腺癌療效觀察[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,36(4):326-328,341.

[9]支修益,石遠(yuǎn)凱,于金明.中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)[J].中華腫瘤雜志,2015,37(1):67-78.

[10] 李曦,秦娜,王敬慧,等.鹽酸埃克替尼治療EGFR突變狀態(tài)明確的晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中國(guó)肺癌雜志,2015,18(12):734-739.

[11] 林動(dòng),許凌,林景輝,等.?？颂婺嵋痪€治療EGFR敏感性突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].實(shí)用腫瘤雜志,2015,30(3):220-224.

[12] 張笑雪，臧建華,楊妮霞.外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變的NSCLC患者?？颂婺嶂委熜Ч容^[J].山東醫(yī)藥,2015,55(37):51-52.

[13] KEAM B,KIM DW,PARK JH,etal.Rare and complex mutations of epidermal growth factor receptor,and efficacy of tyrosine kinase inhibitor in patients with non-small cell lung cancer[J].Int J Clin Oncol,2014,19(4):594-600.

文章編號(hào)：1002-0217(2016)04-0337-04

收稿日期：2016-01-10

作者簡(jiǎn)介：金藝?guó)P(1969-)，女，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，(電話)13855328663，(電子信箱)jingyf0415@yeah.net.

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】【中圖號(hào)】R 734.2A

Clinical efficacy of icotinib hydrochloride as first-line therapy in advanced NSCLC patients with sensitive EGFR mutation

JIN Yifeng,TIAN Jing,CHAN Cuicui,WANG Xianghai,JIAO Nanlin,XING Min,CHEN Xingwu

Department of Respiratory Medicine,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

【Abstract】Objective：To observe the efficacies and toxicities of icotinib hydrochloride as first-line therapy in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients associated with sensitive epidermal growth factor receptor(EGFR)gene mutation.Methods:Twenty-two advanced NSCLC patients with sensitive EGFR mutation received icotinib hydrochloride therapy in dose of 125 mg,three times a day,till disease progression or unacceptable toxicity.Then the efficacies and toxicities were evaluated.Results: In 22 patients,exon 19 deletion was detected in 9 cases,and L858R mutation at exon 21 in 13.The overall response rate(ORR) was 59.1%;the disease control rate(DCR),72.7%;and the median progression-free survival(PFS),7.77 months.Major adverse effects were involved in mild skinrash and diarrhea.Conclusion:Icotinib hydrochloride as first-line therapy shows significant anti-tumor activity in advanced NSCLC patients with sensitive EGFR mutation,and the toxicity is well tolerated and acceptable.

【Key words】lung neoplasm;icotinib hydrochloride;epidermal growth factor receptor