529例食管原發(fā)小細(xì)胞癌臨床流行病學(xué)特征及治療和預(yù)后分析*

張?zhí)凭辍　±钣　　№n渭麗　　王海玲　　江濤　　任景麗　　楊建學(xué)　　郭海周　　孟輝　　魯建亮　　陳曦　　付文婷　　王立東

·癌情報(bào)告·

529例食管原發(fā)小細(xì)胞癌臨床流行病學(xué)特征及治療和預(yù)后分析*

張?zhí)凭昀钣№n渭麗王海玲江濤任景麗楊建學(xué)郭海周孟輝魯建亮陳曦付文婷王立東

目的：探討食管原發(fā)小細(xì)胞癌（primary esophageal small cell carcinoma，PESC）臨床流行病學(xué)特征及生存影響因素。方法：回顧性分析1992年至2015年529例來自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室500 000例食管癌及賁門癌臨床信息數(shù)據(jù)庫(kù)PESC患者臨床流行病學(xué)資料，其中241例患者納入生存分析。采用Kaplan-Meier法計(jì)算5年生存率，應(yīng)用Log-rank法檢驗(yàn)比較各組間生存差異。結(jié)果：529例PESC入組分析，占同期食管惡性腫瘤0.2%（529/251 707），其發(fā)生率逐年增長(zhǎng)（R2=0.574）。241例PESC總體1、2、3及5年的生存率分別為55%、40%、29%及9%，中位生存期為21.9個(gè)月。根據(jù)小細(xì)胞肺癌VALSG分期標(biāo)準(zhǔn)，局限期和廣泛期患者中位生存分別為24.3個(gè)月和17.5個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。PESC患者不同治療方式生存期存在顯著差異（P=0.004），其中手術(shù)聯(lián)合放化療的患者中位生存期28.8個(gè)月優(yōu)于單純化療組17.8個(gè)月（P=0.015）及放療+化療組患者14.5個(gè)月（P=0.004）；局限期以手術(shù)治療為主的患者中位生存期27.7個(gè)月，與非手術(shù)患者16.2個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）。此外，PESC術(shù)前活檢病理確診率為40.8%。結(jié)論：PESC是一種較為罕見的食管惡性腫瘤，發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，其術(shù)前確診率較低，預(yù)后極差，以手術(shù)為主的綜合治療有助于延長(zhǎng)其短期生存期。

食管腫瘤小細(xì)胞癌流行病學(xué)治療生存率誤診

1　材料與方法

1.1研究對(duì)象

529例PESC患者資料來自1992年至2015年鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室500 000例食管癌及賁門癌臨床信息數(shù)據(jù)庫(kù)，其中男性320例，平均年齡（60.3±9.2）歲，中位年齡60歲，年齡范圍36～84歲；女性209例，平均年齡（62.5±9.8）歲，中位年齡62歲，年齡范圍37～88歲。

1.2方法

1.2.1臨床信息復(fù)核及隨訪臨床流行病學(xué)調(diào)查采用問卷調(diào)查，并根據(jù)患者提供的治療時(shí)間和醫(yī)院等到相應(yīng)的醫(yī)院收集，復(fù)核每位患者的病歷資料和病理信息等，收集醫(yī)院住院就診或門診胃鏡檢查患者的一般信息及病理資料等。

采用定期電話詢問和入戶調(diào)查的方式進(jìn)行生存隨訪。本組患者中，地址到村莊的共298例，隨訪截止至2016年1月，隨訪成功率80.9%（241/298）。

1.2.2PESC病理診斷標(biāo)準(zhǔn)和分期病理診斷采用2000年世界衛(wèi)生組織（WHO）確定的PESC組織學(xué)病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，考慮到目前尚無(wú)PESC的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，本研究參照2002年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）和小細(xì)胞肺癌的VALSG（veterans administration lung study group）標(biāo)準(zhǔn)兩組分期方式。

1.2.3治療方式本研究中食管癌根治術(shù)主要采用左胸后外側(cè)切口的胸內(nèi)/頸部吻合術(shù)；化療藥物主要為DDP+5-FU/VP-16方案，少數(shù)采用DDP+紫杉醇/伊立替康；放療主要采用60Co射線，單純放療劑量為60～70 Gy，放化療聯(lián)合治療劑量多為50～60 Gy。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析各組間差異。其中，采用χ2檢驗(yàn)比較PESC患者不同性別和年齡組間構(gòu)成比差異；應(yīng)用線性回歸分析PESC發(fā)生率趨勢(shì)；生存分析采用Kaplan-Meier法，應(yīng)用Log-rank法檢驗(yàn)比較各組間生存曲線差異。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1PESC發(fā)生率、年齡、性別和病理分布特征

500 000例食管癌和賁門癌臨床信息資料中，符合食管惡性腫瘤，且臨床病理信息完整的患者共251 707例納入本研究分析。PESC占同期食管惡性腫瘤0.21%（529/251 707），其中以男性患者為主占60.49% （320/529），但男性和女性患者比例在各時(shí)間段無(wú)明顯差異（P=0.597，表1）。PESC患者男性與女性的高發(fā)年齡均為60～69歲（表1）。線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，1992年至2015年間，PESC整體發(fā)生率逐年增長(zhǎng)（R2=0.574，P＜0.001，圖1）。PESC發(fā)病部位以胸中段為主占72.0%（362/503），其次為胸下段為16.5%（83/ 503）和胸上段為10.9%（55/503），頸段最少為0.6%（3/ 503）。本組患者TNM分期：1）參照2002年AJCC標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估PESC患者術(shù)后病理TNM分期，在348例手術(shù)治療患者中，Ⅰ期43例、Ⅱa期117例、Ⅱb期54例、Ⅲ期129例和Ⅳ期5例；2）參照VALSG標(biāo)準(zhǔn)，分為局限期（limited disease，LD）470例和廣泛期（extended dis?ease，ED）59例。

2.2PESC總體生存情況及影響因素分析

本研究隨訪成功的241例PESC患者總體1、2、3 及5年的生存率分別為55%、40%、29%及9%（表2，圖2）。中位生存時(shí)間為21.9個(gè)月，范圍為1.1～199.5個(gè)月。單因素生存分析顯示，年齡＜60歲組患者生存優(yōu)于年齡≥60歲組（P=0.014）。兩種臨床分期生存分析，VALSG標(biāo)準(zhǔn)中LD組患者生存期優(yōu)于ED組（P= 0.003）；根據(jù)AJCC標(biāo)準(zhǔn)，173例PESC患者術(shù)后病理TNM分期總體生存曲線分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.275），其中N0和N1的中位生存期分別為33.4個(gè)月和22.8個(gè)月，但總體生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.074，圖3）。此外，性別、腫瘤部位和腫瘤病理成分的生存曲線分析，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.050）。

表1　1992年至2015年間食管小細(xì)胞癌患者性別及年齡分布特征　　例（%）（續(xù)表1）Table 1　Distribution of esophageal small cell carcinoma during the period of 1992-2015 in terms of gender and age　n（%）

圖1　1992年至2015年間食管小細(xì)胞癌發(fā)生率變化趨勢(shì)Figure 1　Detection rate changes of primary esophageal small cell carcinoma（PESC）in 1992-2015

2.3治療方式對(duì)PESC生存的影響

各治療方式對(duì)PESC患者生存率有顯著影響（P= 0.004），其中手術(shù)聯(lián)合放化療患者的生存期優(yōu)于放化療組（P=0.004，圖4）和單純化療組（P=0.015，圖5），但手術(shù)聯(lián)合放化療患者與單純手術(shù)患者相比生存曲線無(wú)明顯差異（P=0.328）。對(duì)其中LD期患者分析可見（表2），手術(shù)治療可延長(zhǎng)患者生存期（P=0.007，圖6），而手術(shù)聯(lián)合放化療與單純手術(shù)患者生存期分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MST為30.1個(gè)月vs.24.6個(gè)月，P= 0.254），且是否化療對(duì)PESC生存期無(wú)明顯影響（P= 0.779）。

2.4術(shù)前（活檢）誤診分析

本組樣本中共147例患者術(shù)后確診為單純型PESC且進(jìn)行術(shù)前胃鏡活檢，術(shù)前活檢確診率僅為40.8%（60/ 147），誤診最多為食管鱗癌37.4%（55/147），其次為食管低分化癌17.0%（25/147）和食管腺癌2.0%（3/147），有4例活檢結(jié)果未見癌細(xì)胞2.7%（4/147）。

表2　　食管小細(xì)胞癌患者生存情況單因素分析　　例（%）Table 2　Univariate analysis for the prognosis of esophageal small cell carcinoma　n（%）

表2　　食管小細(xì)胞癌患者生存情況單因素分析　　例（%）（續(xù)表2）Table 2　Univariate analysis for the prognosis of esophageal small cell carcinoma　n（%）

圖2　241例食管小細(xì)胞癌生存曲線Figure 2　Survival curve of 241 patients with PESC

圖3　　食管小細(xì)胞癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生存曲線Figure 3　Survival curve of PESCpatients interms of lymphnode metastasis

圖4　　綜合治療與放化療食管小細(xì)胞癌患者生存曲線Figure 4　Survival curve of PESC patients treated with combined surgery and chemoradiotherapy

圖5　　綜合治療與化療食管小細(xì)胞癌患者生存曲線Figure 5　Survival curve of PESC patients treated with combined surgery and chemotherapy

圖6　　手術(shù)治療與局限期食管小細(xì)胞癌患者生存關(guān)系Figure 6　Survival curve of PESC patients in LD stage treated with surgery and non-surgery

3　討論

本研究顯示PESC在同期食管惡性腫瘤中比例為0.2%（529/251 707），1992年至2015年間，PESC男性和女性發(fā)生率均呈明顯上升趨勢(shì)（R2=0.574），其原因尚不明確，對(duì)于PESC的檢查手段，特別是對(duì)分子分型的應(yīng)用與認(rèn)識(shí)提高，可能是導(dǎo)致發(fā)生率升高的主要因素。

食管小細(xì)胞癌的組織來源存在較大爭(zhēng)議，本研究PESC發(fā)病部位以中下段為主占88.5%（445/503），認(rèn)為其可能來源之一為食管上皮的APUD系統(tǒng)，屬于神經(jīng)外胚葉源性腫瘤。同時(shí)，近幾年研究發(fā)現(xiàn)PESC伴隨鱗癌或腺癌分化的混合型小細(xì)胞癌比例增大，可達(dá)到10%～35%［4］，由此提出PESC也可能來源于食管黏膜中的潛能原始干細(xì)胞，在不同致癌因素作用下發(fā)生惡變，向鱗癌、腺癌及小細(xì)胞癌等不同類型腫瘤分化［5-6］，本研究中混合型小細(xì)胞癌比例為12.3% （65/529），也支持這一假說。

本研究發(fā)現(xiàn)PESC的5年生存率僅為9%。文獻(xiàn)報(bào)道PESC生存期差異較大，個(gè)案報(bào)道最長(zhǎng)生存25年［7-9］。生存分析顯示PESC術(shù)后不同病理分期間生存無(wú)明顯差異，其中Ⅰ期（早期）患者5年生存率僅為17%，這些特征均與食管鱗癌明顯不同。主要原因可能與PESC患者可較早發(fā)生血道和遠(yuǎn)處大器官轉(zhuǎn)移有關(guān)。宋巖等［8］研究發(fā)現(xiàn)局限期PESC患者在治療過程中78.9%出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肝臟為最高轉(zhuǎn)移部位占34.8%（48/138）。張百華等［10］報(bào)道Ⅰ期PESC患者5年生存率為18.1%，脈管癌栓占22.0%。

由于PESC較為罕見，相關(guān)治療及預(yù)后的大樣本前瞻性研究很難進(jìn)行，缺乏PESC標(biāo)準(zhǔn)治療方案［3］。其臨床流行病學(xué)特征與小細(xì)胞肺癌相似［5］，但兩者在治療方式選擇上存在顯著差異，臨床上符合手術(shù)指征的PESC患者仍首選手術(shù)治療，本組患者以手術(shù)治療為主占72.3%。本研究中對(duì)各治療方式間生存分析發(fā)現(xiàn)PESC臨床治療中手術(shù)聯(lián)合放化療可改善PESC近期生存，同時(shí)對(duì)LD期PESC患者手術(shù)治療對(duì)生存有顯著改善。提示有效的局部治療對(duì)PESC患者十分重要，但PESC惡性程度高，極易轉(zhuǎn)移，仍需以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療進(jìn)行局部和全身同步治療。

此外，造成本組PESC手術(shù)治療選擇明顯高于放化療的主要原因可能與術(shù)前PESC活檢病理誤診率過高有關(guān)。本組資料中，術(shù)前食管黏膜活檢病理診斷準(zhǔn)確率僅占40.8%。在87例不一致的患者中，92.0%（80/87）的PESC被診斷為食管鱗癌。文獻(xiàn)報(bào)道PESC術(shù)前誤診率高達(dá)67%［8，10-11］。造成PESC活檢病理高誤診率的主要原因是活檢是“點(diǎn)”診斷，加之PESC分化較低，常伴有鱗樣及腺樣分化，與低分化鱗癌在鏡下不易鑒別。提示臨床應(yīng)提高對(duì)PESC的重視程度，內(nèi)鏡下多點(diǎn)活檢取材，對(duì)低分化食管腫瘤進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)等將有助于提高PESC的正確診斷率。

綜上所述，PESC惡性程度高，預(yù)后極差，以手術(shù)為主的綜合治療可改善其生存效果。且PESC活檢病理誤診率很高，提高PESC食管黏膜活檢病理正確診斷率對(duì)進(jìn)一步正確評(píng)價(jià)PESC治療效果和治療方式選擇等具有十分重要的意義。

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（2016-03-07收稿）

（2016-05-04修回）

（編輯：鄭莉校對(duì)：孫喜佳）

Analysis of the clinical and epidemiological changes，treatments，and prognoses of primary esophageal small cell carcinoma

Tangjuan ZHANG，Yin LI，Weili HAN，Hailing WANG，Tao JIANG，Jingli REN，Jianxue YANG，Haizhou GUO，Hui MENG，Hui Meng，Jianliang LU，Xi CHEN，Wenting FU，Lidong WANG
Correspondence to:Lidong WANG；E-mail:ldwang2007@126.com
The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research，Zhengzhou 450052，China This work was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China and Guangdong Province Joint Major Project（No.U1301227），National High Technology Research and Development Program of China（No.SQ2015AA0202183）and Science and Tchnology Planning Project of Henan Province in 2014（No.142300410204）

Objective:To characterize the clinical and epidemiological changes，treatments，and prognoses of primary esophageal small cell carcinoma（PESC）.Methods:A retrospective analysis was conducted using the clinical epidemiology data of 529 PESC patients selected from the clinical databases of 500，000 esophageal and gastric cardiac carcinomas of the Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research（1992-2015）.Among these patients，241 cases were included in the survival analysis.The five-year survival rate was calculated using Kaplan-Meier analysis，and the differences in survival rates were compared using the Log-rank analysis model.Results:All 529 PESC cases were analyzed，which accounted for 0.2%of esophageal cancers diagnosed in the same period.The incidence of PESC increased annually（R2=0.574）.The survival rates for 1-，2-，3-，and 5-year of 241 PESC patients were 55%，40%，29%，and 9%，respectively，and the median survival time was 21.9 months.On the basis of the VALSG criteria of lung small cell carcinoma，a statistical difference was observed in the overall survival rates for limited and extensive diseases（P=0.003），with the median survival time of 24.3 and 17.5 months，respectively.Furthermore，significant differences were observed on survival with various treatment modalities （P=0.004）.The median survival time of PESC patients treated with combined surgery and radiochemotherapies（28.8 months）was longer than those with either chemotherapy（17.8 months，P=0.015）or chemoradiotherapy（14.5 months，P=0.004）.In limited disease patients，the median survival time was longer in patients treated with surgery（27.7 months）than in those without surgery（16.2 months，P=0.007）.Notably，the biopsy diagnosis before surgery for PESC was only 40.8%.Conclusion:PESC is a rare malignant carcinoma with increasing incidence.PESC presents poor prognosis，and the survival rate can be improved through combined therapies based on surgery.A high misdiagnosis rate for PESC is observed before surgery with biopsy.

esophageal cancer，small cell carcinoma，epidemiology treatment，survival rate，misdiagnosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.258

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室（鄭州市450052）
*本文課題受國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)-廣東省聯(lián)合重大項(xiàng)目（編號(hào)：U1301227），國(guó)家科技部863重點(diǎn)專項(xiàng)（編號(hào)：SQ2015AA0202183），2014年河南省科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：142300410204）和2014年河南省科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：142300410204）資助

王立東ldwang2007@126.com

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌（primary esophageal small cell carcinoma，PESC）是一種較為罕見的食管惡性腫瘤，發(fā)病率占同期食管惡性腫瘤的0.05%～2.40%［1］。McKeown等［2］于1952年首次對(duì)PESC進(jìn)行個(gè)案報(bào)道后，已有許多PESC的研究報(bào)道，但相關(guān)臨床治療方式選擇和療效評(píng)價(jià)的結(jié)論各異［3］。本研究通過回顧性分析1992年至2015年鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室529例PESC臨床資料，以加深對(duì)PESC防治的認(rèn)識(shí)。

張?zhí)凭陮I(yè)方向?yàn)槭彻馨┖唾S門癌癌變機(jī)制和防治研究。E-mail：tjzhang2015@126.com