乳腺導(dǎo)管原位癌的間質(zhì)微浸潤危險因素分析

陳擎　　莫淋　　楊陽　　孟亞秋　　徐曉帆　　顧軍

乳腺導(dǎo)管原位癌的間質(zhì)微浸潤危險因素分析

陳擎莫淋楊陽孟亞秋徐曉帆顧軍

目的：分析乳腺導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）間質(zhì)微浸潤的危險因素，探討導(dǎo)管原位癌伴微浸潤（ductal carci?noma in situ with microinvasion，DCIS-MI）患者的腋窩淋巴結(jié)術(shù)式。方法：回顧性分析2013年2月至2016年2月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院經(jīng)手術(shù)后病理證實為DCIS、DCIS-MI共45例患者臨床資料，依據(jù)是否伴微浸潤分為DCIS與DCIS-MI組，對患者年齡、就診時是否絕經(jīng)、腫瘤大小等因素行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果：就診時未絕經(jīng)（P=0.006）、腫物直徑≥3.15 cm（P=0.006）、有惡性腫瘤家族史（P=0.002）的患者更易發(fā)生腫瘤間質(zhì)微浸潤。結(jié)論：具有可觸及腋窩腫物、未絕經(jīng)、乳腺巨大腫物、有惡性腫瘤家族史危險因素，同時術(shù)前行穿刺或術(shù)中冰凍提示DCIS、DCIS伴可疑微浸潤的患者存在微浸潤可能性大，應(yīng)予前哨淋巴結(jié)活檢。觸及腋窩腫物為首要癥狀患者，腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)應(yīng)作為首選方式。

乳腺癌導(dǎo)管原位癌導(dǎo)管原位癌伴微浸潤腋窩淋巴結(jié)手術(shù)治療

乳腺鉬靶、超聲波等檢查的普及與技術(shù)提升，使越來越多的乳腺癌患者易被早期發(fā)現(xiàn)。近20年來，導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）與導(dǎo)管原位癌伴微浸潤（ductal carcinoma in situ with microinva?sion，DCIS-MI）出現(xiàn)了發(fā)病率升高的趨勢，美國新發(fā)乳腺癌中DCIS占21%～30%［1］，浸潤性乳腺癌中DCIS-MI由不足1%增加到3.4%［2-3］。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）腫瘤分期（第7版），DCIS-MI定義為癌細胞突破基底膜向間質(zhì)浸潤的最大直徑≤1mm。雖然間質(zhì)浸潤程度低，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為1～14%［4-6］。對于術(shù)中冰凍或術(shù)前腫物穿刺活檢病理為DCIS、DCIS伴可疑微浸潤的患者，預(yù)估是否伴有間質(zhì)微浸潤，及如何處理腋窩淋巴結(jié)成為必須解決的問題。本研究通過回顧性分析術(shù)前資料及術(shù)后病理結(jié)果，分析DCIS發(fā)生間質(zhì)微浸潤的危險因素，探討DCIS-MI患者的腋窩淋巴結(jié)術(shù)式，使患者增加獲益。

1　材料與方法

1.1病例資料

回顧性分析南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院2013 年2月至2016年2月經(jīng)手術(shù)后病理證實為DCIS、DCIS-MI共45例患者臨床資料，根據(jù)是否伴有微浸潤分為DCIS組（25例）、DCIS-MI組（20例）。評價指標(biāo)包括患者年齡、就診時是否絕經(jīng)、腫瘤大?。[瘤最大徑）、首要就診癥狀、惡性腫瘤家族史、術(shù)后病理學(xué)特征。入組標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)完整切除腫瘤、術(shù)后病理結(jié)果符合AJCC腫瘤分期（第7版）定義的DCIS和DCISMI患者，病理學(xué)檢查同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，剔除術(shù)前行新輔助化療者、有乳腺癌病史者。

2　結(jié)果

2.1微浸潤危險因素

本研究45例患者均為女性，年齡為35～80歲，DCIS組的中位年齡（50.20歲）與DCIS-MI組（47.55歲）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.330），兩組主要就診癥狀差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但DCIS-MI更傾向發(fā)生于未絕經(jīng)、腫瘤直徑更大及有癌癥家族史者（表1）。根據(jù)腫瘤最大徑繪制ROC曲線，選取最佳診斷閾值為3.15 cm，曲線下面積為0.691（P＜0.05）、靈敏度為70.0%（95%CI為0.499～0.901）、特異度為73.9% （95%CI為0.560～0.918），見圖1。

表1　　術(shù)前DCIS與DCIS-MI組患者發(fā)生微浸潤危險因素臨床資料Table 1　Basic pre-operative clinical information of patients in DCIS and DCIS-MI groups

圖1腫瘤最大徑ROC曲線Figure 1　ROC curve of maximum tumor diameter

2.2術(shù)后病理特征

DCIS-MI組中腫瘤組織學(xué)分級傾向為高級，DCIS與DCIS-MI組中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、ER、PR、HER-2表達狀態(tài)、Ki-67均無顯著性差異（表2）。DCIS-MI組中5例患者的微浸潤灶數(shù)目≥2個；2例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的首要就診癥狀均為腋窩腫物、微浸潤灶數(shù)目均為1個、淋巴結(jié)清掃的轉(zhuǎn)移率分別為100%（25/25）、81.8%（9/11）。

表2　　術(shù)后DCIS與DCIS-MI組病理特征Table 2　Final pathology features of the DCIS and DCIS-MI groups after operation

3　討論

1996年國際抗癌聯(lián)盟（UICC）首次對DCIS-MI明確定義為浸潤性乳腺癌浸潤灶的最大直徑≤1 mm，雖一直被各版AJCC腫瘤分期采用，并應(yīng)用于TNM分期，但長期以來對于其分類和定義并未達成完全一致。有醫(yī)學(xué)中心將浸潤灶的最大直徑≤2 mm作為DCIS-MI的標(biāo)準(zhǔn)，AJCC腫瘤分期還曾一度將DCISMI歸為DCIS的一種特殊類型，至2002年（第6版）將其劃分為浸潤性乳腺癌，并且最新的第7版沿用第6版的DCIS-MI分類方法，最近更新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（2016年第1版）也采用AJCC腫瘤分期（第7版）的分期、分類標(biāo)準(zhǔn)。近幾年對于DCIS-MI的標(biāo)準(zhǔn)定義已逐漸確定并被廣泛采納。

DCIS存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移原因除了制作切片時人為的擠壓、侵蝕性化學(xué)試劑的處理導(dǎo)致無法準(zhǔn)確判斷是否具有間質(zhì)浸潤，更重要的原因是腫瘤取材不夠充分和難以觀察到癌細胞的基底膜缺失。本研究中全部病理標(biāo)本均由兩位高年資病理醫(yī)師反復(fù)取材以確保無浸潤灶遺漏，同時采用免疫組織化學(xué)染色判斷包繞腫瘤的肌上皮細胞是否存在，較常規(guī)染色提高了診斷的準(zhǔn)確度，故本研究中DCIS患者均未發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外，對于乳腺惡性腫瘤腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷標(biāo)準(zhǔn)，即是否以孤立腫瘤細胞（isolat? ed tumor cell，ITC）作為界定轉(zhuǎn)移閾值仍有爭議，將淋巴結(jié)出現(xiàn)ITC判斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性，同樣也導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率有所偏差。

根據(jù)2013、2015年St.Gallen專家共識，在術(shù)后放療的基礎(chǔ)上，保乳術(shù)陰性切緣距離＞1 mm是安全的，即使術(shù)后病理證實有1或2個前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也無需行淋巴結(jié)清掃術(shù)［7-8］。無論是傳統(tǒng)的腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)還是日漸推廣的前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，均存在術(shù)后患側(cè)上肢淋巴水腫的風(fēng)險。根據(jù)ACOSOG Z0010臨床試驗長期隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)較傳統(tǒng)清掃術(shù)對于腋窩淋巴引流影響小，但術(shù)后5年的淋巴水腫發(fā)生率仍達11.9%［9］。鑒于DCIS-MI的低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，對具有高危因素的DCIS-MI患者行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)是否屬“過度醫(yī)療”一直存在爭議［4］。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于乳腺癌患者的分期及預(yù)后起到至關(guān)重要的作用；并且冰凍病理結(jié)果淋巴結(jié)陽性也提示惡性腫瘤有浸潤性成分存在，對術(shù)者的切除范圍有一定指導(dǎo)作用。對于腫瘤直徑大、保乳術(shù)中冰凍病理未能明確微浸潤灶、淋巴結(jié)未手術(shù)處理的患者，不僅安全的陰性切緣距離無法保證，而且可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，會影響后續(xù)治療計劃。僅術(shù)后局部放療將加重患者經(jīng)濟負擔(dān)，同樣增加患側(cè)上肢淋巴水腫概率［10］。術(shù)后病理診斷為DCIS-MI的患者，如首次術(shù)中未清掃腋窩淋巴結(jié)而再行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，因乳腺淋巴引流解剖結(jié)構(gòu)已被破壞，前哨淋巴結(jié)的檢出率與可靠性將無法保證。

本研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的腫瘤直徑大、高組織學(xué)級別更易發(fā)生間質(zhì)微浸潤，與國外的研究一致［11-12］。此外，還發(fā)現(xiàn)就診時未絕經(jīng)、有一級親屬癌癥家族史的患者更易發(fā)生微浸潤。月經(jīng)初潮早、絕經(jīng)年齡晚已成為公認罹患乳腺癌的危險因素，就診時未絕經(jīng)患者體內(nèi)雌、孕激素水平相對較高，使乳腺癌原發(fā)病灶易于向間質(zhì)浸潤生長。本研究DCIS-MI組患者的一級親屬中患有肺癌、肝癌等多種惡性實體腫瘤，但無乳腺癌家族史，推測雖不似BRCA1、BRCA2為明確的乳腺癌遺傳相關(guān)因素，但癌癥聚集傾向的家族可能存在修復(fù)功能基因發(fā)生突變，導(dǎo)致原癌基因突變率升高，只是該修復(fù)功能在正常組織中微弱或僅起到候補作用。

對DCIS不行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)已達成廣泛共識，腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)不作為DCIS-MI患者常規(guī)術(shù)式也已被多數(shù)學(xué)者接受，但治療方式的細節(jié)仍需繼續(xù)探索。幾項臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)DCIS與DCIS-MI患者的總生存率、局部及遠處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率無顯著性差異，且DCIS-MI患者的遠處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率與腋窩淋巴結(jié)陽性無相關(guān)性［3，5，13］。本研究中2例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的首要就診癥狀均為腋窩腫物、術(shù)后病理證實淋巴結(jié)陽性比例高，如其未行淋巴結(jié)清掃，則大量癌細胞殘留于淋巴結(jié)成為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的根源，將導(dǎo)致患者生存期縮短，應(yīng)優(yōu)先考慮提高患者的生存期，“偏激”的腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)仍應(yīng)作為首選的方式。

報道多認為DCIS患者不應(yīng)常規(guī)行前哨淋巴結(jié)活檢，但具有間質(zhì)微浸潤高危因素的患者仍應(yīng)優(yōu)選手術(shù)處理淋巴結(jié)，以制定后續(xù)治療方案［12，14］。具有臨床可觸及腋窩腫物、未絕經(jīng)、乳腺巨大腫物、近親屬患有癌癥的危險因素，同時術(shù)前穿刺或術(shù)中冰凍病理為DCIS、DCIS伴可疑微浸潤患者因確診DCIS-MI可能性大，本研究支持給予高?；颊咝星吧诹馨徒Y(jié)活檢。對不同患者特殊病情具體分析、給予個體化治療，才是未來醫(yī)學(xué)發(fā)展的主流方向。

［1］DeSantis C，Ma J，Bryan L，et al.Breast cancer statistics，2013［J］.CA Cancer J Clin，2014，64（1）:52-62.

［2］Silver SA，Tavassoli FA.Mammary ductal carcinoma in situ with microinvasion［J］.Cancer，1998，82（12）:2382-2390.

［3］Shatat L，Gloyeske N，Madan R，et al.Microinvasive breast carcinoma carries an excellent prognosis regardless of the tumor characteristics［J］.Hum Pathol，2013，44（12）:2684-2689.

［4］Lyman GH，Temin S，Edge SB，et al.Sentinel lymph node biopsy for patients with early-stage breast cancer:American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update［J］.J Clin Oncol，2014，32 （13）:1365-1383.

［5］Parikh RR，Haffty BG，Lannin D，et al.Ductal carcinoma in situ with microinvasion:prognostic implications，long-term outcomes，and role of axillary evaluation［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82 （1）:7-13.

［6］Matsen CB，Hirsch A，Eaton A，et al.Extent of microinvasion in ductal carcinoma in situ is not associated with sentinel lymph node metastases［J］.Ann Surg Oncol，2014，21（10）:3330-3335.

［7］ Goldhirsch A，Winer EP，Coates AS，et al.Personalizing the treatment of women with early breast cancer:highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013［J］.Ann Oncol，2013，24（9）:2206-2223.

［8］Coates AS，Winer EP，Goldhirsch A，et al.Tailoring therapies-improving the management of early breast cancer:St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015［J］.Ann Oncol，2015，26（8）:1533-1546.

［9］Teshome M，Ballman KV，Mccall LM，et al.Long-term incidence of lymphedema after sentinel lymph node dissection for early stage breast cancer:ACOSOG Z0010（Alliance）［J］.Ann Surg Oncol，2014，21（Supple 1）:S6.

［10］Deo SV，Ray S，Rath GK，et al.Prevalence and risk factors for development of lymphedema following breast cancer treatment［J］.Indian J Cancer，2004，41（1）:8-12.

［11］Son BK，Bong JG，Park SH，et al.Ductal carcinoma in situ and sentinel lymph node biopsy［J］.J Breast Cancer，2011，14（4）:301-307.

［12］Orzalesi L，Casella D，Criscenti V，et al.Microinvasive breast cancer: pathological parameters，cancer subtypes distribution，and correlation with axillary lymph nodes invasion.Results of a large single-institution series［J］.Breast Cancer，2015［Epub ahead of print］.

［13］Murphy CD，Jones JL，Javid SH，et al.Do sentinel node micrometastases predict recurrence risk in ductal carcinoma in situ and ductal carcinoma in situ with microinvasion［J］？Am J Surg，2008，196（4）: 566-568.

［14］Gojon H，F(xiàn)awunmi D，Valachis A.Sentinel lymph node biopsy in patients with microinvasive breast cancer:a systematic review and meta-analysis［J］.Eur J Surg Oncol，2014，40（1）:5-11.

（2016-04-26收稿）

（2016-06-15修回）

Risk factors of microinvasion in breast ductal carcinoma in situ

Qing CHEN，Lin MO，Yang YANG，Yaqiu MENG，Xiaofan XU，Jun GU
Correspondence to:Jun GU；E-mail:gujunnj@163.com
Department of General Surgery，Jinling Hospital，Medical School of Nanjing University，Research Institute of General Surgery，PLA，Nanjing 210002，China

Objective:To analyze risk factors of breast ductal carcinoma in situ（DCIS）with microinvasion（DCIS-MI）and explore suitable axillary lymph node surgery treatment for patients with DCIS-MI.Methods:The clinical characteristics，such as age，menopausal status at diagnosis，size of breast mass，and pathology reports of 45 patients with breast DCIS or DCIS-MI treated at Jinling Hospital，Medical School of Nanjing University from February 2013 to February 2016，were retrospectively collected and analyzed statistically to determine the risk factors associated with microinvasion.Results:Premenopause（P=0.006），tumor size≥3.15 cm（P=0.006），and family history of malignant tumor（P=0.002）were proven risk factors of DCIS-MI.Conclusion:Patients with clinical palpable axillary mass，premenopause，large breast mass，and family history of malignant tumor demonstrated high possibility of DCIS-MI.Hence，sentinel lymph node biopsy should be performed.Axillary lymph node dissection is highly recommended to patients whose main symptom is palpable axillary mass.

breast cancer，ductal carcinoma in situ，ductal carcinoma in situ with microinvasion，axillary lymph node，surgery treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.478

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院普通外科，解放軍普通外科研究所（南京市210002）

顧軍gujunnj@163.com

1.2方法

1.2.1治療方法手術(shù)方式包括乳腺癌改良根治術(shù)、全乳房切除術(shù)加前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)、保乳術(shù)加腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)或前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。依據(jù)術(shù)后常規(guī)病理及免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果，DCIS-MI患者給予輔助化療，雌激素受體（estrogen receptor，ER）和/或孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性者給予內(nèi)分泌治療，DCIS-MI組中HER-2過表達患者自行決定是否行分子靶向治療，對行保乳術(shù)或淋巴結(jié)證實有轉(zhuǎn)移者建議放療。

1.2.2評價指標(biāo)評價指標(biāo)包括患者年齡、腫瘤大小、手術(shù)時是否絕經(jīng)、首要就診癥狀、是否具有惡性腫瘤家族史，術(shù)后病理是否腫瘤組織伴有微浸潤、組織學(xué)級別、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、ER、PR、HER-2、Ki-67。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

采用PASW Statistics 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。定性資料采用χ2檢驗、秩和檢驗，定量資料采用t檢驗，單因素分析采用Logistic回歸方法，連續(xù)型變量加行受試者工作特征（receiver operating charac?teristic curve，ROC）曲線評價效能。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

陳擎專業(yè)方向為甲狀腺、乳腺良惡性腫瘤臨床治療與基礎(chǔ)研究。E-mail：beyond56890@163.com