早期胃癌體液中分子標(biāo)志物研究進(jìn)展*

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·國(guó)家基金研究進(jìn)展綜述·

早期胃癌體液中分子標(biāo)志物研究進(jìn)展*

孫昌裕鄧靖宇梁寒

胃癌發(fā)生的機(jī)制目前仍未被完全闡明，盡管胃癌的診斷和治療技術(shù)已得到較大程度的提高，但其預(yù)后仍然不能讓人滿意，早診早治是提高胃癌總生存率的關(guān)鍵，常見的腫瘤標(biāo)志物在臨床應(yīng)用上卻易受限于其敏感性及特異性。隨著各種高通量技術(shù)的發(fā)展，分子標(biāo)志物的基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)的研究獲得突破，為胃癌早期診治提供了重要基礎(chǔ)，其中體液中分子標(biāo)志物得益于其易獲得性逐漸受到關(guān)注。本文就近年來(lái)的早期胃癌相關(guān)體液分子標(biāo)志物研究進(jìn)行綜述。

胃腫瘤體液基因甲基化蛋白質(zhì)

惡性腫瘤已成為嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一，胃癌在癌癥相關(guān)死因中占第3位。胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素、多階段、多步驟的過(guò)程，涉及大量的分子參與和復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。腫瘤分子標(biāo)志物是指在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌，或機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生和/或升高的物質(zhì)，廣義上也應(yīng)包括因腫瘤而導(dǎo)致的不同分子水平的一系列異常改變。這些改變涉及基因及蛋白質(zhì)等不同水平，有些則是腫瘤發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動(dòng)因素，發(fā)現(xiàn)其中的關(guān)鍵分子并確定為胃癌高危預(yù)警、早期診斷和有效治療的生物標(biāo)志物，對(duì)當(dāng)前胃癌的臨床治療具有重要意義，同時(shí)也是攻克胃癌的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題［1］。近年來(lái)，隨著技術(shù)的革新，越來(lái)越多的早期胃癌相關(guān)分子標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，其對(duì)于預(yù)測(cè)療效、判斷預(yù)后以及監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)均有作用。其中，體液中的分子標(biāo)志物相比于其他來(lái)源的標(biāo)志物具有易獲得性的優(yōu)點(diǎn)，在早期診斷方面有更廣闊的前景。

1　早期胃癌常見異常表達(dá)的基因水平標(biāo)志物

1.1DNA甲基化

DNA甲基化為DNA化學(xué)修飾的一種形式，能在不改變DNA序列的前提下，改變相對(duì)應(yīng)的遺傳表現(xiàn)，屬于表觀遺傳學(xué)的范疇。DNA甲基化與胚胎發(fā)育中的X染色體失活、基因印跡及基因組的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性等相關(guān)，而抑癌基因的啟動(dòng)子甲基化則導(dǎo)致該基因轉(zhuǎn)錄失活，在腫瘤研究中檢測(cè)基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化狀態(tài)，對(duì)于闡明腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制及建立早期診斷方法均具有重要意義［2］。通過(guò)對(duì)胃癌相關(guān)基因甲基化的分析發(fā)現(xiàn)，多種相關(guān)基因甲基化是胃癌形成的重要機(jī)制之一，在胃癌的發(fā)生發(fā)展中，許多基因由于CpG島的異常甲基化而被沉默［3］。研究發(fā)現(xiàn)，PAX5、RNF180及PCDH10基因啟動(dòng)子甲基化在胃癌發(fā)生中起重要作用，并且與胃癌惡性程度相關(guān)［4-6］。Abbaszadegan等［7］通過(guò)甲基化特異性PCR（MSP）和免疫組織化學(xué)等方法對(duì)52例胃癌患者組織中p16基因甲基化及蛋白表達(dá)情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)p16基因甲基化與胃癌具有顯著相關(guān)性。

2　早期胃癌常見異常表達(dá)的蛋白質(zhì)標(biāo)志物

2.1蛋白質(zhì)組學(xué)分析

蛋白質(zhì)組學(xué)類似于基因組學(xué)的概念，指一個(gè)基因組、一個(gè)細(xì)胞或組織所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)的總和。蛋白質(zhì)組學(xué)是后基因組時(shí)代研究的一個(gè)新領(lǐng)域，通過(guò)在蛋白質(zhì)水平上對(duì)細(xì)胞或機(jī)體基因表達(dá)的終產(chǎn)物進(jìn)行定性和定量的研究，揭示生命活動(dòng)的過(guò)程和規(guī)律及基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制。研究技術(shù)主要由雙向凝膠電泳（2-DE）、質(zhì)譜（MS）鑒定技術(shù)、蛋白質(zhì)/抗體微陣列（蛋白質(zhì)/抗體芯片）及生物信息學(xué)4部分組成［17］。通過(guò)應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)大量早期胃癌特異性蛋白質(zhì)。Lu等［18］通過(guò)分析胃癌患者血清中的多肽譜峰，發(fā)現(xiàn)質(zhì)荷比為4665的多肽譜峰在Ⅰ/Ⅱ期胃癌與Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者中的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，特異度和敏感度分別為91.6%和95.4%，預(yù)示其可作為早期胃癌的分子指標(biāo)。Liu等［19］發(fā)現(xiàn)6種多肽譜峰，在早期胃癌檢測(cè)中的特異度和敏感度分別為75% 和100%。Li等［20］發(fā)現(xiàn)質(zhì)荷比為1741～4210的多肽譜峰在胃癌、胃癌前病變與健康對(duì)照之間差異最為明顯，該研究檢出胃癌和癌前病變患者的敏感度為66.7%，特異度為77.3%。以上的研究表明血清蛋白質(zhì)組學(xué)分析對(duì)篩選胃癌標(biāo)志物，尤其是早期胃癌標(biāo)志物具有重要意義，且這些標(biāo)志物相比于傳統(tǒng)蛋白標(biāo)志物具有較高的靈敏度和特異度。

2.2芳香族氨基酸

除血清之外胃液中也含有提示胃內(nèi)早期腫瘤病變的成分。Deng等［21］應(yīng)用液相色譜法檢測(cè)胃液中的芳香族氨基酸，結(jié)果顯示芳香族氨基酸有助于區(qū)分早期胃癌與非胃癌患者。酪氨酸、苯丙氨酸及色氨酸診斷早期胃癌的ROC曲線下面積分別為79.0%、83.1%及81.9%，而苯丙氨酸檢出早期胃癌的敏感度和特異度分別為75.5%和81.4%。

2.3胃蛋白酶原

目前我國(guó)臨床上推薦胃蛋白酶原（PG）作為早期胃癌篩查指標(biāo)。中國(guó)早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見（2014年）推薦使用PGⅠ濃度≤70 g/L，且PGⅠ/ PGⅡ≤7.0作為高發(fā)區(qū)胃癌篩查的界值。

2.4顆粒體蛋白

顆粒體蛋白（granulin，GRN）為一種獨(dú)立的生長(zhǎng)因子家族，來(lái)源于顆粒蛋白前體的水解，在動(dòng)物機(jī)體組織中廣泛存在，調(diào)節(jié)其生長(zhǎng)發(fā)育和損傷修復(fù)等過(guò)程，并在多種癌組織中高表達(dá)。Loei等［22］發(fā)現(xiàn)GRN在胃癌患者，尤其是早期胃癌患者的血清中表達(dá)增高，提示其具有早期診斷價(jià)值。

3　早期胃癌細(xì)胞水平上的相關(guān)檢測(cè)

3.1幽門螺桿菌檢測(cè)

幽門螺桿菌（helicobacterpylori，Hp）是一種螺旋形、微厭氧、對(duì)生長(zhǎng)條件要求十分苛刻的細(xì)菌。1983年首次從慢性活動(dòng)性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中分離成功，是目前所知能夠在人胃中生存的唯一微生物種類。Hp感染導(dǎo)致萎縮性胃炎（chronic atropic gastritis，CAG）、腸上皮化生（intestinal metaplasia，IM）、異型增生等胃黏膜病變，這些病變逐步向腫瘤靠近。Shiotani等［23］對(duì)100例行胃鏡黏膜剝離（endo?scopic mucosal resection，EMR）切除術(shù)的早期胃癌患者進(jìn)行根除Hp治療，根除組、未根除組和陰性組異時(shí)性胃癌的發(fā)生率分別為11.1%、9.1%和11.2%，無(wú)顯著性差異，但根除Hp前對(duì)患者進(jìn)行了胃體小彎萎縮評(píng)分，胃癌組全部為重度CAG，與無(wú)癌組相比具有顯著性差異（P=0.03）。根除Hp可以顯著改善胃黏膜CAG和IM，進(jìn)而降低胃癌的發(fā)生。

3.2外泌體檢測(cè)

外泌體是由多種活細(xì)胞分泌到細(xì)胞外直徑為40～100 nm一種囊泡小體，其內(nèi)容物含蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等。胃癌細(xì)胞的外泌體可通過(guò)自分泌機(jī)制活化PI3K/PKB（又稱Akt）和MAPK/ERK信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。胃癌細(xì)胞能選擇性地將Let-7包裝到外泌體中，并釋放至周圍環(huán)境中，促進(jìn)胃癌的惡性進(jìn)展。Gu等［24］研究發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞來(lái)源的外泌體具有誘導(dǎo)分化的能力，使間質(zhì)干細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞相關(guān)的成纖維細(xì)胞分化，這一過(guò)程涉及TGF-β/Smad蛋白通路的激活。

3.3循環(huán)腫瘤細(xì)胞和循環(huán)腫瘤

循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTCs）是由腫瘤組織脫離并進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞，是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。血液循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞具有原發(fā)病灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞學(xué)和基因遺傳學(xué)特征，CTCs及轉(zhuǎn)移病灶中的腫瘤細(xì)胞會(huì)因壞死和凋亡向外周血釋放DNA，即循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）。CTCs陽(yáng)性的胃癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的概率明顯增高，而胃癌CTCs高陽(yáng)性率者較CTCs低陽(yáng)性率者的預(yù)后更差，且生存期更短。Matsusaka等［25］報(bào)道，外周血中CTCs數(shù)量越多，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的負(fù)荷越大，發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性也越大。目前有關(guān)ctDNA的研究主要集中在DNA甲基化，可能成為早期胃癌診斷的新方向。

4　結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的背景下，制約胃癌的治療效果的因素不再是各種治療手段，而是胃癌是否能夠早診早治。近年來(lái)，隨著高通量技術(shù)的發(fā)展，大量有關(guān)分子標(biāo)志物的研究不斷開展，對(duì)胃癌的分子病理學(xué)有了新的認(rèn)識(shí)?；蚪M學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)成為胃癌診斷及預(yù)后研究的利器，使得胃癌的早期篩查及分層個(gè)體化治療成為可能。高效能的分子標(biāo)志物在早期診斷，評(píng)估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)測(cè)治療療效及復(fù)發(fā)和預(yù)后的評(píng)估方面能夠發(fā)揮重要作用。但仍存在一些問(wèn)題：1）各種分子標(biāo)志物的表達(dá)可能存在個(gè)體間的差異，會(huì)受到諸如缺氧、感染、細(xì)胞毒性藥物、耐藥性的影響，如何保證一種標(biāo)志物穩(wěn)定可靠的表達(dá)是首先考慮的問(wèn)題；2）更為高效、快捷的檢測(cè)手段必不可少，如DNA甲基化的檢測(cè)，目前主要手段是甲基化特異性PCR，操作步驟繁瑣、時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用高，不適用于大量推廣；3）目前發(fā)現(xiàn)早期診斷分子標(biāo)志物的主要方法是首先篩選進(jìn)展期胃癌與正常組織相比的特有分子改變，現(xiàn)均樣本量較小，還需要后續(xù)大樣本、多中心的研究。總之，針對(duì)胃癌早期診斷發(fā)現(xiàn)有效分子標(biāo)志物的工作具有重要的臨床意義及廣闊的前景。

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（2016-04-19收稿）

（2016-06-22修回）

Investigation progress of molecular biomarkers from body fluids in early gastric cancer

Changyu SUN，Jingyu DENG，Han LIANG
Correspondence to:Han LIANG；E-mail:tjlianghan@126.com
Department of Gastroenterology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China
This work was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China（No.81572372），and the Application Foundation and Advanced Technology Program of Tianjin Municipal Science and Technology Commission（No.15JCYBJC24800）

The mechanism of gastric cancer（GC）remains unclear.The diagnosis and treatment of GC undergo rapid development，but the prognosis of the patients remains dismal.The key procedure to improve overall survival is early detection and treatment.However，classic tumor markers have several limitations in clinical practice because of their low sensitivity and specificity.Given the expansion of high throughput technologies，investigators have attained considerable progress in obtaining the benefits of molecular biomarkers through genomics and proteomics analysis.These findings provide new directions for the diagnosis and treatment of early-stage GC. Markers from body fluids，which can be easily obtained，are increasingly gaining attention.This article summarizes the progress of the investigation of molecular biomarkers in early GC using body fluids.

stomach，neoplasms，body fluids，genes，methylation，proteins

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.443

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃部腫瘤科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）
*本文課題受國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81572372）和天津市科委應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：15JCYBJC24800）資助

梁寒tjlianghan@126.com

手術(shù)標(biāo)本及各種體液，如外周血漿中均可檢測(cè)到DNA甲基化異常，為臨床應(yīng)用帶來(lái)極大便利。因此，腫瘤相關(guān)基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)是一種非常有前途的生物標(biāo)記物，可作為腫瘤的敏感性生物標(biāo)志物。目前已開展應(yīng)用血漿及胃灌洗液作為標(biāo)本進(jìn)行DNA甲基化檢測(cè)。Zhang等［8］應(yīng)用MSP法檢測(cè)胃癌患者和對(duì)照者血漿中腫瘤凋亡相關(guān)因子SFRP2和RNF180基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化狀態(tài)，結(jié)果顯示兩個(gè)基因在胃癌患者血漿中的甲基化率顯著高于正常健康者，且與腫瘤大小、分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等相關(guān)，而聯(lián)合檢測(cè)胃癌患者血漿中SFRP2及RNF180甲基化水平優(yōu)于任一基因單獨(dú)檢測(cè)。Oishi等［9］則利用胃灌洗液提取DNA，對(duì)128例早期胃癌患者標(biāo)本，分為內(nèi)鏡治療前組（64例）及內(nèi)鏡治療后組（64例），甲基化檢測(cè)結(jié)果證實(shí)治療前組甲基化水平顯著高于治療后組，提示胃灌洗液DNA檢測(cè)的可行性。

1.2微小RNA

微小RNA（microRNA，miRNA）指18～25個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的非編碼RNA序列，由DNA轉(zhuǎn)錄而來(lái)，但不會(huì)被翻譯為蛋白質(zhì)，通過(guò)與靶基因mRNA堿基配對(duì)降解mRNA或阻礙其翻譯，起到靶基因沉默作用。miRNA在腫瘤中根據(jù)其作用靶基因不同，可起促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移或抑制作用。miRNA可在血液中檢測(cè)到，且其特質(zhì)不會(huì)因性別、年齡有所差異［10］。因此，血清/血漿miRNA檢測(cè)可作為多種腫瘤的新型分子標(biāo)志物。目前miRNA主要通過(guò)即時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR）研究，標(biāo)本來(lái)源包括胃癌組織、血清/血漿及胃液。其中血清/血漿及胃液作為標(biāo)本意義較大，miRNA包括miRNA21、miRNA25、miRNA27a、miRNA106b、miRNA129、miRNA181c、miRNA191、miRNA199a、miRNA223及miRNA421［11］，均被證實(shí)與細(xì)胞增殖分化及轉(zhuǎn)移有關(guān)，并與腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、TNM分期、分化類型等臨床病理因素具有一定的相關(guān)性。

Cai等［12］報(bào)道，血漿miRNA對(duì)于早期胃癌的診斷具有一定價(jià)值，早期胃癌患者血漿中miRNA106b、miRNA20a和miRNA221明顯升高，用于診斷胃癌的ROC曲線下面積分別為77.3%、85.9%和79.6%。Shiotani等［13］分析87例行內(nèi)鏡治療的早期胃癌患者血清中miRNA含量，結(jié)果顯示miRNA106b及miR?NA21可作為預(yù)測(cè)胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的指標(biāo)。Zhang等［14］發(fā)現(xiàn)，胃癌患者胃液中miRNA421明顯高于胃內(nèi)良性病變患者，其ROC曲線下面積為76.7%。以上為較典型的早期診斷標(biāo)志物研究。

1.3長(zhǎng)鏈非編碼RNA

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是真核細(xì)胞中一類轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度超過(guò)200 nt的非編碼RNA分子，無(wú)或較少有蛋白編碼功能，在哺乳動(dòng)物基因組普遍被轉(zhuǎn)錄，也是近年來(lái)關(guān)注的一種非編碼RNA。其與miRNA類似也可在血液及胃液中檢測(cè)到，可能成為早期診斷胃癌的分子標(biāo)志物。目前的研究包括lncRNACUDR、lncRNA-HOTAIR、lncRNA-BLACAT1、lncRNACCAT1、lncRNA-GAPLINC、lncRNA-HIF1A-AS2及l(fā)ncRNA-ABHD11-AS1。其中可作為早期診斷標(biāo)志物的為lncRNA-CUDR，可在血漿中檢測(cè)到，且與患者的總生存期具有相關(guān)性［15］。另一項(xiàng)研究顯示，lncRNAABHD11-AS1水平在早期胃癌患者的胃液中顯著升高，結(jié)合血清及胃液中CEA檢測(cè)可提高其準(zhǔn)確性［16］。

孫昌裕專業(yè)方向?yàn)槲改c腫瘤的臨床和基礎(chǔ)研究。E-mail：scydaidai@126.com