腎細胞癌的病理診斷與研究進展

陳　鈮，周　橋

(四川大學華西醫(yī)院病理科，四川成都　610041)

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·專家論壇·

腎細胞癌的病理診斷與研究進展

陳鈮，周橋

(四川大學華西醫(yī)院病理科，四川成都610041)

摘要：腎細胞癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤。既往腎細胞癌分類主要依賴于形態(tài)學，但日漸明晰的分子和遺傳學改變將有助于更好地進行分類、治療選擇及預后評估。2012年在加拿大溫哥華召開的國際泌尿病理學會(ISUP)共識會議，對腎腫瘤的組織學分類、分期、預后因素、免疫組化和分子標志物等領域的最新進展進行討論并達成共識，亦將成為下一版WHO分類的基礎。本文介紹常見腎細胞癌的病理診斷和研究進展，以及2012年ISUP共識分類中的腎細胞癌新類型的形態(tài)學特征、免疫組化標記、分子和遺傳學改變。

關鍵詞：腎細胞癌；病理診斷；ISUP共識；分類

腎癌是常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在美國男性惡性腫瘤中位居第7，女性惡性腫瘤中位居第8；2010年新發(fā)58 000例，13 000多患者死于腎癌[1]。中國腫瘤登記中心收集全國72 個腫瘤登記地區(qū)資料顯示2009年國內腎癌發(fā)病率為5.75/10萬(男性7.07/10 萬，女性4.40/10 萬)[2]。腎臟惡性腫瘤中，腎細胞癌占85%以上。

現(xiàn)行腎細胞癌的分類為2004版WHO分類[3](表1)。2012年在加拿大溫哥華召開的國際泌尿病理協(xié)會 (International Society of Urological Pathology，ISUP) 共識會議，對腎腫瘤的組織學分類、標本處理和腫瘤分期、預后因素、免疫組化和分子標志物等領域的最新進展進行討論并達成共識，即現(xiàn)在許多病理學家已采用的溫哥華分類[4-7]，亦將成為下一版WHO分類的基礎。

目前腎細胞癌的病理診斷仍主要依賴于形態(tài)學，但日漸明晰的分子和遺傳學改變將有助于更好地進行分類、治療選擇及預后評估。本文介紹常見腎細胞癌的病理診斷和研究進展，以及2012年ISUP共識分類中的腎細胞癌新類型(表1)的形態(tài)學特征、免疫組化標記、分子和遺傳學改變。

表1腎細胞癌組織學類型

2004版腎細胞癌分類2012年ISUP共識分類中新的腎細胞癌類型①透明細胞腎細胞癌②多房囊性腎細胞癌③乳頭狀腎細胞癌④嫌色細胞腎細胞癌⑤集合管癌⑥腎髓質癌⑦Xp11.2轉位相關腎細胞癌⑧神經母細胞瘤相關腎細胞癌⑨粘液小管梭形細胞癌⑩腎細胞癌,未定類①小管囊性腎細胞癌②透明細胞乳頭狀腎細胞癌③TFEB轉位相關腎細胞癌④獲得性囊性腎疾病相關腎細胞癌⑤“遺傳性平滑肌瘤病腎細胞癌綜合征”相關腎細胞癌

1常見的腎細胞癌類型

1.1透明細胞腎細胞癌(clear cell renal cell carcinoma, CCRCC)CCRCC是最常見的腎細胞癌亞型，約占所有腎臟上皮性腫瘤的60%，轉移性腎細胞癌的90%。組織學診斷特征包括透明細胞、腺泡狀/片狀/管狀生長模式及豐富的血管網(圖1A)。高核極CCRCC的胞質常呈嗜酸性顆粒狀，間質血管可不明顯，可出現(xiàn)肉瘤樣分化(圖1B)。如多處仔細取材，通常能找到典型透明細胞癌區(qū)域。較有特異性的輔助診斷指標是腫瘤細胞呈碳酸酐酶IX(CAIX)膜陽性(圖1C、1D)以及CD10膜陽性，而CK7和a-甲?；o酶A消旋酶 (alpha methylacyl-CoA racemase, AMACR)多為陰性[8]。有時與Xp11轉位相關腎細胞癌、透明細胞乳頭狀腎細胞癌以及其他含有透明細胞的腫瘤鑒別較困難。適當?shù)拿庖呓M化檢查和分子檢查有助于鑒別[9]。 CCRCC中最常見的分子改變是3p 丟失和VHL (3p25) 突變，散發(fā)病例中VHL基因突變或甲基化失活可高達90%[10]，提示其可能是腫瘤發(fā)生的早期事件。最近報道，約40%的CCRCC中有3p21位點上PBRM1基因的截短突變，該基因產物是染色體重塑復合物SWI/SNF的一部分[11]。

圖1透明細胞腎細胞癌的形態(tài)學特征(×400)

A、C：HE染色分別示CCRCC經典透明細胞區(qū)和肉瘤樣區(qū)形態(tài)學特征；B、D：分別為其對應的CAIX免疫組化染色。

1.2乳頭狀腎細胞癌(papillary renal cell carcinoma, PRCC)PRCC約占腎臟上皮性腫瘤的10%～15%。2014版WHO分類分為兩種亞型：1型乳頭表面被覆較小的立方狀細胞，胞質較少或中等量，雙嗜色性；2型腫瘤細胞較大，核級較高，胞質嗜酸性，細胞核呈假復層排列。2型PRCC的組織形態(tài)變化多樣，除乳頭狀結構，也可有小管狀、實體狀等其他生長模式。因其他類型的腎臟腫瘤(包括Xp11轉位相關腎細胞癌、集合管癌、新近描述的獲得性囊性腎疾病相關腎細胞癌、透明細胞PRCC等)[12]，也可有明顯的乳頭狀結構，需與PRCC仔細鑒別。

免疫組化檢查示PRCC 1型多呈CK7彌漫強陽性，但2型陽性率低一些。AMACR亦常呈胞質彌漫陽性；CAIX常陰性或僅局灶陽性。組織學特征和免疫組化檢查有助于PRCC與其他具有乳頭狀結構的腎腫瘤的鑒別，但高核極2型乳頭狀癌與集合管癌及一些未定類的腎細胞癌的鑒別較困難。PRCC的預后總體比CCRCC好，但2型的預后比1型差一些。轉移性PRCC的預后可能比轉移性CCRCC差[13]。

散發(fā)性PRCC最常見的遺傳學改變?yōu)?號、17號染色體三體，亦有Y染色體丟失。1型PRCC中比2型更易見7號和17號染色體拷貝數(shù)獲得。缺乏17號三體的PRCC預后可能較差[14-16]。基因表達譜芯片和基于基因芯片的比較基因組雜交技術(array-based comparative genomic hybridization, aCGH)研究顯示，2型PRCC可進一步細分為有預后意義的亞類[17]。 遺傳性PRCC中也常見MET基因突變，且13%的散發(fā)性1型PRCC中也有MET基因改變[18]。

1.3嫌色細胞腎細胞癌 (chromophobe renal cell carcinoma, CRCC)CRCC占腎臟上皮性腫瘤的6%～11%。其腫瘤細胞的形態(tài)特征是體積大、多邊形，胞質淺染或細網狀，有核周空暈，呈團巢狀、腺泡狀或實體片狀生長，常伴有一些胞質嗜酸的體積較小的腫瘤細胞。CRCC預后好于透明細胞癌，因此區(qū)分這兩種腎細胞癌類型非常重要。嗜酸細胞成分為主時，稱為“嗜酸細胞亞型”CRCC，需與其他嗜酸細胞腫瘤，如嗜酸細胞(腺)瘤(oncocytoma)鑒別。免疫組化示CRCC常呈CK7彌漫、陽性CD117膜陽性，CAIX和AMACR陰性，有助于鑒別。細胞遺傳學上，CRCC常有1號和Y染色體丟失，亦可見1、2、6、10、13、17和21號染色體聯(lián)合丟失[19-20]。

1.4Xp11.2轉位相關腎細胞癌Xp11.2轉位相關腎細胞癌與其他一些轉位相關RCC的遺傳學特征是小眼畸形轉錄因子(MiTF)/轉錄因子E家族基因的轉位。2004版WHO分類中Xp11.2轉位/TFE3基因轉位相關腎細胞癌已確定為獨立的腎癌亞型；常見于兒童或年輕人，但亦見于成人。Xp11.2轉位相關腎細胞癌于兒童侵襲性較低[21]，而成人患者似侵襲性較強[22]。 位于Xp11.2的TFE3基因，可與多個基因(如ASPL, PRCC, NonO，PSF和CLTC等)融合，導致TFE3蛋白異常表達[23]。Xp11.2轉位相關腎細胞癌組織學形態(tài)多樣，腫瘤細胞有透明胞質或透明/嗜酸性胞質，排列成乳頭狀、腺泡狀或團巢狀結構，常見沙礫體形成(圖2A)，部分病例可見黑色素。免疫組化上，Xp11.2轉位相關腎細胞癌可呈上皮標記陰性，或僅為局灶陽性；TFE3核表達具有較特異的診斷價值(圖2B)，但需要有較好的實驗室標準化質量控制[24]。TFE-3分離探針FISH檢測有助于更準確地判斷轉位情況(圖2C)[25-26]。

圖2Xp11.2轉位相關腎細胞癌的特征

A：Xp11.2轉位相關腎細胞癌的形態(tài)特征(HE,×400)；B：免疫組化染色示腫瘤細胞核表達TFE3蛋白(×400)；C： FISH檢測示紅綠信號分離，提示TFE3基因轉位(×1 000)。

1.5集合管癌(collecting duct carcinoma, CDC)CDC少見、侵襲性很強[27]。其組織學改變并不特異，診斷較困難，一般是排除其他高級別腫瘤后方可診斷。免疫組化上，CDC常表達高分子量CK(34βE12)、CK7、CD117和EMA。細胞遺傳學資料顯示，CDC可有1、6、14、15及22號染色體單體，或多條染色體臂(包括1q，6p，8p,13q及21q)雜合性缺失；或1q32.1-32.2小范圍缺失。CDC中未見有7號和17號染色體三體及3p丟失[28-29]，有助于與高級別PRCC或CCRCC區(qū)別。

1.6腎髓質癌腎髓質癌罕見，幾乎均發(fā)生于有鐮刀(sickle cell,SC) 細胞特征的年輕人[30]。腎髓質癌與集合管癌的形態(tài)學有重疊。INI1(SNF5/BAF47)核蛋白在腎髓質癌中表達缺失，有助于診斷。

22012 ISUP會議共識分類中的腎細胞癌新類型

2.1小管囊性腎細胞癌(tubulocystic renal cell carcinoma,TCRCC)TCRCC曾被認為是低級別集合管癌[31]。 大體上腫瘤邊界清，但無被膜，切面見排列緊密的小到中等大小的囊狀結構(圖3A)。組織學上，腫瘤由不同程度擴張的小管和囊腔組成，纖維間質分隔。囊腔被覆細胞呈扁平狀、立方狀或柱狀，?？梢娦敇?hobnail)細胞，胞質嗜酸，核仁可明顯(圖3B)。免疫組化示TCRCC常表達PAX8，AMACR和CD10。細胞遺傳學分析顯示，部分TCRCC可出現(xiàn)與PRCC相似的7 號和 17 號染色體拷貝數(shù)增加[32-33]。多數(shù)TCRCC生物學行為呈惰性，偶見遠處轉移[33-34]。

2.2獲得性囊性腎疾病相關腎細胞癌(acquired cystic disease associated renal cell carcinoma，ACD-RCC)獲得性囊性腎疾病相關腎細胞癌是終末期腎病患者、尤其是獲得性囊性疾病患者最常見的腎細胞癌類型。大體多表現(xiàn)為囊壁內的附壁結節(jié)；切面黃色或棕褐色，常伴出血壞死。鏡下見腫瘤細胞排列成腺泡狀、小管狀、實體-腺泡狀、微囊狀、乳頭狀或實體片狀結構；大多數(shù)腫瘤細胞胞質豐富、嗜酸性，核圓形或卵圓形，染色質空泡狀，核仁明顯。一個特征性的改變是細胞內 / 細胞間空泡；另一特征性改變是可見腫瘤內草酸鹽結晶。免疫組化示獲得性囊性腎疾病相關腎細胞癌常呈AMACR彌漫陽性，CK7陰性或偶爾局灶陽性。分子遺傳學研究顯示多種遺傳學改變，如常出現(xiàn)染色體1、2、3、6、7、16 和 Y 染色體拷貝數(shù)增加[5]。由于這些患者一般均為長期監(jiān)測隨訪的慢性腎臟疾病患者，易早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，故預后相對較好，但也有一些具有肉瘤樣變或橫紋樣特征的病例出現(xiàn)轉移[35]。

圖3　小管囊性腎細胞癌的形態(tài)學特征

A:腫瘤細胞排列成小管狀、囊狀結構(HE,×100);B:囊腔被覆鞋釘樣細胞(HE,×200)。

2.3透明細胞乳頭狀腎細胞癌(clear cell papillary renal cell carcinoma)透明細胞乳頭狀腎細胞癌常邊界清楚，被膜完整。鏡下見腫瘤由低核級立方狀透明細胞組成，細胞排列成乳頭狀、管狀、腺泡狀和囊性結構。較有特征性的改變是細胞核不靠近基膜；而是居中或接近腔緣；免疫組化示CAIX 具有特征性的“茶杯狀”陽性方式 (胞膜兩側和基底部陽性，腔緣處不著色)。腫瘤也常表達CK7、HCK (34BE12)，不表達CD10和AMACR。細胞遺傳學分析未見3p25缺失、VHL 基因突變和7 號和 17 號染色體拷貝數(shù)增加，有助于與CCRCC和PRCC鑒別。此種腫瘤生物學行為惰性，尚無轉移病例報道[5]。

2.4TFEB轉位相關腎細胞癌[t(6;11) renal cell carcinoma]此類腎細胞癌的特點是MiTF家族另一成員TFEB基因與位于11q12位點的alpha基因融合，形成 t ( 6; 11)( p21; q12) 轉位，導致TFEB核蛋白過表達[36]。 主要見于年輕人(中位年齡28.5歲)。典型組織形態(tài)為雙相結構，由大、小兩群上皮樣細胞組成，較小的上皮樣細胞常圍繞基底膜樣物質成簇排列(圖4A)。此類腫瘤常表達黑色素細胞分化抗原，如HMB45和MART-1(A103)(圖4C)，上皮標記常呈陰性或僅局灶陽性。免疫組化檢測細胞核中的TFEB蛋白表達是相對敏感和特異的診斷依據(圖4B)。TFEB分離探針FISH檢測有助于確診[37]。由于少見，此種腫瘤的生物學行為尚不完全肯定，已報道的 30 例腫瘤中有3例出現(xiàn)遠處轉移和死亡[5]。

圖4TFEB轉位相關腎細胞癌的特征(×400)

A：HE染色示TFEB轉位相關腎細胞癌的形態(tài)特征；B：免疫組化染色示腫瘤細胞核過表達TFE3蛋白；C：胞質表達黑色素分化抗原MART-1(A103)。

2.5“遺傳性平滑肌瘤病腎細胞癌綜合癥”相關腎細胞癌(hereditary leiomyomatosis renal cell carcinoma syndrome associated renal cell carcinoma，HLRCC-RCC)HLRCC-RCC中的腎細胞癌呈乳頭狀生長，核級高，胞質嗜酸性，以前曾被歸入2型乳頭狀腎細胞癌。最近的遺傳分析顯示這類患者特征性的分子病理改變是延胡索酸鹽(富馬酸鹽)水合酶基因(FH)胚系失活突變。這一綜合征患者有皮膚或子宮的平滑肌瘤，約1/3 患者發(fā)生腎細胞癌。腫瘤細胞核大，具有明顯的嗜酸性核仁，核仁周可見透明空暈。部分腫瘤可表現(xiàn)為多灶性、實體性或浸潤性生長，可有促纖維增生反應，類似集合管癌[38]。 與其他遺傳性腎細胞癌或CCRCC、PRCC相比，HLRCC-RCC侵襲性強，預后差。

3ISUP共識中的其他新觀點

3.12004版WHO中的多房囊性腎細胞癌(multilocular cystic RCC)改稱為低度惡性潛能的多房囊性腎細胞腫瘤(multilocular cystic renal cell neoplasm of low malignant potential)多房囊性腎細胞癌的細胞遺傳學改變與CCRCC一致，2004版WHO將其作為CCRCC的一種亞型。其特點是出現(xiàn)多個襯覆低級別透明細胞的囊腔。多組隨訪資料(>200例患者、隨訪時間>5年)顯示該腫瘤預后良好，未出現(xiàn)轉移或因腫瘤死亡的報道。2012年ISUP共識認為此類腫瘤應改稱為“低度惡性潛能的多房囊性腎細胞腫瘤”。

3.2增加了雜合性嗜酸細胞/嫌色細胞腫瘤(hybrid oncocytic/chromophobe tumors，HOCTs)偶見既有嗜酸細胞瘤又有CRCC形態(tài)學特征的細胞混合組成的腫瘤，稱為雜合性嗜酸細胞/嫌色細胞腫瘤。該腫瘤通常見于3種情況：散發(fā)、與腎臟嗜酸細胞增多癥相關或與Birt-Hogg-Dubé (BHD) 綜合征相關。

散發(fā)型HOCTs 常為單側、單發(fā)，而BHD綜合征患者或嗜酸細胞增多癥相關HOCTs常表現(xiàn)為雙側或多發(fā)。形態(tài)學上，散發(fā)性HOCTs 腫瘤細胞主要呈實體-腺泡狀結構，核輕度異型，可見顆粒狀嗜酸性胞質。嗜酸細胞增多癥相關HOCTs典型表現(xiàn)為腫瘤細胞被細小的血管分割成片團狀結構；細胞呈圓形或多邊形，胞質細顆粒狀，核輕度多形性或不規(guī)則，核仁可見。與BHD綜合征相關的HOCTs有3種形態(tài)學表現(xiàn)：①經典的嗜酸細胞瘤和CRCC混合在一起；②在典型的嗜酸細胞瘤的背景中散在分布具有核周空暈，偶有雙核的嫌色細胞；③大的嗜酸性細胞具有胞質空泡，輕到中度核異型性，呈嗜酸細胞瘤樣巢狀排列。[5]

這類腫瘤的分子改變不同于經典的嗜酸細胞瘤和CRCC。ISUP共識認為HOCTs可作為CRCC的一個亞型。

4腎細胞癌診斷

4.1免疫組織化學腎細胞癌診斷中免疫組化的應用有輔助價值，但需根據組織學特征選擇合適的標記。CAIX、CD10、CK7、AMACR、TFE3、TFEB、CD117、Kidney-specific cadherin(Ksp-cadherin腎臟特異性鈣粘素)、parvalbumin、S100A1、PAX2或PAX8、34bE12、P63、HMB45、Melan A(MART-1, A103)、Synaptophysin等免疫標記較常用[9，12，39]。PAX2 和PAX8是判斷轉移性腎細胞癌的標記，但需結合腫瘤組織形態(tài)和其他恰當?shù)拿庖邩擞洝?/p>

4.2熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)FISH檢測在腎細胞癌鑒別診斷有重要價值。7號和17號染色體檢測有助于乳頭狀腎細胞癌的診斷，但其特異性還需要進一步探索。TFE3和TFEB轉位的FISH檢測對Xp11.2/TFE3轉位或TFEB轉位相關RCC的診斷很有幫助[25-26]。

4.3其他分子檢查基于芯片的SNP和CGH技術已開始應用于臨床甲醛固定石蠟包埋組織樣本，有助于全面分析基因拷貝數(shù)改變和雜合性缺失?；诙鷾y序技術的大規(guī)模或多基因突變篩查、microRNA表達譜分析等也越來越多地用于確定特定分子改變。預計在研究工作基礎上開發(fā)的新的診斷、預后及預測標記將不斷涌現(xiàn)并很快用于臨床病理診斷。

5推薦的病理報告內容

ISUP溫哥華2012共識除了對腎腫瘤的組織學分類進行了詳細討論，還對標本處理和腫瘤分期、預后因素、免疫組化和分子標志物等領域的最新進展進行了分組討論并達成共識，討論結果已發(fā)表在美國外科病理學雜志上[40-42]。一份完整的腎細胞癌病理報告除對腫瘤進行組織學分型，還應包括影響腎細胞癌預后的主要因素，包括病理分期、是否有肉瘤樣分化或橫紋(肌)樣分化、核分級、腫瘤性壞死、微血管浸潤和切緣情況等。

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(編輯何宏靈)

收稿日期：2015-09-11修回日期：2015-11-02

基金項目:國家自然科學基金(No.81272820，81272848)

通訊作者:周橋，博士，教授， E-mail: zhou_qiao@ hotmail.com

作者簡介:陳鈮(1978-)，女(漢族)，博士，副教授，研究方向:泌尿系統(tǒng)腫瘤病理.E-mail:chenni1@163.com

中圖分類號:R365

文獻標志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.03.002

Advances in the pathologic diagnosis and research of renal cell carcinomas

CHEN Ni, ZHOU Qiao

(Department of Pathology,West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

ABSTRACT:Renal cell carcinomas are common malignant tumors of the urinary system. Although current classification of renal cell neoplasms is mainly based on histological features, molecular and cytogenetic characterizations have been increasingly utilized to improve classification, treatment decisions, and prognosis. The 2012 Vancouver conference of the International Society of Urological Pathology (ISUP) has reached consensus in many aspects regarding classification, grading, staging and other prognostic factors, as well as molecular biomarkers of renal cell carcinoma. The consensus will form the basis of the next WHO classification of kidney tumors. This paper briefly reviews the histological diagnostic criteria and advances in research of common renal cell carcinomas, as well as the morphological, immunohistochemical, molecular and cytogenetic characteristics of new entities recognized by the 2012 ISUP consensus.

KEY WORDS:renal cell carcinoma; pathological diagnosis; ISUP consensus; classification