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    經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的技術(shù)細(xì)節(jié)與進(jìn)展

    2018-01-14 08:43:09李智倪才方
    關(guān)鍵詞:碘油阿霉素明膠

    李智 倪才方

    1983年,日本的Yamada教授發(fā)表了經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter hepatic arterial chemoembolization,TACE)治療原發(fā)性肝癌的第一篇大宗病例報(bào)道[1],他們從1977年起對120例肝癌患者進(jìn)行TACE治療,90%患者的甲胎蛋白(Alpha fetoprotein,AFP)水平顯著下降,且 1、2、3 年的累積生存率達(dá)44%、29%、15%,遠(yuǎn)高于當(dāng)時(shí)的肝切除術(shù)水平。經(jīng)過40余年的發(fā)展,TACE已經(jīng)成為中期肝癌的首選治療方法,在我國肝癌治療中發(fā)揮舉足輕重的作用。但是,TACE的技術(shù)細(xì)節(jié)和病例選擇方面仍存在很多爭議,至今難以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。本文就此進(jìn)行綜述。

    一、超選擇插管是TACE的基本要求

    1983年Yamada報(bào)道TACE時(shí),導(dǎo)管插至肝固有動(dòng)脈即可進(jìn)行栓塞[1]。隨著微導(dǎo)管的問世和普及,已可實(shí)現(xiàn)亞段以遠(yuǎn)的超選擇插管[2]。而唯有超選擇插管,才可以實(shí)現(xiàn)精細(xì)的充分栓塞[3]。其意義在于:①使栓塞材料(指碘油)通過交通血管網(wǎng)進(jìn)入病灶周圍的肝動(dòng)脈甚至肝外血管,從而降低TACE后側(cè)支血管形成的機(jī)會(huì)[4-5];②使栓塞材料(指碘油)進(jìn)入病灶的引流區(qū),而引流區(qū)是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或子灶的好發(fā)部位[6];③減少對正常肝組織的損傷;④減少對肝動(dòng)脈一級(jí)分支的損傷,防止肝動(dòng)脈閉塞[6]。Golfieri等[7]報(bào)道,超選擇組的完全緩解(complete response,CR)和腫瘤壞死大于90%的比例幾乎是非超選擇組的2倍。一項(xiàng)回顧性研究顯示,超選擇組 1、3、5、7年的生存率分別為92.7%、64.5%、40.8%、28.4%,顯著高于非選擇組的 87.0%、51.3%、25.7%、12.9%[8]。 因此,超選擇插管應(yīng)該成為TACE的基本要求[9]。

    二、碘油仍是不可或缺的栓塞材料

    栓塞材料中,碘油是最特殊的,其具有X線可視性、腫瘤趨向性、藥物攜帶性和可塑的栓塞作用[10]。1901年法國藥理學(xué)家Marcel Guerbet首次合成碘油,起初用于脊髓造影等影像學(xué)檢查,80年代初應(yīng)用于肝癌的TACE治療[11]。

    碘油可塑的栓塞作用是由其恰當(dāng)?shù)酿葲Q定的,可自主調(diào)整體積以適應(yīng)不同直徑的微血管,從而達(dá)到門靜脈和肝血竇,并實(shí)現(xiàn)栓塞作用[10]。這對肝癌血供的阻斷是至關(guān)重要的。因?yàn)?,肝?dòng)脈和門靜脈之間存在至少4種形式的交通[12],當(dāng)肝動(dòng)脈被栓塞后,交通的動(dòng)脈側(cè)壓力降低,門靜脈血便可通過膽管旁血管叢(peribiliary plexus,PBP)等結(jié)構(gòu)供應(yīng)腫瘤[13-14]。Kan等[12]用活體顯微鏡技術(shù)證明,單純阻斷肝動(dòng)脈或門靜脈都不足以完全消除肝癌內(nèi)的血流。Miyayama等[15]回顧性分析了123個(gè)病灶的DSA圖像,將門靜脈顯影分為3個(gè)等級(jí)(0:不顯影;1:腫瘤周圍的局限顯影;2:栓塞區(qū)域的廣泛顯影),結(jié)果發(fā)現(xiàn)2級(jí)顯影組的局部復(fù)發(fā)率顯著低于0、1級(jí)顯影組。因此,到目前為止,碘油仍是TACE不可或缺的栓塞材料。有隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)研究表明,近年來興起的DEB-TACE在生存期方面并不優(yōu)于傳統(tǒng)的Lipiodol-TACE[16]。需要指出的是,碘油也可通過肝臟微循環(huán)進(jìn)入肝靜脈[10],從而進(jìn)入體循環(huán),引發(fā)碘油腦栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥,這與碘油用量過多有關(guān)[17]?;仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)碘油的最佳用量為腫瘤直徑的1~1.5倍[18],但單次用量不應(yīng)超過20 ml[9]。

    碘油本身并不具備抗腫瘤作用,但可選擇性的在腫瘤內(nèi)沉積數(shù)周甚至數(shù)年[19]。其機(jī)制目前尚不明確,可能與以下因素有關(guān)。①在血管分叉處,碘油傾向于流入較粗的分支[20],而肝癌是富血供腫瘤,供血?jiǎng)用}異常增粗。②正常肝組織內(nèi)的Kupffer細(xì)胞可將碘油當(dāng)作異物清除,而肝癌內(nèi)幾乎沒有單核巨噬細(xì)胞[10]。③內(nèi)皮細(xì)胞和肝癌細(xì)胞本身也可通過胞飲作用攝入碘油[21-22]。④肝癌缺乏淋巴引流系統(tǒng)[10]。⑤正常肝組織的雙重血供加速了碘油的廓清[10],而肝癌則主要由肝動(dòng)脈供血。⑥腫瘤血管結(jié)構(gòu)不完整,內(nèi)皮細(xì)胞間縫隙大、滲透性高[23]。Kim等[24]報(bào)道,TACE后病灶內(nèi)碘油致密沉積組的1、3、5年生存率為92.7%、70.7%、52.4%,顯著高于非致密組的60.8%、28.0%、16.9%。因此,病灶內(nèi)碘油沉積狀況可能成為預(yù)測TACE效果的指標(biāo)之一[10]。

    三、追加固體栓塞材料可延長生存期

    TACE在技術(shù)細(xì)節(jié)上存在很多變異,約1/4的文獻(xiàn)僅灌注碘油與化療藥物的混合乳劑,而不追加固體栓塞材料,簡稱經(jīng)動(dòng)脈碘油化療栓塞(Transarterial oily chemoembolization,TOCE)[25]。 其目的是減少對正常肝組織的損傷。但實(shí)驗(yàn)證明,追加固體栓塞材料不僅可以提高腫瘤壞死率,還可以限制碘油和化療藥物的廓清[26]。2010年日本的一項(xiàng)樣本量達(dá)11 030例、歷時(shí)8年的前瞻性非隨機(jī)隊(duì)列研究表明,標(biāo)準(zhǔn)TACE組的平均生存期為2.74年,顯著高于TOCE組的1.98年,而Logistic回歸顯示追加固體栓塞顆??墒股娅@益提高30%[27]。

    至于栓塞程度,通常認(rèn)為對比劑在供血?jiǎng)用}內(nèi)滯留2~5個(gè)心動(dòng)周期即可[28]。Jin等[29]對此做了更為詳細(xì)的研究,將栓塞程度分為4個(gè)等級(jí)(Ⅰ:正向血流如前,腫瘤染色如前;Ⅱ:正向血流減少,腫瘤染色減少;Ⅲ:正向血流減少,腫瘤染色消失;Ⅳ:正向血流消失,腫瘤染色消失)?;仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn),Ⅱ、Ⅲ級(jí)栓塞組的平均生存期顯著高于Ⅳ級(jí)栓塞組(25.6個(gè)月 vs.17.1 個(gè)月,P=0.035);Jin 等[29]認(rèn)為,相對于完全阻斷腫瘤供血?jiǎng)用},亞滯留是更合適的栓塞終點(diǎn)。但有研究提出這需要根據(jù)病灶的大小、部位、供血?jiǎng)用}、基礎(chǔ)肝功能等因素綜合考慮。

    常用的固體栓塞材料有明膠海綿顆粒、PVA顆粒、Embosphere顆粒等。雖然Embosphere顆粒更均勻、有平滑的親水涂層、不易變形、不易堵管、可永久栓塞[19,30],但尚無研究證明其臨床療效優(yōu)勢。Brown等[31]報(bào)道,TACE中選用明膠海綿顆粒亦或是聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)顆粒,患者生存期無顯著差異,但PVA組的TACE次數(shù)較明膠海綿組少。肝臟毛細(xì)血管的直徑是5~8 μm[32],理論上大于這一直徑的微球都可用于肝動(dòng)脈栓塞。但Bastian等[33]在大鼠肝癌模型上(肝固有動(dòng)脈栓塞不同直徑熒光標(biāo)記的微球)發(fā)現(xiàn),直徑小于40 μm的微球很容易分布到脾、肺等器官。而直徑大于1 000 μm的微球易在導(dǎo)管內(nèi)聚集,難以實(shí)現(xiàn)超選擇栓塞。因此,用于TACE的微球的直徑通常在40~1 000 μm之間。理論上,越小的微球越容易到達(dá)腫瘤內(nèi)[32],栓塞效果越好,但同時(shí)膽管損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率也升高。哪種規(guī)格的微球更適用于TACE目前尚無定論。

    四、化療藥物的作用很不明確

    1983年Yamada等的報(bào)道中,TACE的做法是將明膠海綿顆粒浸泡在化療藥(10 mg絲裂霉素或20 mg阿霉素)中,混合對比劑后,注射到腫瘤供血?jiǎng)用}[1]。盡管當(dāng)時(shí)Yamada就指出,如此低劑量化療藥的作用是很微弱的,栓塞導(dǎo)致的缺血才是TACE的首要機(jī)制[1]。但是,“化療+栓塞”的模式一直沿用至今。Marelli等[25]分析了1982年至2006年有關(guān)肝癌動(dòng)脈內(nèi)治療的175篇臨床研究文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)75%的患者使用了一種或多種化療藥?;熕幍倪x擇、劑量和用法沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),全世界各介入中心千差萬別,這在腫瘤化療領(lǐng)域是極為罕見的。更關(guān)鍵的是,TACE中化療藥物是否發(fā)揮作用尚無循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

    Marelli等[25]報(bào)道,文獻(xiàn)中TACE常用的化療藥物是阿霉素(36%)、順鉑(31%)、表阿霉素(12%)、米托蒽醌(8%)、絲裂霉素C(8%)和其他(5%)。除此之外,國內(nèi)還有使用脫氧氟尿苷、雷替曲塞、羥喜樹堿、三氧化二砷等的報(bào)道。90年代的RCT研究表明,最常用的阿霉素、順鉑、表阿霉素在生存期上沒有顯著差異[25]。TACE中化療藥物的劑量也沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),有根據(jù)體表面積計(jì)算的,也有根據(jù)腫瘤體積和膽紅素決定的,更多的是采用常規(guī)劑量。Lu等[34]比較了常規(guī)劑量(絲裂霉素10 mg+卡鉑300 mg+表阿霉素40 mg)與低劑量(腫瘤直徑<5 cm:絲裂霉素2~4 mg;腫瘤直徑 5~8 cm:絲裂霉素 4~6 mg+表阿霉素10 mg;腫瘤直徑>8 cm:絲裂霉素 6~8 mg+卡鉑 100 mg+表阿霉素10 mg)的臨床治療效果,發(fā)現(xiàn)兩組的生存期無顯著差異。至于化療藥物的用法,也很不一致。最常規(guī)的形式是將化療藥物與碘油反復(fù)混合,以乳化劑的形式注射到腫瘤供血?jiǎng)用}。早期學(xué)者對乳化劑的配比、大小、黏滯度等做了深入研究。例如,Kan等[35]在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),水(溶解化療藥)與碘油以1/2的比例制成的乳化劑攜帶阿霉素的能力更強(qiáng),釋放時(shí)間也更長。但是,實(shí)際工作中很少按照這一比例,隨意性很強(qiáng)。有的中心將化療藥物直接以粉針劑的形式與碘油混合;有的中心用大量液體稀釋化療藥物,以增加肝動(dòng)脈灌注時(shí)間(有栓塞前灌注的,也有栓塞后灌注的);還有的中心將部分化療藥物注射到腸系膜上動(dòng)脈,以達(dá)到門靜脈灌注化療的目的。這些變異的存在使TACE在操作上難以標(biāo)準(zhǔn)化。

    盡管TACE作為肝癌的重要治療方法已寫進(jìn)指南[36],但有少量RCT研究顯示TACE的療效并不優(yōu)于經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞術(shù)(transhepaticarterialembolization,TAE)[37]。早在 1992 年 Kawai等[38]就報(bào)道了樣本量達(dá)289例的RCT研究,TACE(阿霉素+碘油+明膠海綿)組除使AFP下降外,在腫瘤縮小率、碘油沉積、生存期方面都不優(yōu)于TAE(碘油+明膠海綿)組。1994年Chang等[39]也報(bào)道,加用順鉑并不能增強(qiáng)TAE(碘油+明膠海綿)的治療效果(生存期和腫瘤反應(yīng)率)。2002年確立TACE臨床地位的RCT研究,將患者分了3組:TACE(阿霉素+碘油+明膠海綿)組、TAE(明膠海綿)組、支持治療組。 3組 1、2、3年的生存率依次為(82%、63%、29%),(75%、50%、29%),(63%、27%、17%),表面上 TACE組的數(shù)據(jù)優(yōu)于TAE組,但由于研究過早終止,無法對TACE與TAE的優(yōu)劣作出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論[40]。筆者認(rèn)為,即使TACE組的生存期在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于TAE組,也不能得出阿霉素可增強(qiáng)TAE效果的結(jié)論。因?yàn)樵撗芯恐蠺AE組僅栓塞了明膠海綿,而TACE組則是碘油(乳化阿霉素)和明膠海綿,兩組生存期的可能差異更可能是碘油造成的。Malagari等[41]的研究表明,DEB-TACE(阿霉素)在局部應(yīng)答率、復(fù)發(fā)率、腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)方面優(yōu)于 TAE(BeadBlocks),但 1 年生存率卻無優(yōu)勢。Meyer等[42]報(bào)道的序貫TACE——首先肝動(dòng)脈灌注順鉑(50 mg稀釋至50 ml,灌注時(shí)間大于 15 min),4~6 h后再進(jìn)行超選擇栓塞(PVA 50~150 μm),間隔3周重復(fù)1次(根據(jù)腫瘤染色決定是否再次栓塞),直至完成3次治療——更符合化療原理。然而,序貫 TACE 與 TAE(PVA 50~150 μm)作對照,進(jìn)行的II/III期臨床試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn),兩組的生存期和無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)無顯著差別[42]。

    作為解毒器官的肝臟,其腫瘤對化療并不敏感。雖然栓塞增加了化療藥物在病灶的濃度和滯留時(shí)間,但栓塞導(dǎo)致的缺氧也是化療抵抗的重要因素[43]。TACE中的化療是否發(fā)揮作用,還需要更高質(zhì)量的RCT回答。如果化療的作用子虛烏有,則應(yīng)盡快將TACE簡化為TAE。這不僅降低了治療費(fèi)用,而且杜絕了化療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn),擴(kuò)大了適應(yīng)證(如脾抗合并HCC的患者)。同時(shí),去除化療藥物的干擾,也有利于基礎(chǔ)研究的開展。

    五、“按需 TACE”與“TACE 抵抗”

    對于BCLC中期肝癌,一次TACE通常不能達(dá)到充分治療。這就帶來一個(gè)問題:再次TACE的時(shí)機(jī)和頻率如何把控?這又是一個(gè)沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)細(xì)節(jié)。有學(xué)者從腫瘤治療的普遍原理出發(fā),認(rèn)為應(yīng)該按照細(xì)胞分裂周期,間隔固定時(shí)間給予患者預(yù)定次數(shù)的 TACE,為“按時(shí) TACE”(scheduled TACE)方案。也有學(xué)者認(rèn)為,應(yīng)根據(jù)TACE后的腫瘤反應(yīng),判斷是否再次進(jìn)行TACE,為“按需TACE”(ondemand TACE)方案。雖然,目前尚無有力數(shù)據(jù)證明誰優(yōu)誰劣[44]。但過于頻繁的TACE可增加不良反應(yīng)事件[45]、導(dǎo)致肝萎縮[46]卻屬事實(shí)。因此,學(xué)界越來越傾向于“按需TACE”的理念。2007年Marelli等[25]發(fā)表的文獻(xiàn)中,63%(54/102)的研究采取“按時(shí)TACE”,直至完成固定次數(shù)或患者死亡,而“按需TACE”僅占27%(剩余10%未交待)。而到了2014年,日本肝癌研究組(LCSGJ)會(huì)議上,56.1%的專家認(rèn)為需要建立一套評分系統(tǒng),以綜合判斷再次TACE 的指征[47]。

    再次TACE的必要性是腫瘤殘存或復(fù)發(fā),而可行性則包括了患者的一般狀況、肝功能以及腫瘤對TACE的反應(yīng)等。如果患者一般狀況和肝功能惡化,出現(xiàn)了禁忌證,當(dāng)然不應(yīng)再次實(shí)施TACE。另一方面,如果病灶對TACE的反應(yīng)很差,那么重復(fù)TACE不僅不能使患者獲益,還可能損傷肝功能,甚至縮短生存期。問題的關(guān)鍵是怎么識(shí)別這部分患者。2010年日本肝臟協(xié)會(huì)(Japan Society of Hepatology,JSH)提出“TACE抵抗”的概念[48],并呼吁盡早識(shí)別“TACE抵抗”的患者,換用其他治療方法,以避免無意義的肝功能損害。2014年LCSGJ更新了“TACE抵抗”的標(biāo)準(zhǔn)[47]:①兩次或以上TACE,即使改變了化療藥物或/和尋找了其他供血?jiǎng)用},1~3個(gè)月后CT/MR顯示殘存病灶>50%或出現(xiàn)新病灶;②TACE后短期內(nèi)腫瘤標(biāo)志物持續(xù)升高;③出現(xiàn)血管侵犯;④出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移。

    2013年以來文獻(xiàn)報(bào)道了一系列評分系統(tǒng),預(yù)測再次TACE是否可臨床獲益。例如,Sieghart等[49]提出的ART評分:根據(jù)Child-Pugh評分(+1分,積1.5分;+2分,積3分)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)(+<25%,積0分;+>25%,積4分)、影像學(xué)緩解(有,積0分;無,積1分)進(jìn)行綜合評分,若評分1.5,再次TACE可臨床獲益,若評分2.5則不能獲益,應(yīng)盡快換用其他治療方法。Adhoute等[50]提出的ABCR評分:根據(jù)再次 TACE 前的 AFP 水平(<200 μg/L,積 0分;>200 μg/L,積1分)、BCLC分期(A期,積0分;B期,積2分;C期,積3分)、Child-Pugh評分(+1分,積0分;+2分,積2分)、影像學(xué)緩解(無,積0分;有,積3分)進(jìn)行綜合評分,若評分0~3分則再次行TACE可獲益,若評分4分則不獲益。2016年,Chen等[51]提出了更適合我國肝癌病例的mART評分:Child-Pugh評分(+1分,積0.5分;+2分,積4.5分)、BCLC分期(A期,積0分;B期,積2分)、影像學(xué)緩解(有,積0分;無,積2分),若mART評分>2.5則不建議再次行TACE。

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