經(jīng)靜脈途徑治療腦動(dòng)靜脈畸形的研究進(jìn)展

何艷艷 白衛(wèi)星 李天曉 賀迎坤

腦動(dòng)靜脈畸形（intracranial arteriovenous malformations，AVMs）由供血?jiǎng)用}、異常毛細(xì)血管網(wǎng)形成的畸形巢和引流靜脈組成，其血流動(dòng)力學(xué)極其復(fù)雜，尤其多見于青年人，主要癥狀為出血和癲癇[1]。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道AVMs破裂出血的危險(xiǎn)因素包括幼稚的AVMs，合并有動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈瘺，單一引流靜脈，引流靜脈狹窄，深靜脈引流，既往出血史，供血?jiǎng)用}平均動(dòng)脈壓高，病灶位置較深以及病灶位于幕下，再者因畸形巢異常血管生成和血管重塑，以及缺乏正常的血管平滑肌，也易導(dǎo)致畸形血管團(tuán)破裂出血[2-5]。

AVMs臨床治療策略主要依據(jù)病灶血管構(gòu)筑、位置和臨床癥狀等，可行性治療方案包括微創(chuàng)外科切除、血管內(nèi)栓塞和立體放射外科治療，目前在治療AVMs時(shí)用哪一種方法仍存在爭議[6]。微創(chuàng)外科手術(shù)操作首先阻斷供血?jiǎng)用}，然后切除畸形巢，最后引流靜脈的閉塞標(biāo)志著動(dòng)靜脈畸形切除術(shù)的完成。血管內(nèi)經(jīng)動(dòng)脈途徑治療AVMs的原理和顯微外科切除術(shù)的原理類似，在栓塞和硬化多支供血?jiǎng)用}的同時(shí)實(shí)現(xiàn)畸形巢的栓塞，研究表明在此過程中引流靜脈的過早閉塞會(huì)增加動(dòng)脈充血和腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致災(zāi)難性的后果[7-8]。早期靜脈閉塞在立體放射外科治療中雖然較為罕見，但是萬一發(fā)生可能會(huì)引起一系列并發(fā)癥[9]。

有些復(fù)雜的AVMs如畸形團(tuán)位置較深，應(yīng)用傳統(tǒng)方法治療時(shí)存在微創(chuàng)外科切除很難找到手術(shù)靶點(diǎn)，放射外科輻射劑量難以達(dá)標(biāo)，以及供血?jiǎng)用}狹窄、迂曲、纖細(xì)（如豆紋動(dòng)脈、脈絡(luò)膜動(dòng)脈）經(jīng)動(dòng)脈途徑栓塞微導(dǎo)管到位困難等一系列問題，難以實(shí)現(xiàn)治愈。因此經(jīng)靜脈途徑栓塞AVMs作為一種新的治療方法應(yīng)運(yùn)而生，該方法由Nguyen等[10]于2010年首次報(bào)道：在克服畸形巢內(nèi)中高度順行性壓力差的情況下，用Onyx膠經(jīng)靜脈途徑成功栓塞1例小型的（直徑小于1 cm）、破裂的AVMs。目前，隨著栓塞材料的不斷發(fā)展，以及經(jīng)靜脈向AVMs病灶內(nèi)靶向輸送納米粒子、生物活性劑技術(shù)，導(dǎo)管追蹤技術(shù)和靜脈可視化技術(shù)的提高，研究者對經(jīng)靜脈途徑栓塞AVMs進(jìn)行了一系列的探索，現(xiàn)將相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道匯總?cè)缦拢ū?）。

表1中的文獻(xiàn)共報(bào)道63例患者，術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)畸形治愈率為96.8%，其中單一引流靜脈有57例、深靜脈引流有41例、畸形巢位置較深的有43例、畸形巢直徑小于3 cm的有51例、術(shù)前已破裂出血的有55例。共有3例發(fā)生圍手術(shù)期并發(fā)癥，其中1例與手術(shù)相關(guān)的在術(shù)后發(fā)生靜脈梗死出血性轉(zhuǎn)化，另外非手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥分別為靜脈破裂和動(dòng)脈夾層，但最終均未遺留任何不良臨床癥狀。盡管這一系列報(bào)道證明了經(jīng)靜脈途徑的安全性和高閉塞率，但是由于腦血管結(jié)構(gòu)和靜脈引流方式的復(fù)雜多變性，使該技術(shù)的常規(guī)使用極具挑戰(zhàn)性，大多情況下僅作為一種不得已的供選方案。

一、存在的技術(shù)挑戰(zhàn)

Massoud等[24-25]首次提出了經(jīng)靜脈途徑逆行性栓塞畸形巢的假設(shè)，并在1999年提出了在全身低血壓系統(tǒng)下經(jīng)靜脈途徑逆行性病灶硬化治療技術(shù)（the transvenous retrograde nidus sclerotherapy under controlled hypotension，TRENSCH），該技術(shù)表明在低血壓的情況下可以克服血流動(dòng)力學(xué)的影響，有助于經(jīng)靜脈途徑栓塞畸形巢。隨后，Massoud[26]在豬的奇網(wǎng)（rete mirabile，REM）部位通過手術(shù)吻合形成頸動(dòng)脈-頸內(nèi)靜脈瘺模型，對TRENSCH技術(shù)進(jìn)行了測試得出：在控制全身系統(tǒng)性低血壓使病灶內(nèi)壓力梯度下降的情況下，加上球囊輔助栓塞供血?jiǎng)用}，增加了對比劑在病灶內(nèi)的逆行性滲透。TRENSCH技術(shù)可以保證在栓塞劑逆行滲透時(shí)不產(chǎn)生明顯的反流，進(jìn)而減少了動(dòng)靜脈分流，雖然在這個(gè)限制性的試驗(yàn)中僅用對比劑代替栓塞劑對病灶進(jìn)行填充，但是該技術(shù)仍是證明血管內(nèi)經(jīng)靜脈途徑治療AVMs可行的有力證據(jù)，并為進(jìn)一步的探索奠定了基礎(chǔ)。下面筆者將詳細(xì)介紹經(jīng)靜脈途徑治療AVMs在臨床實(shí)踐中遇到的一些技術(shù)挑戰(zhàn)和問題。

表1 經(jīng)靜脈入路治療AVMs文獻(xiàn)匯總

1.潛在引流靜脈過早閉塞風(fēng)險(xiǎn)：在病灶完全消除前要保持引流靜脈出口通暢是使用經(jīng)靜脈途徑方法中遇到的最大問題之一。經(jīng)靜脈途徑治療具有單一引流靜脈小的動(dòng)靜脈畸形類似于治療單一引流通道動(dòng)靜脈瘺，雖然閉塞引流靜脈和部分病灶可以促進(jìn)動(dòng)靜脈畸形內(nèi)血栓形成，但是引流靜脈過早閉塞將導(dǎo)致靜脈端壓力重新建立，這會(huì)引起病灶充血，使血管內(nèi)壓力高于病灶血管的耐受性，最終導(dǎo)致畸形巢破裂出血。解決這一問題的關(guān)鍵是靜脈端微導(dǎo)管的放置要盡可能的接近畸形巢，以便控制影響血流動(dòng)力的因素。另外，在血管內(nèi)栓塞治療中多支引流靜脈被認(rèn)為具有安全閥的作用，因?yàn)槎嘤嗟乃ㄈ麆┛赏ㄟ^副引流靜脈流走，從降低了因栓塞劑持續(xù)反流使靜脈端微導(dǎo)管閉塞的風(fēng)險(xiǎn)，對經(jīng)靜脈途徑治療有一定的保護(hù)作用，但是對于栓塞劑在病灶內(nèi)的滲透具有一定的挑戰(zhàn)性[27]。綜上，筆者認(rèn)為通過研究AVMs靜脈引流的方式有利于了解引流靜脈閉塞后所引起的相關(guān)反應(yīng)。國內(nèi)外目前尚缺少有關(guān)此種手術(shù)方法的大樣本或多中心研究，因此根據(jù)病灶的大小、引流靜脈的結(jié)構(gòu)和數(shù)量確定影響逆行性病灶滲透的參數(shù)和圍手術(shù)期腦出血危險(xiǎn)因素，仍需要研究者進(jìn)一步做大量的工作。

2.圍手術(shù)期低血壓的控制：控制供血?jiǎng)用}使全身或畸形巢局部處于低壓狀態(tài)，是經(jīng)靜脈途徑治療AVMs成功的關(guān)鍵。Iwama等[28]報(bào)道一例大的sylvian動(dòng)脈部的動(dòng)靜脈畸形，通過控制心肺系統(tǒng)引起全身低血壓和低體溫，使病灶壓力降低，進(jìn)而成功的切除畸形病灶；另外，腺苷通過引起可逆性高度房室傳導(dǎo)阻滯產(chǎn)生短暫的全身性低血壓，提高了術(shù)中對栓塞劑的可控性[29]。研究者已經(jīng)在獨(dú)立模型中較為詳細(xì)的對低血壓和畸形巢的血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)控制性降壓能降低圍手術(shù)期血流的自動(dòng)灌注[30]，有計(jì)算機(jī)建模理論研究也顯示，在全身低壓狀態(tài)下，用膠栓塞低風(fēng)險(xiǎn)破裂動(dòng)靜脈畸形后，供血?jiǎng)用}內(nèi)血流量和流速呈線性減少[7，25，31]。 總的來說，研究者認(rèn)為減少畸形血流供給、降低畸形病灶內(nèi)壓力已成為臨床上治療AVMs的優(yōu)勢，維持術(shù)中、術(shù)后低血壓是預(yù)防AVMs腦出血水腫的重要措施。

供血?jiǎng)用}、畸形巢、引流靜脈之間壓力的不同，決定了栓塞劑逆行性滲透病灶的程度。Massoud等[26]在豬身上做了一個(gè)病灶內(nèi)壓力梯度為零的模型，證明了在這種情況下栓塞劑較易逆行滲透病灶。目前各個(gè)研究中心控制血壓的方法以及血壓控制的范圍不盡相同，其中在栓塞過程中通過導(dǎo)線傳導(dǎo)技術(shù)對患者動(dòng)脈和靜脈壓力進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，以及多普勒血流和壓力監(jiān)測的使用，放寬了術(shù)中系統(tǒng)血壓的波動(dòng)范圍。也有臨床報(bào)道提出用球囊短暫性閉塞供血?jiǎng)用}，進(jìn)而降低了靜脈壓和大大提高了栓塞劑在病灶內(nèi)的逆行性滲透[32-35]。球囊閉塞供血?jiǎng)用}可減少靜脈血流、病灶的壓力差和栓塞劑進(jìn)入功能區(qū)腦血管的風(fēng)險(xiǎn)。目前，國內(nèi)外鮮有文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)靜脈途徑圍手術(shù)期血壓控制范圍，國內(nèi)白衛(wèi)星等[22-23]的初步經(jīng)驗(yàn)表明術(shù)中平均動(dòng)脈壓應(yīng)控制在50～60 mmHg，再者尚無大樣本、多中心試驗(yàn)研究圍手術(shù)期血壓的控制范圍和病灶血流動(dòng)力學(xué)的變化，所以根據(jù)動(dòng)靜脈畸形的特點(diǎn)調(diào)節(jié)圍手術(shù)期的低壓范圍這一問題還有待解決。

3.潛在穿孔并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)：眾所周知靜脈系統(tǒng)較動(dòng)脈系統(tǒng)復(fù)雜多變，微導(dǎo)管在靜脈血管中可能遇到極端的角度彎曲，加上皮質(zhì)靜脈壁通常較薄，都會(huì)增加穿孔的風(fēng)險(xiǎn)[36]。為了確保手術(shù)的安全性，術(shù)者在進(jìn)行任何靜脈內(nèi)操作前均應(yīng)經(jīng)動(dòng)脈行全腦血管造影術(shù)充分了解腦血管的靜脈結(jié)構(gòu)。近來，隨著微導(dǎo)管和導(dǎo)絲的改進(jìn)以及三軸導(dǎo)管系統(tǒng)的使用，提高了靜脈入路的安全性，再者尖端可拆卸微導(dǎo)管的逐漸使用，提高手術(shù)安全性的同時(shí)也減少了微導(dǎo)管留置所致的潛在并發(fā)癥[37-38]。

4.栓塞材料的選擇：顱內(nèi)血管栓塞材料包括乙烯醇、乙醇、彈簧圈、硅膠等，每種材料的栓塞效果有所差異，如：TRENSCH模型中使用的50%稀釋乙醇可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷繼而促進(jìn)血栓形成；聚合物粘合劑α-氰基丙烯酸正丁酯膠可以在幾秒鐘內(nèi)使血管內(nèi)血栓形成和栓塞，被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形栓塞，因?yàn)槠湓谖赐耆ㄈ纬睬耙自诙虝r(shí)間內(nèi)阻塞引流靜脈，所以不適合經(jīng)靜脈途徑栓塞[39]；乙烯-乙烯醇共聚物Onyx膠在2005年被批準(zhǔn)用于顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形的治療[40]，加上其不太強(qiáng)的黏附性，可以使注膠時(shí)間適當(dāng)延長，所以提高了術(shù)中血栓形成、膠病灶內(nèi)滲透和反流的可控性[41]。有關(guān)研究表明膠沿血管壁反流提示畸形巢內(nèi)壓力梯度較高和流出口沒有完全阻塞，Zhang等[42]報(bào)道高壓鍋技術(shù)（the pressure cooker technique，PCT）的使用可抵抗栓塞劑反流，使Onyx膠栓塞畸形巢更加有效和可控。Onyx膠的出現(xiàn)和局部血壓調(diào)控相組合促進(jìn)了經(jīng)靜脈途徑治療AVMs的安全性和可行性。

二、手術(shù)的適應(yīng)證

經(jīng)靜脈途徑在治療復(fù)雜的AVMs方面是一種新穎的治療方法，但是經(jīng)靜脈途徑栓塞AVMs目前的手術(shù)適應(yīng)證有限，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和本研究中心經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為以下幾點(diǎn)可以作為AVMs患者行經(jīng)靜脈途徑栓塞的適應(yīng)證：（1）栓塞前畸形團(tuán)直徑≤3 cm；（2） 畸形巢已破裂出血；（3） 供血?jiǎng)用}纖細(xì)、迂曲、狹窄；（4）單一引流靜脈；（5）深引流靜脈；（6）患者可以耐受低血壓；（7）在必要時(shí)可以用球囊短暫性閉塞供血?jiǎng)用}；（8）微導(dǎo)管可以經(jīng)動(dòng)脈途徑進(jìn)入用于術(shù)中造影觀察；（9）微創(chuàng)外科和放射外科無法治療。

經(jīng)靜脈途徑栓塞AVMs是一種逆行性栓塞技術(shù)，旨在完全閉塞病灶、提高治愈率和減少并發(fā)癥發(fā)生率，該技術(shù)的逐漸使用對AVMs管理模式將產(chǎn)生重大影響。經(jīng)靜脈途徑Onyx膠栓塞對于復(fù)雜的AVMs是一個(gè)新的選擇，尤其適合于具有深靜脈引流或相對小的病灶。目前，經(jīng)靜脈途徑治療的手術(shù)適應(yīng)指征是有限的，有關(guān)圍手術(shù)期并發(fā)癥和臨床療效的文獻(xiàn)報(bào)道也較少，需要大樣本研究進(jìn)一步論證。相信隨著操作經(jīng)驗(yàn)的積累和對AVMs血管解剖結(jié)構(gòu)及畸形團(tuán)血流動(dòng)力學(xué)的進(jìn)一步了解，經(jīng)靜脈途徑治療AVMs的手術(shù)指征會(huì)更加明確，手術(shù)的安全性和有效性也將得以證明。

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