同型半胱氨酸水平對老年男性高血壓患者血栓前狀態(tài)及血栓事件的影響

張晶晶　冷　超

(南華大學附屬第一醫(yī)院，湖南　衡陽　421001)

?

同型半胱氨酸水平對老年男性高血壓患者血栓前狀態(tài)及血栓事件的影響

張晶晶冷超

(南華大學附屬第一醫(yī)院，湖南衡陽421001)

〔摘要〕目的分析同型半胱氨酸(Hcy)水平對老年男性高血壓患者血栓前狀態(tài)特點及發(fā)生血栓事件的影響。方法108例老年男性高血壓患者，按照Hcy水平分為高Hcy水平組(H組，44例)和低Hcy水平組(L組，64例)。檢測兩組患者血栓前狀態(tài)的實驗室指標，多元線性逐步回歸分析Hcy水平與血栓前狀態(tài)實驗室指標的相關性。對所有患者進行長期隨訪，采用Cox比例風險模型對可能影響血栓事件的指標進行多因素回歸分析，采用Kaplan-Meier生存曲線計算無血栓事件生存率，生存分析采用Log-rank檢驗。結果H組患者抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平明顯低于L組(P<0.01)，而血栓調節(jié)蛋白(TM)、血小板α顆粒膜蛋白(GMP)-140和凝血酶原片段(F)1+2則均明顯高于L組(P<0.01，P<0.05)。兩組間D-二聚體(D-Dimer)、纖維蛋白原(FIB)、血漿黏度無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。簡單相關分析和偏相關分析顯示血漿Hcy水平與AT-Ⅲ呈負相關(r=-0.201,P=0.040)，與TM呈正相關(r=0.236,P=0.032)。多因素Cox比例風險分析結果顯示高齡(OR=1.050,P=0.002)、高Hcy(OR=1.048,P<0.007)是高血壓患者發(fā)生血栓事件的獨立危險因素。Log-rank檢驗H組和L組間無血栓事件生存率有統(tǒng)計學差異。結論高齡及高Hcy是老年男性高血壓患者發(fā)生血栓事件的獨立危險因素。

〔關鍵詞〕同型半胱氨酸；血栓前狀態(tài)；血栓事件

同型半胱氨酸(又稱高半胱氨酸,Hcy)可導致血管內皮細胞不同程度損傷，最終促進血栓形成〔1〕。血栓前狀態(tài)(PTS)往稱血液高凝狀態(tài)，是多種因素引起的止血、凝血和抗凝系統(tǒng)失調的一種病理過程，具有易導致血栓形成的多種血液學變化。多項研究表明，高Hcy水平與心腦血管疾病、外周血管疾病等密切相關〔2，3〕。當前關于Hcy與PTS關系的報道較少。考慮年齡及性別會影響Hcy水平〔4〕，且二者及高血壓疾病程度均為血栓事件的危險因素〔5，6〕，本研究以老年男性高血壓2級患者為研究對象，分析Hcy水平對老年男性高血壓患者血PTS特點及發(fā)生血栓事件的影響。

1材料和方法

1.1一般資料納入2004年1月至2010年1月本院門診或住院的108例高血壓患者，入組標準：男性；年齡≥60歲；確診為原發(fā)性高血壓2級患者；依從性好；無冠心病、糖尿病、高脂血癥等慢性病史；無甲狀腺疾病史；無B族維生素及葉酸服用史；無吸煙、酗酒等不良生活嗜好；無惡性腫瘤；無其他嚴重急慢性病史。最終納入研究108例，其中高Hcy水平組(H組)44例，低Hcy水平組(L組)64例，入組患者平均年齡(68.34±7.45)歲(60～78歲)，平均體質量(23.34±6.51)(17～31)kg/m2。所有入組患者均簽署同意書。本研究獲得我院倫理委員會的批準。

1.2檢測指標所有患者均于晨起空腹未服藥的前提下采集靜脈抗凝血標本。采用酶循環(huán)法檢測血清中的Hcy。血細胞比容(Hct)采用微量離心法，纖維蛋白原(FIB)、血漿黏度、血栓調節(jié)蛋白(TM)、血小板α顆粒膜蛋白(GMP)-140、凝血酶原片段(F)1+2、D-二聚體(D-Dimer)采用酶聯(lián)免疫(ELISA)雙抗體夾心法測定，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)采用免疫比濁法測定。血栓事件包括各種動靜脈血栓形成引起的急慢性血栓所致的疾病，均通過2名特定經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)師根據(jù)患者癥狀、體征、實驗室檢查及影像學資料等確診。

1.3治療根據(jù)患者自身情況，由上述2名特定醫(yī)師給予患者制定合理的用藥，有單藥控制和多種藥物聯(lián)合控制，將患者血壓控制在合理范圍。

1.4隨訪隨訪方式：門診及電話隨訪結合；隨訪間隔：4 w；隨訪內容：患者一般狀態(tài)，血壓控制情況，生存情況，血栓事件發(fā)生情況；隨訪終點：發(fā)生血栓事件。

1.5統(tǒng)計分析采用SPSS15.0軟件行t檢驗及方差分析。采用簡單相關分析及偏相關分析對Hcy與PTS指標進行分析；采用Cox比例風險模型對可能影響血栓事件預后的指標進行多因素回歸分析；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank進行檢驗。

2結果

2.1兩組一般資料、Hcy及PTS指標對比情況 H組患者AT-Ⅲ明顯低于L組(P<0.01)，TM、GMP-140及F1+2均明顯高于L組(P<0.01或P<0.05)，年齡、體質量、收縮壓、舒張壓及D-Dimer、FIB、Hct等PTS指標無統(tǒng)計學差異，見表1。

2.2Hcy與PTS指標的相關性Hcy與AT-Ⅲ呈負相關，與TM呈正相關，與GMP-140、F1+2、D-Dimer、FIB、Hct未見相關性；AT-Ⅲ與TM、GMP-140及D-Dimer呈負相關，F(xiàn)1+2與D-Di-mer呈正相關；偏相關分析顯示，控制AT-Ⅲ的影響后，Hcy與TM仍呈正相關(0.236，P=0.032)，控制了TM、GMP-140和D-Dimer的影響后，Hcy與AT-Ⅲ仍呈負相關(-0.201,P=0.040)。

2.3隨訪及Cox回歸分析結果中位隨訪時間為49個月(14～87個月)。隨訪期間終點事件共31例，其中心、腦血管事件19例，肺栓塞7例，下肢深靜脈血栓形成5例；因終點事件死亡11例，失訪6例。Cox比例風險回歸模型單因素分析結果顯示，年齡、Hcy水平與血栓事件顯著相關，體質量及其他PTS指標未見與血栓事件的統(tǒng)計學相關。Cox比例風險回歸模型多因素回歸分析顯示，高齡及高Hcy水平患者，血栓事件的風險顯著增加，見表3。K-M生存分析結果顯示，H組高血壓患者血栓事件明顯高于L組(P=0.008)，見圖1。

表1　兩組一般資料、Hcy及PTS指標比較

表2　Hcy與血栓前狀態(tài)指標的相關性

表3　Cox比例風險回歸模型多因素回歸分析

圖1　K-M生存分析結果

3討論

近些年來，對于Hcy的致病機制已經(jīng)有較為深入的研究〔7～10〕，主要觀點有：Hcy通過產(chǎn)生超氧化物及過氧化物，損傷血管內皮細胞，改變凝血因子功能，增加血栓形成傾向；另外，其活化形式可促進TXA2的合成，從而促使血小板聚集，破壞機體凝血和抗凝之間的平衡；Hcy可抑制凝血酶的活性，降低纖溶系統(tǒng)活力，從而致使AT-Ⅲ活性降低，同時干擾纖溶酶原激活物(t-PA)與血管內皮的結合；Hcy可與載脂蛋白B形成致密復合物，被血管壁巨噬細胞吞噬后，引起血管壁脂肪堆積；Hcy能增強高血壓、膽固醇、吸煙等其他心腦血管疾病危險因素對心腦血管的損害。研究證實，高濃度的Hcy與心腦血管疾病、外周血管疾病及冠狀動脈疾病等多種疾病相關〔11～14〕。因此，監(jiān)測Hcy的濃度具有十分重要的臨床意義。

基于以上研究結果，本研究選擇AT Ⅲ、GMP-140、F1+2、D-Dimer、FIB及Hct作為血栓前狀態(tài)指標。其中AT-Ⅲ是重要的生理性抗凝物質之一，其水平可有效反映抗凝系統(tǒng)的功能狀態(tài)，PTS及血栓性疾病時，血液抗凝作用會相應減弱，AT-Ⅲ活性則隨之降低。TM是位于血管內皮細胞膜表面的糖蛋白，由血管內皮細胞合成，是凝血活化蛋白所必需的輔助因子，可作為血管內皮細胞損傷的有效評估指標。GMP-140在PTS時可增高，是位于血小板α顆粒的糖蛋白，能更直接地反映血小板的活化程度。D-Dimer是纖維蛋白的降解產(chǎn)物之一，D-Dimer升高是繼發(fā)性纖溶亢進表現(xiàn)，其含量測定可以評價凝血加速和體內纖溶酶活性。此外，F(xiàn)1+2在PTS時可見升高，血液流變學指標和FIB可作為PTS診斷的重要參照指標。

有研究表明，凝血功能異常在心腦血管血栓事件的形成過程中起重要作用〔15〕，心腦血管血栓事件的發(fā)生又與D-Dimer〔16〕、FIB〔17〕等可反映纖溶系統(tǒng)功能指標的血漿水平密切相關。血管內皮細胞損傷及功能異常是血栓形成過程的重要基礎〔18，19〕，高Hcy水平能夠促進血管內皮功能異常，加重血管內皮細胞損傷，進而形成惡性循環(huán)〔20，21〕。本研究結果顯示，Hcy水平與生理性抗凝功能相關，能明顯降低機體的抗凝功能，增加血栓形成的危險，此外還提示高Hcy水平與血管內皮細胞及血小板的功能和活性密切相關，內皮細胞損傷的惡性循環(huán)及血小板活性功能的異常均能增加血栓形成的危險。表明高Hcy水平可在多層面，通過多種渠道影響機體的凝血、抗凝功能，從而對血栓形成產(chǎn)生影響，進而影響血栓事件的發(fā)生。簡單相關及進一步的偏相關性統(tǒng)計分析結果表明，隨機體Hcy水平的上升，AT-Ⅲ水平會相應下降，而TM水平則相應增加，結果會致機體抗凝功能減低，血管內皮損傷增加，綜合效應則導致血栓形成概率增加〔22〕。

有研究證明，年齡是動靜脈血栓性事件的獨立危險因素〔23，24〕。隨著年齡的增長，血管本身的結果會發(fā)生變化，脆性增加，其功能也處于較低狀態(tài)，對外界的變化反應降低，更容易導致?lián)p傷，這些均可致血栓事件的發(fā)生率增加。另有研究證明，高Hcy水平是心腦血管事件的危險因素〔25，26〕，同時也是血栓性血管事件發(fā)生的高風險因素〔27〕。本研究結果與上述研究結果一致。D-Dimer和FIB是心腦血管疾病、血栓事件及相關死亡的獨立危險因素〔28〕，而且FIB在血栓形成的過程中起主要作用〔29〕。本研究納入的人群為老年男性高血壓患者，同時還按照嚴格的納入排除標準將糖尿病、冠心病、高脂血癥等嚴重影響血栓形成的疾病及因素排除在外，從而最大限度的排除了影響血栓事件發(fā)生且對本研究造成嚴重干擾的因素。

綜上所述，本研究顯示高Hcy水平患者血中抗凝物質明顯減少，促凝物質明顯增多，從而增加了血栓形成風險。

4參考文獻

1Mudd SH,Finkelstein JD,Refsum H,etal.Homocysteine and its disulfide derivatives:a suggested consensus terminology〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000;20(7):1704-6.

2馬劍平，陳忠偉，陳思韓，等.高血壓患者同型半胱氨酸與卒中關系的前瞻性研究〔J〕.中華內科雜志,2015;54(4):296-301.

3Soinio M,Marniemi J,Laakso M,etal.Elevated plasma homocysteine level is an independent predictor of coronary heart disease events in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Ann Intern Med,2004;140(2):94-100.

4Cheng SW,Ting AC,Wong J.Fasting total plasma homocysteine and atherosclerotic peripheral vascular disease〔J〕.Ann Vasc Surg,1997；11(3):217-23.

5Hernández-Betancor I,Martín-Ponce E,Martínez-Riera A,etal.Prognostic value of serum homocysteine levels in elderly hospitalized patients〔J〕.Nutr Hosp,2015;31(6):2590-7.

6李澤浦，唐麗萍，徐兵，等.伴高同型半胱氨酸血癥的高血壓患者血栓前狀態(tài)的特點及其遠期血栓事件的影響〔J〕.中華心血管病雜志，2015;43(4):297-303.

7Han L,Wu Q,Wang C,etal.Homocysteine,ischemic stroke,and coronary heart disease in hypertensive patients:a population-based,prospective cohort study〔J〕.Stroke,2015;46(7):1777-86.

8McCully KS.Homocysteine metabolism in scurvy,growth and arteriosclerosis〔J〕.Nature,1971;231(5302):391-2.

9McCully KS,Ragsdale BD.Production of arteriosclerosis by homocysteinemia〔J〕.Am J Pathol,1970;61(1):1-11.

10McCully KS.Importance of homocysteine-induced abnormalities of proteoglycan structure in arteriosclerosis〔J〕.Am J Pathol,1970;59(1):181-94.

11McCully KS.Homocystine,atherosclerosis and thrombosis:implications for oral contraceptive users〔J〕.Am J Clin Nutr,1975;28(5):542-9.

12Shi Z,Guan Y,Huo YR,etal.Elevated total homocysteine levels in acute ischemic stroke are associated with long-term mortality〔J〕.Stroke,2015;46(9):2419-25.

13Smith RK,Quigley F,Tosenovsky P,et al.Serum homocysteine is associated with the severity of primary chronic venous disease〔J〕.Phlebology,2015.

14Sheng L,Wu C,Bai YY,etal.Plasma homocysteine levels are independently associated with alterations of large artery stiffness in men but not in women〔J〕.J Geriatr Cardiol,2015;12(3):251-6.

15Wang C,Han L,Wu Q,etal.Association between homocysteine and incidence of ischemic stroke in subjects with essential hypertension:a matched case-control study〔J〕.Clin Exp Hypertens,2015;19:1-6.

16Folsom AR.Hemostatic risk factors for atherothrombotic disease:an epidemiologic view〔J〕.Thromb Haemost,2001；86(1):366-73.

17Ridker PM,Hennekens CH,Cerskus A,etal.Plasma concentration of cross-linked fibrin degradation product(D-dimer)and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men〔J〕.Circulation,1994;90(5):2236-40.

18Koenig W.Fibrin(ogen)in cardiovascular disease:an update〔J〕.Thromb Haemost,2003;89(4):601-9.

19Baszczuk A,Kopczyński Z,Thielemann A.Endothelial dysfunction in patients with primary hypertension and hyperhomocysteinemia〔J〕.Postepy Hig Med Dosw(Online),2014;68:91-100.

20Tsuda K.Plasma homocysteine levels and endothelial dysfunction in cerebro-and cardiovascular diseases in the metabolic syndrome〔J〕.Am J Hypertens,2015〔Epub of print〕

21Wang XC,Sun WT,Yu CM,et al.ER stress mediates homocysteine-induced endothelial dysfunction:modulation of IKCα and SKCα channels〔J〕.Atherosclerosis,2015;242(1):191-8.

22Lai WK,Kan MY.Homocysteine-Induced Endothelial Dysfunction〔J〕.Ann Nutr Metab,2015;67(1):1-12.

23Alikhan R,Cohen AT,Combe S,etal.Risk factors for venous thromboembolism in hospitalized patients with acute medical illness:analysis of the MEDENOX Study〔J〕.Arch Intern Med,2004;164(9):963-8.

24Peralta CA,Katz R,Newman AB,etal.Systolic and diastolic blood pressure,incident cardiovascular events,and death in elderly persons:the role of functional limitation in the Cardiovascular Health Study〔J〕.Hypertension,2014;64(3):472-80.

25Wang X,Qin X,Demirtas H,etal.Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention:a meta-analysis〔J〕.Lancet,2007;369(9576):1876-82.

26Humphrey LL,Fu R,Rogers K,etal.Homocysteine level and coronary heart disease incidence:a systematic review and meta-analysis〔J〕.Mayo Clin Proc,2008;83(11):1203-12.

27Ji Y,Song B,Xu Y,etal.Prognostic Significance of homocysteine levels in acute ischemic stroke:a prospective cohort study〔J〕.Curr Neurovasc Res,2015;12(4):334-40.

28Smith FB,Lee AJ,Fowkes FG,etal.Hemostatic factors as predictors of ischemic heart disease and stroke in the Edinburgh Artery Study〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997;17(11):3321-5.

29Smith SC,Milani RV,Arnett DK,etal.Atherosclerotic vascular disease conference:writing group Ⅱ:risk factors〔J〕.Circulation,2004;109(21):2613-6.

〔2015-12-19修回〕

(編輯李相軍)

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81270181)

〔中圖分類號〕R74

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)12-2877-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.023

Effect of homocysteine level on prethrombotic state and thrombotic events in elderly male patients with hypertension

ZHANG Jing-Jing,LENG Chao.

The First Hospital Affiliated to Nanhua University,Hengyang 421001,Hunan,China

【Abstract】ObjectiveTo study the effect of different homocysteine levels on prethrombotic state and thrombotic events in elderly male patients with hypertension.Methods108 cases of elderly male hypertensive patients were collected and divided into high(H group,44 cases)and low level of homocysteine groups(L group,64 cases).laboratory parameters were detected and multiple linear regression analysis was used to analyze the correlation between homocysteine and Laboratory parameters of prethrombotic state.All patients were followed up and Cox proportional hazard models were used for multivariate analysis to analyze laboratory parameters affecting thrombotic events.Kaplan-Meier survival curve was used to calculate thrombotic event-free survival.Log-rank test was used for survival analysis.ResultsThe level of AT-Ⅲ in H group was significantly lower than that of L group(P<0.01),and TM,GMP-140 and F1 + 2 were higher than those of L group(P<0.01，P<0.05).There were no significant differences in FIB,Hct,D-Dimer between the two groups(P>0.05).Partial correlation analysis and partial correlation analysis showed that the level of plasma homocysteine was negatively correlated with AT-Ⅲ(r=-0.201,P=0.040),while it was positively correlated with TM(t=0.236,P=0.032).Multivariate Cox proportional hazards analysis showed that advanced age(OR=1.050,P=0.002),high homocysteine(OR=1.048,P<0.007) were independent risk factors for thrombotic events in hypertensive patients.Log-rank test showed that there was significant difference in thrombotic event-free survival between two groups.ConclusionsAdvanced age and high homocysteine are independent risk factors for thrombotic events in elderly male hypertensive patients.

【Key words】Homocysteine;Prethrombotic state;thrombotic events

·心、腦血管及代謝性疾病·

第一作者：張晶晶(1982-)，女，主治醫(yī)師，主要從事心內科疾病診治研究。