• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    老年急性髓系白血病危險度分層治療

    2016-08-02 01:37:38盧晟曄
    中國老年學雜志 2016年12期
    關鍵詞:急性髓系白血病

    盧晟曄 江 浩

    (北京大學人民醫(yī)院 北京大學血液病研究所 造血干細胞移植治療血液病北京市重點實驗室,北京 100044)

    ?

    老年急性髓系白血病危險度分層治療

    盧晟曄江浩

    (北京大學人民醫(yī)院北京大學血液病研究所造血干細胞移植治療血液病北京市重點實驗室,北京100044)

    〔關鍵詞〕急性髓系白血?。晃kU度分層;強化化療;預后模型

    急性髓系白血病(AML)是一種老年性疾病,中位發(fā)病年齡為67歲。近年來,隨著人口老齡化,化學毒物接觸史增加及其他惡性腫瘤放化療患者生存期延長,老年AML發(fā)病率顯著增加。其他類型腫瘤治愈率的增加導致治療相關骨髓增生異常綜合征(MDS)及AML的發(fā)病率增加。盡管在過去數十年中,年輕AML患者的治愈率明顯提高,但老年人(≥60歲)長期存活率仍很低,5年生存率僅5%~10%〔1~3〕。老年AML患者預后較差的主要原因為:預后不良染色體核型的發(fā)病比例更高(7號染色體單體,5號染色體長臂缺失及復雜染色體核型異常);白血病前體細胞克隆更不成熟;多藥耐藥基因(MDR)1/P-糖蛋白誘導的MDR及發(fā)病前造血異?!?〕。此外,老年患者發(fā)病時的嚴重并發(fā)癥較多,臟器儲備功能較差導致治療相關發(fā)病率及死亡率遠高于年輕患者〔5,6〕。近年來研究證實,未治療的老年AML患者的早期病死率高于同等條件的治療后患者〔2〕。由此可見年齡并非決定老年AML患者治療選擇的絕對因素,從老年AML患者中篩選出適合不同治療方案的患者,完成老年AML治療導向的危險度分層有望延長患者的生存期并改善其生活質量。

    1強化治療的患者選擇及治療方案

    強化治療是指以阿糖胞苷(Ara-C)或蒽環(huán)類藥物為基礎的強化化療及造血干細胞移植。強化誘導化療的中位年齡為70歲老年AML患者(中位生存期30 w)較減強度化療或姑息支持治療的同齡患者(中位生存期12 w)的生存時間更長〔7〕。隨著造血干細胞移植技術的發(fā)展優(yōu)化,即使在老年患者中,非復發(fā)相關死亡率也明顯下降〔8〕,因此,建立強化治療篩選體系是當前改善老年AML預后的根本問題。

    1.1影響強化治療的因素除疾病的生物學行為外,老年人的體能狀態(tài)及并發(fā)癥情況也一定程度決定了患者能否從治療中獲益。當前體能狀態(tài)評分包括東南部腫瘤協作組的體能狀態(tài)評分(ECOG PS)、Karnofsky體能狀態(tài)評分(KPS)及簡易體能狀況量表(SPPB)。ECOG PS 3分的患者,強化治療獲益與年齡顯著相關,疾病早期死亡率,<56歲組0%,56~65歲組 29%,66~75歲組47%,而>75歲組達82%;而0~1分患者早期死亡各年齡組間無差異〔9〕。998例65歲以上患者誘導化療后8 w死亡率分別為ECOG PS 0~1分 23%、2分 40%、3~4分 72%;而1年存活率分別為 35%、25%及7%〔6〕。SPPB能夠預測患者未來致殘率、住院時間及病死率。包含平衡力檢測、行走速度及由坐姿(椅子上)轉站姿時間3方面內容,評分為0~12分,12分提示體能充沛。該評分能在ECOG PS評分0~1分組中篩選出預后不良的病人〔10〕。

    并發(fā)癥是老年白血病治療療效評估的重要因素,可以預測誘導化療的毒性風險及預后不良風險。目前應用查爾森并發(fā)癥嚴重度指數(CCI)及造血干細胞移植并發(fā)癥嚴重度指數(HCT-CI)評估并發(fā)癥風險。CCI評分0~1分與>1分組相比,完全緩解率(CR)分別為 63%、35%;且高分組8 w死亡率明顯增高,2年存活率下降〔10,11〕。一項回顧性研究〔12〕指出177例60歲以上AML患者,HCT-CI指數0分、1~2分及>2分組早期死亡率分別為3%、11%及29%;中位生存時間分別為45 w、31 w及19 w。另一項單中心研究〔13〕證實HCT-CI指數≥3分甚至是權重超越細胞遺傳學特質的風險因素。

    認知功能受損是老年AML患者發(fā)生強化化療后相關并發(fā)癥的風險因素,一項研究證實,老年AML患者接受強化化療,經改良版簡易精神狀態(tài)檢查<77分組與≥77分組相比生存時間分別為5.2個月及15.6個月〔10〕。

    1.2治療風險分層預后模型比較多家腫瘤中心提出了不同的預后模型。英國一項研究分析了2 483例60歲以上老年患者,提示細胞遺傳學、年齡、白細胞(WBC)計數、PS評分及AML類型(原發(fā)或繼發(fā))與強化治療療效相關,利用上述因素將患者分層為良好、標準及預后不良組,1年生存率分別為53%、43%及16%〔14〕。M.D安德森腫瘤中心分析了998例年齡大于65歲接受強化化療的AML患者,發(fā)現7個因素與老年AML強化化療療效相關,包括:年齡、體能狀況(PS評分)、染色體核型、是否在層流艙內治療、肌酐(CRE)水平大于基線1.3倍、乳酸脫氫酶(LDH)水平及此前是否存在血液學疾病〔6〕。另一個預后模型納入體溫、血紅蛋白、血小板、LDH、年齡、AML類型、纖維蛋白原及分子、細胞遺傳學特征預測治療有效率及早期死亡率〔15〕。目前尚無統一的臨床指南評估老年AML患者的危險度分層,但一項涵蓋了老年患者體能、并發(fā)癥及認知狀態(tài)的多中心分層體系(見表1)聯合歐洲白血病網(ELN)對于AML的風險度分層標準〔16〕可將老年患者分為健康且疾病分期為低危及中危Ⅰ組中位生存期為20個月;而健康且中危Ⅱ組或高危組中位生存期為8.5個月,該項研究提示健康中高危病人有望通過增加化療強度或通過異基因造血干細胞移植延長其生存時間。

    表1 老年AML患者健康分層

    1.3強化治療方案的選擇強化化療在不同的預后模型中CR率為20%~50%,而誘導治療相關死亡率為10%~50%,1年存活率10%~50%〔6,17〕。盡管部分數據顯示≥75歲且體能狀態(tài)差的老年人預后不良〔17〕。但一項研究證實即使PS評分高80歲老年強化化療患者同姑息支持治療患者相比仍能耐受治療并延長生存時間〔2〕。亦有研究證實60~65歲老年患者將柔紅霉素的劑量自45 mg/m2增至90 mg/m2可使該群患者取得與年輕人相似的療效〔18〕。因此強化化療中推薦的柔紅霉素劑量為60 mg/m2(只要患者左心室功能正常就不減量)。且誘導化療過程中并未增加監(jiān)護病房(ICU)入住率,且ICU入住原因均為感染,與年輕人誘導治療無差異。事實證實入住ICU患者與其他化療患者在長期生存方面并無不同〔19〕。

    國際骨髓移植研究中心(CIBMTR)最新統計數據〔20〕證實接受異基因造血干細胞移植,年齡>75歲AML患者3年存活率已達30%。但目前因為觀念上的偏倚,接受異基因造血干細胞移植的老年人比例還比較低,究其原因仍為擔心增加移植相關死亡率。而在老年AML的治療中,最常見的死亡原因還是AML所致?;颊叱3R驗閺碗s核型染色體異常、治療相關AML病史或既往的血液系統疾病而放棄治療,上述問題正是異基因造血干細胞移植能夠解決的范疇。但目前對于老年AML患者,強化化療后接受減低預處理劑量的造血干細胞移植的療效評估缺乏臨床證據,仍需完善評估體系以甄別出能夠從該種治療中獲益的患者。

    2不宜強化治療的患者的治療策略

    評估體系中提到的衰弱患者不宜行強化治療,這類患者的治療方案包括:減低劑量化療、DNA去甲基化藥物、臨床試驗及單純支持對癥治療。

    2.1去甲基化治療去甲基化藥物地西他濱(Dac)及阿扎胞苷(Aza)已廣泛用于治療MDS。多中心Ⅲ期臨床試驗證實每28 d連續(xù)應用地西他濱5 d療效優(yōu)于低劑量Ara-C及姑息支持治療,CR率(17.8%、7.8%);中位總生存時間( 7.7、5個月)〔21〕。AzaⅢ臨床試驗〔22〕證實:該藥的總反應率達60%,CR率為7%,且該組能夠改善患者的生活質量,Aza的總生存時間為24.5個月,而傳統治療方案僅為16個月,包括小劑量Ara-C及姑息支持治療。因此,歐盟醫(yī)藥管理局已批準地西他濱用于AML,而Aza可用于骨髓原始細胞20%~30%的MDS轉化型AML。盡管強化化療CR率高于表觀遺傳學,但8 w早期死亡率、2年無病生存率及中位總生存時間無顯著差異〔23〕。

    2.2低劑量Ara-C低劑量Ara-C(20 mg/m2,2次/d,連用10 d)多年來一直被用于治療“非適宜治療”老年AML患者,其CR率為8%~18%〔21,24〕。低劑量Ara-C(20 mg/m2,2次/d,連用10 d)曾與羥基脲對比,CR率(18%、1%)〔25〕。但目前該方案主要作為其他臨床試驗的對比組,同此前提及的治療方案相比,低劑量Ara-C療效較差,對于預后不良核型組,該方案治療無一人達CR。目前開展臨床試驗新藥聯合低劑量Ara-C治療,以期提高其療效。

    3臨床試驗新型藥物

    近年來,腫瘤分子靶向治療進展迅速,AML治療也有所發(fā)展。腫瘤靶向治療的主要治療理念為針對性強,毒性小。該理念在老年AML的治療中明顯優(yōu)于傳統治療方案。但當前相關靶向藥物尚缺乏長期大規(guī)模臨床數據支持。多激酶抑制劑索拉非尼可有效治療AML〔FMS樣酪氨酸激酶(FLT)3突變陽性〕,該試驗表明,對于年齡≤60歲的AML患者,標準療法聯合索拉非尼具有抗白血病的療效,但同時毒性增加,索拉非尼組明顯更多的≥3級不良反應包括發(fā)熱、腹瀉、出血、心臟事件、手足皮膚反應(僅在索拉非尼組)和皮疹等〔26〕。但在老年AML患者中,索拉菲尼聯合強化化療的療效并不優(yōu)于安慰劑組,兩組相比索拉菲尼并未獲得較高CR率,且疾病早期死亡率明顯增加〔27〕。

    AML的分子靶向治療靶點較多,主要包括:作用于白血病干細胞微環(huán)境的藥物,如PF-04449913,抑制Hedgehog信號轉導通路;阻斷酪氨酸激酶及其轉導通路,如Volasertinib〔Polo樣激酶(PLK)1抑制劑〕、GSK2141795+trametinib〔大鼠肉瘤病毒癌基因(RAS)活化通路抑制劑〕,Quizatinib(FLT3抑制劑)、ASP2215(FLT3/AXL抑制劑)及Pevonedistat〔NEDD-8活化酶(NAE)抑制劑〕;表觀遺傳性治療Pracinostat(組蛋白去乙酰酶抑制劑)、Valproic acid(組蛋白去乙酰酶抑制劑)、Vosaroxin(拓撲異構酶Ⅱ抑制劑)、Bortezomib〔核轉錄因子(NF)-κB通路抑制劑〕、AG-120〔異檸檬酸脫氫酶(IDH)1〕、SGI-110(DNA去甲基化藥物)等,尚在進行臨床Ⅰ期/Ⅱ期試驗〔28〕。

    4老年急性髓系白血病的診療流程

    在當今時代,老年AML患者都可以通過合理的治療方案選擇延長生命,提高生活質量。因此,需要不斷完善疾病風險分層體系,從而選擇適合老年AML患者的個體化精準治療。根據目前現有臨床證據,完成診療流程圖如圖1〔29〕。

    圖1 老年AML診療流程

    5參考文獻

    1Burnett AK.The challenge of AML in older patients〔J〕.Mediterr J Hematol Infect Dis,2013;5(1):e2013038.

    2Juliusson G,Antunovic P,Derolf A,etal.Age and acute myeloid leukemia:real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry〔J〕.Blood,2009;113(18):4179-87.

    3Oran B,Weisdorf DJ.Survival for older patients with acute myeloid leukemia:a population-based study〔J〕.Haematologica,2012;97(12):1916-24.

    4Wedding U,Bokemeyer C,Meran JG,etal.Elderly patients with acute myeloid leukaemia:characteristics in biology,patients and treatment.Recommendations of the Working Group Geriatric Oncology of the German Society for Haematology and Oncology(DGHO),the Austrian Society for Haematology and Oncology(OGHO)and the German Society for Geriatrics(DGG)〔J〕.Onkologie,2004;27(1):72-82.

    5Buchner T,Berdel WE,Haferlach C,etal.Age-related risk profile and chemotherapy dose response in acute myeloid leukemia:a study by the German Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group〔J〕.J Clin Oncol,2009;27(1):61-9.

    6Kantarjian H,O′brien S,Cortes J,etal.Results of intensive chemotherapy in 998 patients age 65 years or older with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome:predictive prognostic models for outcome〔J〕.Cancer,2006;106(5):1090-8.

    7Deschler B,de Witte T,Mertelsmann R,etal.Treatment decision-making for older patients with high-risk myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia:problems and approaches〔J〕.Haematologica,2006;91(11):1513-22.

    8Gooley TA,Chien JW,Pergam SA,etal.Reduced mortality after allogeneic hematopoietic-cell transplantation〔J〕.N Engl J Med,2010;363(22):2091-101.

    9Appelbaum FR,Gundacker H,Head DR,etal.Age and acute myeloid leukemia〔J〕.Blood,2006;107(9):3481-5.

    10Klepin HD,Geiger AM,Tooze JA,etal.Geriatric assessment predicts survival for older adults receiving induction chemotherapy for acute myelogenous leukemia〔J〕.Blood,2013;121(21):4287-94.

    11Etienne A,Esterni B,Charbonnier A,etal.Comorbidity is an independent predictor of complete remission in elderly patients receiving induction chemotherapy for acute myeloid leukemia〔J〕.Cancer,2007;109(7):1376-83.

    12Giles FJ,Borthakur G,Ravandi F,etal.The haematopoietic cell transplantation comorbidity index score is predictive of early death and survival in patients over 60 years of age receiving induction therapy for acute myeloid leukaemia〔J〕.Br J Haematol,2007;136(4):624-7.

    13Djunic I,Virjevic M,Novkovic A,etal.Pretreatment risk factors and importance of comorbidity for overall survival,complete remission,and early death in patients with acute myeloid leukemia〔J〕.Hematology,2012;17(2):53-8.

    14Wheatley K,Brookes CL,Howman AJ,etal.Prognostic factor analysis of the survival of elderly patients with AML in the MRC AML11 and LRF AML14 trials〔J〕.Br J Haematol,2009;145(5):598-605.

    15Krug U,Rollig C,Koschmieder A,etal.Complete remission and early death after intensive chemotherapy in patients aged 60 years or older with acute myeloid leukaemia:a web-based application for prediction of outcomes〔J〕.Lancet,2010;376(9757):2000-8.

    16Dohner H,Estey EH,Amadori S,etal.Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults:recommendations from an international expert panel,on behalf of the European LeukemiaNet〔J〕.Blood,2010;115(3):453-74.

    17Kantarjian H,Ravandi F,O′Brien S,etal.Intensive chemotherapy does not benefit most older patients(age 70 years or older)with acute myeloid leukemia〔J〕.Blood,2010;116(22):4422-9.

    18Lowenberg B,Ossenkoppele GJ,Van Putten W,etal.High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia〔J〕.N Engl J Med,2009;361(13):1235-48.

    19Jackson K,Mollee P,Kruger P,etal.Outcomes and prognostic factors for patients with acute myeloid leukemia admitted to the intensive care unit〔J〕.Leuk Lymphoma,2014;55(1):97-104.

    20National Cancer Institute.SEER stat fact sheets:Leukemia Bethesda,MD:National Cancer Institute〔EB/OL〕.2014-7-24.http://seer:Cancer.gov/statfacts/html/leuks.html.

    21Kantarjian HM,Thomas XG,Dmoszynska A,etal.Multicenter,randomized,open-label,phase Ⅲ trial of decitabine versus patient choice,with physician advice,of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia〔J〕.J Clin Oncol,2012;30(21):2670-7.

    22Silverman LR,Demakos EP,Peterson BL,etal.Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome:a study of the cancer and leukemia group B〔J〕.J Clin Oncol,2002;20(10):2429-40.

    23Fenaux P,Mufti GJ,Hellstrom-Lindberg E,etal.Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia〔J〕.J Clin Oncol,2010;28(4):562-9.

    24Gockel I,Sultanov FS,Domeyer M,etal.Developments in esophageal surgery for adenocarcinoma:a comparison of two decades〔J〕.BMC Cancer,2007;7:114.

    25Sekeres MA,Lancet JE,Wood BL,etal.Randomized phase IIb study of low-dose cytarabine and lintuzumab versus low-dose cytarabine and placebo in older adults with untreated acute myeloid leukemia〔J〕.Haematologica,2013;98(1):119-28.

    26Rollig C,Serve H,Huttmanr A,etal.Addition of sorafenib versus placebo to standard therapy in patients aged 60 years or younger with newly diagnosed acute myeloid leukaemia(SORAML):a multicentre,phase 2,randomised controlled trial〔J〕.Lancet Oncol,2015;16(16):1691-9.

    27Serve H,Krug U,Wagner R,etal.Sorafenib in combination with intensive chemotherapy in elderly patients with acute myeloid leukemia:results from a randomized,placebo-controlled trial〔J〕.J Clin Oncol,2013;31(25):3110-8.

    28Pettit K,Odenike O.Defining and treating older adults with acute myeloid leukemia who are ineligible for intensive therapies〔J〕.Front Oncol,2015;5:280.

    29Wang ES.Treating acute myeloid leukemia in older adults〔J〕.Hematol Educ Program,2014;2014(1):14-20.

    〔2015-03-17修回〕

    (編輯王一涵)

    基金項目:國家自然青年基金項目(31200658);首都市民健康項目培育(Z131100006813026)

    通訊作者:江浩(1966-),女,碩士,主任醫(yī)師,主要從事急性白血病的化療、靶向治療及免疫治療,老年髓系白血病的治療,慢性髓系白血病的靶向治療研究。

    〔中圖分類號〕R733.71

    〔文獻標識碼〕A

    〔文章編號〕1005-9202(2016)12-3054-04;

    doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.108

    第一作者:盧晟曄(1982-),女,博士,主治醫(yī)師,主要從事血液系統惡性腫瘤診治及造血干細胞移植免疫重建研究。

    猜你喜歡
    急性髓系白血病
    DA與DEA、DHA三種化療方案誘導治療急性髓系白血病M4的效果比較
    兩種含G—CSF預激的化療方案治療復發(fā)難治性急性髓系白血病的療效比較
    DA與MA方案治療急性髓系白血病臨床效果對比分析
    急性髓系白血病應用去甲氧柔紅霉素及柔紅霉素的誘導治療研究
    急性髓系白血病染色體核型與化療療效探討
    長期生存急性髓系白血病臨床分析
    rhTPO治療AML患者化療后血小板減少的療效分析
    急性髓系白血病染色體核型與化療療效探討
    急性髓系白血病應用IA方案與DA方案治療的療效比較
    應用IA方案和DA方案誘導緩解急性髓系白血病療效觀察
    能在线免费看毛片的网站| 天天操日日干夜夜撸| 丰满饥渴人妻一区二区三| 精品一区二区三区视频在线| 美女国产高潮福利片在线看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 免费大片黄手机在线观看| 欧美精品亚洲一区二区| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 成年av动漫网址| 一区二区三区四区激情视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 成人国产麻豆网| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| tube8黄色片| av女优亚洲男人天堂| 色视频在线一区二区三区| 日韩精品有码人妻一区| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产精品久久久久久久久免| 卡戴珊不雅视频在线播放| 七月丁香在线播放| 黑丝袜美女国产一区| 九九爱精品视频在线观看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 少妇人妻 视频| 国产成人一区二区在线| 午夜免费男女啪啪视频观看| 成年av动漫网址| 老司机亚洲免费影院| 亚洲国产欧美在线一区| 在线看a的网站| 青春草视频在线免费观看| 国产在视频线精品| 精品久久久久久电影网| 男女边摸边吃奶| 国产成人精品福利久久| 亚洲国产成人一精品久久久| 一区二区三区乱码不卡18| 美女国产视频在线观看| 日本黄大片高清| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产黄色视频一区二区在线观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 日韩中字成人| 精品国产露脸久久av麻豆| 日本欧美视频一区| 久久人人爽人人片av| 日韩成人av中文字幕在线观看| 一区在线观看完整版| 免费av不卡在线播放| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲精品国产av成人精品| 黑人高潮一二区| 男女边摸边吃奶| 亚洲在久久综合| 婷婷成人精品国产| 日韩成人av中文字幕在线观看| 日本wwww免费看| 全区人妻精品视频| 日韩欧美一区视频在线观看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 91久久精品国产一区二区三区| 精品人妻偷拍中文字幕| 自线自在国产av| 青春草亚洲视频在线观看| 最新中文字幕久久久久| 成人手机av| 插逼视频在线观看| h视频一区二区三区| 久久精品久久久久久久性| 国产成人a∨麻豆精品| 国产成人精品婷婷| 国产熟女午夜一区二区三区 | 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 成人国产av品久久久| 亚洲国产精品一区三区| 交换朋友夫妻互换小说| 蜜桃在线观看..| 特大巨黑吊av在线直播| 国产成人a∨麻豆精品| 一级片'在线观看视频| 街头女战士在线观看网站| 嘟嘟电影网在线观看| 丰满迷人的少妇在线观看| 男人操女人黄网站| 最近中文字幕2019免费版| 亚洲不卡免费看| 亚洲av免费高清在线观看| av天堂久久9| 精品国产一区二区久久| 永久网站在线| 成人毛片60女人毛片免费| 人妻一区二区av| 新久久久久国产一级毛片| 最近2019中文字幕mv第一页| 丝袜美足系列| 成人漫画全彩无遮挡| 日韩大片免费观看网站| 午夜日本视频在线| 国产欧美亚洲国产| 国产日韩欧美在线精品| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲欧美清纯卡通| av又黄又爽大尺度在线免费看| 午夜av观看不卡| 精品久久久久久久久亚洲| 色吧在线观看| 制服诱惑二区| 日韩人妻高清精品专区| 性高湖久久久久久久久免费观看| 免费看不卡的av| 国产色爽女视频免费观看| 99热这里只有是精品在线观看| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 日日摸夜夜添夜夜爱| 91久久精品国产一区二区三区| 精品久久蜜臀av无| 国产成人免费观看mmmm| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产黄频视频在线观看| 2022亚洲国产成人精品| 国产成人精品在线电影| 岛国毛片在线播放| 国产探花极品一区二区| 亚洲欧美成人精品一区二区| av视频免费观看在线观看| 国产在线一区二区三区精| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产精品99久久99久久久不卡 | 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲天堂av无毛| 国产极品天堂在线| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲久久久国产精品| 欧美+日韩+精品| 日韩在线高清观看一区二区三区| 少妇的逼水好多| 精品人妻在线不人妻| 久久久久久久亚洲中文字幕| 欧美成人午夜免费资源| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 天堂8中文在线网| 亚州av有码| 国产精品成人在线| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产精品无大码| 亚洲精品日韩av片在线观看| 超色免费av| 欧美日韩在线观看h| 插逼视频在线观看| 国产爽快片一区二区三区| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 国产熟女欧美一区二区| 高清视频免费观看一区二区| 国产精品不卡视频一区二区| 国产毛片在线视频| 91精品一卡2卡3卡4卡| 日韩一区二区视频免费看| 精品久久久噜噜| 少妇精品久久久久久久| 午夜福利视频在线观看免费| 免费看光身美女| 2022亚洲国产成人精品| 国产视频首页在线观看| 国产 精品1| 一级爰片在线观看| 满18在线观看网站| 在线观看三级黄色| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲精品一区蜜桃| .国产精品久久| 亚洲成人av在线免费| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产精品久久久久久久电影| 免费av不卡在线播放| 大香蕉久久网| 99国产综合亚洲精品| 人成视频在线观看免费观看| 久久热精品热| 日本av免费视频播放| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 母亲3免费完整高清在线观看 | 精品国产乱码久久久久久小说| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 视频区图区小说| 少妇丰满av| 哪个播放器可以免费观看大片| 精品国产乱码久久久久久小说| 日日撸夜夜添| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 午夜福利影视在线免费观看| 五月天丁香电影| 下体分泌物呈黄色| 国产黄色视频一区二区在线观看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 五月天丁香电影| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 水蜜桃什么品种好| 熟女人妻精品中文字幕| 天堂俺去俺来也www色官网| 天堂俺去俺来也www色官网| 美女视频免费永久观看网站| 亚洲av不卡在线观看| 韩国高清视频一区二区三区| 如何舔出高潮| 蜜桃国产av成人99| 久久精品国产a三级三级三级| 精品人妻一区二区三区麻豆| 99久久人妻综合| 国产色爽女视频免费观看| 十八禁高潮呻吟视频| 青春草视频在线免费观看| 免费看不卡的av| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 成人国语在线视频| 最近手机中文字幕大全| 乱人伦中国视频| 午夜免费观看性视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 男女啪啪激烈高潮av片| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 久久久精品免费免费高清| 人妻一区二区av| 国产在线免费精品| 制服丝袜香蕉在线| 国产极品天堂在线| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国产亚洲欧美精品永久| 国产综合精华液| videossex国产| 一区二区三区乱码不卡18| 春色校园在线视频观看| 在线免费观看不下载黄p国产| 美女视频免费永久观看网站| 少妇精品久久久久久久| 在线播放无遮挡| 精品少妇黑人巨大在线播放| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产精品免费大片| 一区二区三区四区激情视频| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久精品国产亚洲av天美| 午夜影院在线不卡| 尾随美女入室| 欧美最新免费一区二区三区| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 看非洲黑人一级黄片| 国产精品欧美亚洲77777| 久久影院123| 91精品伊人久久大香线蕉| 狂野欧美激情性bbbbbb| 亚洲国产精品国产精品| 精品一品国产午夜福利视频| 五月开心婷婷网| av.在线天堂| 日本av免费视频播放| 久久久久视频综合| 久久97久久精品| 欧美xxxx性猛交bbbb| 乱人伦中国视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 久久人妻熟女aⅴ| 中文欧美无线码| 欧美精品国产亚洲| 国产乱来视频区| 精品亚洲成国产av| 国产探花极品一区二区| 国产精品久久久久久久电影| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲综合色惰| 多毛熟女@视频| 亚洲综合精品二区| 韩国高清视频一区二区三区| 男女无遮挡免费网站观看| 女人久久www免费人成看片| 美女大奶头黄色视频| 久久久久久伊人网av| 18禁在线播放成人免费| 一本久久精品| 亚洲精品456在线播放app| 青春草视频在线免费观看| 亚洲av二区三区四区| 国产一区二区在线观看av| 制服人妻中文乱码| 美女cb高潮喷水在线观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 热99久久久久精品小说推荐| 欧美三级亚洲精品| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 丰满乱子伦码专区| 人妻人人澡人人爽人人| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 91国产中文字幕| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 少妇熟女欧美另类| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国产精品一区二区三区四区免费观看| 在线观看免费日韩欧美大片 | 亚洲av综合色区一区| 秋霞伦理黄片| 精品国产露脸久久av麻豆| 久久精品国产自在天天线| 伦理电影免费视频| 五月天丁香电影| 97在线人人人人妻| 少妇高潮的动态图| 亚洲精品自拍成人| 99热国产这里只有精品6| 一级毛片电影观看| 国产精品久久久久久精品电影小说| videos熟女内射| 久久久久国产网址| 免费高清在线观看视频在线观看| 伦理电影免费视频| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 麻豆成人av视频| 亚洲美女黄色视频免费看| √禁漫天堂资源中文www| 美女cb高潮喷水在线观看| 熟妇人妻不卡中文字幕| 黄色配什么色好看| 日本色播在线视频| 欧美精品国产亚洲| 国产亚洲精品久久久com| 18禁观看日本| 国产欧美亚洲国产| 成人黄色视频免费在线看| 制服人妻中文乱码| 色婷婷久久久亚洲欧美| 高清在线视频一区二区三区| 亚洲中文av在线| 欧美日韩精品成人综合77777| 天堂8中文在线网| 97精品久久久久久久久久精品| 精品亚洲成a人片在线观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 超色免费av| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 伊人久久国产一区二区| 国产精品不卡视频一区二区| 日韩av不卡免费在线播放| 一级毛片电影观看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| av在线老鸭窝| 午夜福利在线观看免费完整高清在| av免费在线看不卡| 一区二区三区免费毛片| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产精品99久久久久久久久| 欧美日韩视频精品一区| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 赤兔流量卡办理| 哪个播放器可以免费观看大片| 人人澡人人妻人| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲欧美成人精品一区二区| 亚洲av国产av综合av卡| 大片电影免费在线观看免费| 在现免费观看毛片| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲av成人精品一二三区| videossex国产| 乱码一卡2卡4卡精品| 99精国产麻豆久久婷婷| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 最后的刺客免费高清国语| 一级爰片在线观看| 我的老师免费观看完整版| 少妇的逼好多水| 国产 精品1| 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 久久久精品94久久精品| 亚洲人与动物交配视频| 成人午夜精彩视频在线观看| 制服丝袜香蕉在线| 日韩中文字幕视频在线看片| 一级毛片我不卡| 久久精品国产亚洲av天美| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 热re99久久国产66热| 国产色婷婷99| 熟女电影av网| 精品一区二区免费观看| 国产精品久久久久久av不卡| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 欧美日韩视频精品一区| 日韩成人av中文字幕在线观看| 日本黄色片子视频| 亚洲成人av在线免费| 久久人人爽人人爽人人片va| 狂野欧美激情性bbbbbb| 在线播放无遮挡| 亚洲熟女精品中文字幕| 成人漫画全彩无遮挡| 中文字幕免费在线视频6| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 一级毛片电影观看| 免费看av在线观看网站| 伦理电影大哥的女人| 人人妻人人澡人人看| 免费观看的影片在线观看| 久久久国产欧美日韩av| 大话2 男鬼变身卡| 欧美另类一区| 日本黄色片子视频| 久久精品人人爽人人爽视色| 国产精品免费大片| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 免费高清在线观看日韩| 亚洲av.av天堂| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产伦理片在线播放av一区| 国产一区二区在线观看日韩| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 男人添女人高潮全过程视频| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 久久久午夜欧美精品| av在线播放精品| 两个人免费观看高清视频| 日韩三级伦理在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 久久精品人人爽人人爽视色| 精品午夜福利在线看| 国产成人aa在线观看| 免费看光身美女| 亚洲综合色惰| 国产精品久久久久成人av| 亚洲丝袜综合中文字幕| 成人手机av| av不卡在线播放| 国产在线视频一区二区| 日韩伦理黄色片| 欧美日韩亚洲高清精品| 水蜜桃什么品种好| 岛国毛片在线播放| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产乱来视频区| 色94色欧美一区二区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 热re99久久精品国产66热6| 看十八女毛片水多多多| 国产精品欧美亚洲77777| 青春草国产在线视频| 亚洲av二区三区四区| 亚洲内射少妇av| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲情色 制服丝袜| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 久久 成人 亚洲| 精品亚洲成国产av| 国产精品成人在线| 一本久久精品| 亚洲久久久国产精品| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 亚洲成人一二三区av| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 免费大片18禁| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 国产成人精品无人区| 在线观看美女被高潮喷水网站| 中文字幕久久专区| 制服诱惑二区| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 成人午夜精彩视频在线观看| 国产精品无大码| 99久久精品国产国产毛片| 国产成人一区二区在线| 日日撸夜夜添| 日韩一区二区三区影片| 免费av不卡在线播放| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 乱人伦中国视频| 中文天堂在线官网| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| kizo精华| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产免费现黄频在线看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 久久人妻熟女aⅴ| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 97在线人人人人妻| 免费高清在线观看视频在线观看| 能在线免费看毛片的网站| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 日韩三级伦理在线观看| 嘟嘟电影网在线观看| 两个人的视频大全免费| 日日摸夜夜添夜夜爱| 一级毛片aaaaaa免费看小| 欧美日韩精品成人综合77777| 男人爽女人下面视频在线观看| 日韩成人伦理影院| 午夜激情久久久久久久| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产熟女午夜一区二区三区 | 日日爽夜夜爽网站| 秋霞伦理黄片| 色婷婷av一区二区三区视频| 麻豆乱淫一区二区| 永久网站在线| 男男h啪啪无遮挡| 18+在线观看网站| 日韩制服骚丝袜av| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 天堂中文最新版在线下载| 校园人妻丝袜中文字幕| h视频一区二区三区| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| freevideosex欧美| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 在线观看国产h片| 黄色欧美视频在线观看| 日日撸夜夜添| 免费黄网站久久成人精品| 日本av免费视频播放| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲欧美精品自产自拍| 美女内射精品一级片tv| 看免费成人av毛片| 9色porny在线观看| h视频一区二区三区| 亚州av有码| 亚洲美女搞黄在线观看| 免费观看a级毛片全部| 九色亚洲精品在线播放| 欧美三级亚洲精品| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 九草在线视频观看| 午夜免费鲁丝| 97超碰精品成人国产| √禁漫天堂资源中文www| 国产免费又黄又爽又色| 亚洲av.av天堂| 亚洲国产精品国产精品| 少妇人妻 视频| 久久久久久久国产电影| 国产精品一国产av| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 男的添女的下面高潮视频| 一级毛片我不卡| 日本免费在线观看一区| av在线播放精品| 日本黄色日本黄色录像| 精品一区在线观看国产| 一级毛片aaaaaa免费看小| 99久久中文字幕三级久久日本| 日日啪夜夜爽| 亚洲国产av新网站| 中文字幕制服av| 日韩中字成人| 美女视频免费永久观看网站| 中文欧美无线码| 久久久精品区二区三区| 18在线观看网站| 久久精品夜色国产| 亚洲精品aⅴ在线观看| 亚洲精品日本国产第一区| 欧美最新免费一区二区三区| 美女内射精品一级片tv| 久久精品人人爽人人爽视色| 黄色毛片三级朝国网站| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 国产精品女同一区二区软件| 中国美白少妇内射xxxbb| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲欧美成人精品一区二区| 男女高潮啪啪啪动态图| 青春草视频在线免费观看| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 七月丁香在线播放| 新久久久久国产一级毛片| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 久久久久久久国产电影| 制服诱惑二区| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 日本av免费视频播放| 在线观看www视频免费| 美女大奶头黄色视频| 久久久久国产精品人妻一区二区| 人成视频在线观看免费观看| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲av欧美aⅴ国产| 欧美日韩av久久| 亚洲一区二区三区欧美精品|