我國三七皂苷提取物發(fā)明專利申請技術(shù)現(xiàn)狀分析

王菲，呂茂平 周英 田小藕 包寧疆 鐘樹先

摘要：本文以我國三七皂苷提取物發(fā)明專利申請為研究對象，研究了三七皂苷提取物技術(shù)的專利申請趨勢、地域分布狀況、申請人類型、主要申請人分布及技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)等內(nèi)容。專利申請量的趨勢反映相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，專利申請主要集中于原料產(chǎn)地、技術(shù)較活躍地區(qū)和市場需求大的區(qū)域，申請人類型分布呈現(xiàn)出“產(chǎn)、研共創(chuàng)”“高產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化”態(tài)勢。技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)顯示，三七皂苷提取物技術(shù)經(jīng)歷了從粗放型到集約型再到精準(zhǔn)型的發(fā)展脈絡(luò)。

關(guān)鍵詞：三七皂苷提取物；專利分析；技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.08.005

中圖分類號：R2-05 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）08-0013-05

三七為五加科植物Panax notoginseng（Burk.） F.H.Chen的干燥根及根莖，是中醫(yī)治療心血管疾病的名貴中藥，有散瘀止血、消腫定痛的功效[1]。皂苷類是三七的主要活性成分，迄今已從中提取得到的皂苷單體成分有人參皂苷Rb1、Rd、Re、Rg1、Rg2，以及三七皂苷R1、R2、R3等70余種成分[2]，這些成分均是達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜類。而根據(jù)皂苷苷元的不同，又分為20（S）原人參二醇型和20（S）原人參三醇型皂苷[2]，二醇型皂苷主要有人參皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rh2等，三醇型皂苷主要有人參皂苷Re、Rg1、Rg2、Rh1、R1等[3]。

自20世紀(jì)70年代起，我國科研工作者對三七皂苷提取物進(jìn)行了深入的研究，截至2015年11月10日，

中國知識資源總庫（CNKI）共收錄與三七皂苷提取物相關(guān)非專利文獻(xiàn)4482篇，表明三七皂苷提取物獲得了廣泛關(guān)注。以三七總皂苷為主要成分的制劑在臨床上廣泛用于心、腦血管疾病的治療，其中三七總皂苷凍干粉針劑血塞通和血栓通獲得可觀的商業(yè)價(jià)值。據(jù)國內(nèi)22個城市樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，三七總皂苷制劑2005年銷售額為1.9億元，2014年為6.9億元，9年市場整體增長3.7倍[4]。截至2014年，三七皂苷提取物的制劑生產(chǎn)企業(yè)有近30家[4]。而國家食品藥品監(jiān)督管理總局的檢索系統(tǒng)顯示，三七總皂苷原料藥的生產(chǎn)企業(yè)多達(dá)12家[5]，表明整個產(chǎn)業(yè)鏈存在激烈競爭。

專利賦予權(quán)利人在一定時間內(nèi)的技術(shù)排他權(quán)是企業(yè)獲取競爭優(yōu)勢的重要手段。在激烈商戰(zhàn)中，專利的挖掘與布局改變著企業(yè)在競爭中的地位，同時也推動該領(lǐng)域技術(shù)的快速發(fā)展。茲以國家知識產(chǎn)權(quán)局自主研發(fā)的檢索系統(tǒng)中國專利文摘（CNABS）數(shù)據(jù)庫收錄的我國三七皂苷提取物相關(guān)發(fā)明專利申請為對象，梳理三七皂苷提取物技術(shù)的發(fā)明專利申請趨勢、地域分布狀況、申請人類型和主要申請人分布及技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)，明晰創(chuàng)新競爭格局，挖掘技術(shù)價(jià)值，以期服務(wù)于三七皂苷提取物領(lǐng)域科技的進(jìn)步與市場的發(fā)展。

1 專利申請趨勢

筆者檢索了CNABS數(shù)據(jù)庫中以三七為原料而提取的皂苷類活性成分（即三七皂苷提取物）相關(guān)的中國發(fā)明專利申請和CNKI中三七皂苷提取物相關(guān)的非專利文獻(xiàn)。截至2015年8月1日，專利申請了（且處于公開狀態(tài)）三七皂苷提取物相關(guān)發(fā)明共計(jì)430余件。1987年以來，專利申請量經(jīng)歷了萌芽期（1987-1995年）、增長期（1996-2001年）、第一爆發(fā)期（2002-2005年）、第二爆發(fā)期（2006-2009年）和第三爆發(fā)期（2010年以后）。截至2015年11月10日，全國共發(fā)表三七皂苷提取物相關(guān)論文共4482篇。其發(fā)表趨勢與專利申請趨勢相似，也經(jīng)歷了萌芽期、增長期、爆發(fā)期，也存在3次發(fā)表量的高峰，且3次峰值均出現(xiàn)于專利申請量峰值的次年。表明專利申請量與非專利文獻(xiàn)發(fā)表量密切相關(guān)，專利作為技術(shù)信息的重要獲取途徑標(biāo)志著技術(shù)發(fā)展的趨勢。詳見圖1。

三七總皂苷注射液（血塞通）自上市以來廣泛用于心腦血管疾病的治療；與此同時，科研人員也在不斷優(yōu)化三七總皂苷的提取工藝。1984年我國建立專利制度以后，三七皂苷提取物專利申請進(jìn)入萌芽階段（截至1995年），1987年，昆明醫(yī)學(xué)院申請了含皂苷類植物可用成分的提取方法（申請?zhí)枺?7105272）。隨著血塞通注射液的廣泛使用，其質(zhì)量問題時有顯現(xiàn)。秋冬季節(jié)是我國北方心腦血管疾病高發(fā)期，注射水針劑在北方冬季容易凍結(jié)，故急需運(yùn)輸方便、儲存期長的制劑類型，這種需求促進(jìn)了相關(guān)技術(shù)的發(fā)展。1996年，昆明制藥集團(tuán)股份有限公司申請了涉及三七皂苷粉針及其專用溶劑的中國發(fā)明專利申請，并于2001年獲得其專利權(quán)。該專利技術(shù)解決了冬季注射水針劑易凍結(jié)的技術(shù)難題。此后5年間，三七皂苷提取物相關(guān)專利申請?zhí)幱谄椒€(wěn)增長的階段。自2001年始，三七皂苷提取物專利申請蓄勢而發(fā)，申請量從2001年的6件增長至2005年的45件，迎來了專利申請的第一個爆發(fā)期。

2005年，三七皂苷類藥物銷售額過億元，巨大的經(jīng)濟(jì)收益和良好的市場前景促進(jìn)了相關(guān)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，2009年該領(lǐng)域迎來了發(fā)明專利申請的第二高峰，專利年申請量達(dá)40件。其后，2013年申請量再度攀升至39件，因?qū)＠墨I(xiàn)公開的滯后性，2014-2015年的申請（即圖1虛線表示區(qū)域）可能存在暫時未被公開的情況。但可以預(yù)見的是，三七皂苷提取物相關(guān)專利申請?jiān)?013年后將出現(xiàn)申請量的第三高峰。

2 專利申請的區(qū)域分布

對我國三七皂苷提取物發(fā)明專利申請區(qū)域進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，申請主要集中于云南、北京、天津、上海、廣東、遼寧、江蘇、廣西、黑龍江、四川和浙江等地。三七主產(chǎn)于云南的文山、硯山、馬關(guān)、西疇、廣南、麻栗坡、富寧、邱北，以及廣西的田陽、靖西、田東、德保，其中云南文山三七產(chǎn)量大、質(zhì)量好，故以“文三七”為道地藥材。上述地區(qū)得天獨(dú)厚的地理優(yōu)勢促進(jìn)了當(dāng)?shù)厝咴碥仗崛∥锛夹g(shù)的發(fā)展。作為三七主產(chǎn)地的云南和廣西，其專利申請量比例分別達(dá)到29%和4%。而北京、天津、上海、廣東、江蘇、浙江等東部城市擁有大量醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)，聚集了相當(dāng)多的研發(fā)人才，且具有雄厚的專利實(shí)力，三七皂苷提取物技術(shù)研發(fā)活躍，其申請量比例分別為10%、9%、6%、6%、4%和4%。

我國北方地區(qū)屬心腦血管疾病的主要發(fā)病區(qū)，故對主要功效為心腦血管疾病治療的三七皂苷提取物類藥物的需求巨大，由此也推動了當(dāng)?shù)貙θ咴碥仗崛∥锛夹g(shù)的研究。遼寧和黑龍江作為東北地區(qū)的主要省份，其申請量比例分別達(dá)到5%和4%。原料產(chǎn)地、研發(fā)活躍度、市場需求作為3種主要驅(qū)動力，依托專利這一競爭手段，共同推動著相關(guān)技術(shù)的完善與進(jìn)步。

3 專利申請人分析

我國三七皂苷提取物發(fā)明專利申請的申請人類型分布呈現(xiàn)出“產(chǎn)、研共創(chuàng)”“高產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化”態(tài)勢，主要申請人與該領(lǐng)域的優(yōu)勢產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)高度重合，說明專利（或?qū)＠M合）所賦予企業(yè)的技術(shù)排他權(quán)為企業(yè)帶來了豐厚的利潤。

3.1 申請人類型分布

筆者將我國三七皂苷提取物發(fā)明專利申請人類型分為5種類型，分別為企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)、普通個人、企業(yè)管理者及其任意聯(lián)合，其中科研機(jī)構(gòu)包括高校、研究所、科研中心和醫(yī)院，聯(lián)合申請人又分為產(chǎn)研聯(lián)合（企業(yè)與科研機(jī)構(gòu)的聯(lián)合）、產(chǎn)產(chǎn)聯(lián)合（企業(yè)與企業(yè)的聯(lián)合）、管產(chǎn)聯(lián)合（管理者與企業(yè)的聯(lián)合）及個個聯(lián)合（普通個人聯(lián)合普通個人）等。圖2顯示，以企業(yè)為申請人的類型比例為44%，其余比例分別為科研機(jī)構(gòu)29%、個人14%、企業(yè)管理者5%、聯(lián)合申請為8%。另外，企業(yè)管理者以個人名義（5%）或企業(yè)管理者聯(lián)合本企業(yè)（1%）的形式申請專利的，在適當(dāng)時機(jī)將專利（或?qū)＠暾垼┺D(zhuǎn)讓或許可給本企業(yè)，其專利申請實(shí)際上依然屬于企業(yè)專利布局的一部分。因此，企業(yè)的申請量實(shí)際達(dá)到50%。科研機(jī)構(gòu)為第二大申請人類型，個人申請比例顯著低于科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)申請。這說明三七皂苷提取物高程度的產(chǎn)業(yè)化趨勢，以及蘊(yùn)含了該項(xiàng)技術(shù)的較高水準(zhǔn)和市場價(jià)值。而值得一提的是，在8%聯(lián)合申請人類型中，產(chǎn)產(chǎn)聯(lián)合和產(chǎn)研聯(lián)合分別占1%和4%，說明該領(lǐng)域?qū)ⅰ爱a(chǎn)”和“研”有機(jī)聯(lián)合在一起，且企業(yè)間還存在一定程度上的合作。

3.2 專利主要申請人分析

迄今三七皂苷提取物的申請人主要為醫(yī)藥企業(yè)（包括企業(yè)管理者）。天士力集團(tuán)的復(fù)方丹參滴丸已被用于冠心病、腦血栓、靜脈血栓、糖尿病血管并發(fā)癥等微循環(huán)障礙相關(guān)疾病的預(yù)防和治療，其活性成分之一即為三七總皂苷，為支撐該產(chǎn)品，天士力集團(tuán)在三七皂苷提取物領(lǐng)域已構(gòu)建了專利網(wǎng)。

昆明制藥集團(tuán)、梧州制藥公司和珍寶島藥業(yè)公司的主營產(chǎn)品均包括三七總皂苷凍干粉針劑，并占據(jù)國內(nèi)同類產(chǎn)品的絕大多數(shù)市場，呈現(xiàn)寡頭壟斷局面[4]。表明圍繞主打產(chǎn)品，3家企業(yè)均對其專利技術(shù)進(jìn)行了多重布局。

除凍干粉針劑外，昆明制藥集團(tuán)還擁有三七總皂苷軟膠囊相關(guān)專利，其市場潛力被看好。

2010年12月24日，華神集團(tuán)與成都神鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司簽訂了《專利權(quán)實(shí)施許可合同》，成都神鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司將三七通痹膠囊和三七通舒膠囊2011-2018年專利使用權(quán)給華神集團(tuán)獨(dú)占許可[6]。上述2個產(chǎn)品的主要活性成分均為三七中提取得到的皂苷類物質(zhì)。

總之，對于以三七皂苷提取物為活性成分的產(chǎn)品，企業(yè)為獲得市場的排他權(quán)，在不斷進(jìn)行專利申請與保護(hù)。專利作為有效的排他與競爭手段，不論是自我生產(chǎn)轉(zhuǎn)化，還是專利許可轉(zhuǎn)化，均可為申請人（或?qū)＠麢?quán)人）帶來豐厚的經(jīng)濟(jì)效益。與此同時，在充分競爭的市場環(huán)境下，企業(yè)可通過尋求技術(shù)改進(jìn)與創(chuàng)新，并以技術(shù)的公開換得改進(jìn)技術(shù)的獨(dú)占權(quán)，從而奠定專利權(quán)人的市場主導(dǎo)地位。

另外，作為地處三七道地藥材主產(chǎn)地云南文山的科研機(jī)構(gòu)，文山三七研究院的專利申請相關(guān)技術(shù)主要集中于三七原料及皂苷提取物。其他研究機(jī)構(gòu)，如北京本草天源藥物研究院的專利申請主要涉及三七皂苷提取物中單體化合物的制備、檢測及單體化合物所制備的藥物組合物；浙江大學(xué)發(fā)明專利申請既涉及三七皂苷免疫佐劑的應(yīng)用，也涉及三七皂苷化學(xué)提取和生物提取方法，其中微生物發(fā)酵提取三七總皂苷的方法（專利號：ZL201210185786）已經(jīng)以獨(dú)占許可方式實(shí)現(xiàn)了技術(shù)轉(zhuǎn)化。

4 專利申請技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)

隨著三七皂苷提取工藝的不斷進(jìn)步，作為主要活性成分的三七皂苷提取物由主成分不明的總皂苷提取物到成分明確的總皂苷提取物、再到皂苷單體和單體混合物的技術(shù)方向發(fā)展；與此同時，還衍生出二醇型皂苷提取物和三醇型皂苷提取物技術(shù)分支。為研究三七皂苷提取物專利技術(shù)的發(fā)展脈絡(luò)，筆者將檢索獲得的相關(guān)專利文獻(xiàn)進(jìn)行了分類標(biāo)引，分為主成分不明確總皂苷、主成分明確總皂苷、二醇皂苷、三醇皂苷、單體混合物、皂苷單體6種技術(shù)分支，其技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)見圖3（圖中氣泡大小表示該年份相應(yīng)組別申請量的多少）。圖3顯示，三七皂苷提取物技術(shù)起源于主成分不明確的三七總皂苷，在2000年以前，該領(lǐng)域的申請集中于主成分不全明確的三七總皂苷提取物，申請量于2005年達(dá)到頂峰。2000-2002年，對三七皂苷提取物的研究出現(xiàn)了4個技術(shù)分支：①對三七總皂苷所含具體單體的組成和含量的研究；②對三七總皂苷中的二醇型皂苷和三醇型皂苷的相關(guān)研究；③對皂苷中單體化合物的研究；④對單體化合物的組合得到的組合物的研究。上述圖1顯示的專利申請量于2005、2009和2013年出現(xiàn)了3次峰值（第3次峰值或出現(xiàn)于2013年以后），結(jié)合三七皂苷提取物專利技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)不難看出，申請量的3個峰值分別對應(yīng)3項(xiàng)技術(shù)的興起。2005年主成分不明三七總皂苷達(dá)到了申請量的頂峰，主成分不明的三七總皂苷主導(dǎo)的第一爆發(fā)期峰值；2009年主成分明確的三七總皂苷及三醇型皂苷申請量分別達(dá)到的峰值，因此主成分明確的三七總皂苷和三醇型皂苷的申請主導(dǎo)了第二爆發(fā)期；而2013年（或之后）皂苷單體的研究空前活躍，三七總皂苷申請量依然保持高位，二者的綜合促成（或?qū)⒋俪桑┑谌l(fā)期峰值的到來。

總體而言，三七皂苷提取物經(jīng)歷了從主成分不明確的粗放型技術(shù)，到主成分明確的集約型技術(shù)，再到單體成分研究的精準(zhǔn)型技術(shù)的專利技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)。其走勢預(yù)示著三七皂苷提取物朝著提取更高效、療效更明確、質(zhì)量更可控的現(xiàn)代中藥方向發(fā)展；同時，基于三七皂苷提取物中苷元的不同，又不乏二醇型和三醇型皂苷提取物技術(shù)分支的出現(xiàn)。

5 結(jié)語

在市場充分競爭的環(huán)境下，三七皂苷提取物經(jīng)歷了多次技術(shù)革新，專利技術(shù)由粗放型到集約型再到精準(zhǔn)型發(fā)展，同時衍生出多種技術(shù)分支，創(chuàng)造了三七皂苷提取物領(lǐng)域的技術(shù)繁榮。本研究表明，每次相關(guān)技術(shù)的變革都離不開專利的保駕護(hù)航。專利作為技術(shù)、法律與市場的交織，在幫助以公開換取保護(hù)的申請人獲得市場競爭地位的同時，也為企業(yè)帶來了豐厚的利潤，其所公開的技術(shù)價(jià)值信息，則進(jìn)一步推動了三七皂苷提取物領(lǐng)域的科技進(jìn)步與市場發(fā)展。

一直以來，生產(chǎn)工藝粗放、有效成分不明確、質(zhì)量難以控制等因素都是制約中藥行業(yè)發(fā)展的共性難題[7]。三七總皂苷的技術(shù)發(fā)展與專利應(yīng)用，或許為現(xiàn)代中藥的技術(shù)發(fā)展模式和市場競爭提供思路，因此，三七總皂苷技術(shù)挖掘與專利布局值得現(xiàn)代中藥領(lǐng)域深入研究。

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