脂溢性脫發(fā)的機(jī)制和藥物治療進(jìn)展

趙致然，陳志強(qiáng)，王生隆，李晨光，李　佛，張　棟，李小強(qiáng)

(1.第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，西安　710032；2.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅，西安　710032)

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·綜述·

脂溢性脫發(fā)的機(jī)制和藥物治療進(jìn)展

趙致然1，2，陳志強(qiáng)1，2，王生隆1，2，李晨光1，2，李佛1，2，張棟1，2，李小強(qiáng)1*

(1.第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，西安710032；2.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅，西安710032)

摘要：目的分析概述脂溢性脫發(fā)的發(fā)生機(jī)制和藥物治療方法。方法檢索近些年有關(guān)脂溢性脫發(fā)的發(fā)生機(jī)制和藥物治療的期刊文獻(xiàn)，進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果激素及受體異常是導(dǎo)致該癥的主要因素，馬拉色菌感染和雄激素受體基因變異等遺傳因素也有重要作用。米諾地爾和非那雄胺效果肯定，中藥組方則以其長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐獲得了可靠的療效，其中何首烏、女貞子和側(cè)柏葉等藥材常用于脂溢性脫發(fā)的治療。另外，還總結(jié)了能促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的中藥活性成分。結(jié)論藥物及其有效成分在脂溢性脫發(fā)的治療中具有不可忽視的作用，中西醫(yī)聯(lián)合治療具有廣闊的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：非那雄胺；米諾地爾；中藥組方；發(fā)病機(jī)制；脂溢性脫發(fā)

脂溢性脫發(fā)(seborrheic alopecia，SA)主要是由雄激素及其受體異常引起，也與遺傳和心理等因素有關(guān);臨床表現(xiàn)為頭皮油脂增多、頭皮屑大量形成、前額和頭頂?shù)念^發(fā)逐漸脫落，男性發(fā)病率較高。目前有關(guān)脂溢性脫發(fā)的研究已進(jìn)行到分子水平，新的治療藥物也不斷出現(xiàn)，且呈現(xiàn)出中西醫(yī)結(jié)合發(fā)展的趨勢(shì)。

1脂溢性脫發(fā)的機(jī)制

脂溢性脫發(fā)是一種雄激素依賴(lài)的遺傳性毛發(fā)脫落疾病，其發(fā)病可能與內(nèi)分泌功能紊亂、遺傳、真菌感染和炎癥等因素有關(guān)。

1.1生長(zhǎng)周期及毛囊的改變毛發(fā)的生長(zhǎng)周期包括生長(zhǎng)期、退化期和休止期。脂溢性脫發(fā)患者處于生長(zhǎng)期或休止期毛囊比例較正常下降。毛囊的生長(zhǎng)受多種細(xì)胞因子的調(diào)控，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子、缺氧誘導(dǎo)因子和血管生成素等[1-2]。研究表明，激素與雄激素受體結(jié)合后會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1表達(dá)增加，使毛囊的休止期延長(zhǎng)并誘導(dǎo)毛乳頭細(xì)胞凋亡[3]。

1.2激素與雄激素受體在青春期前切除睪丸不會(huì)發(fā)生脂溢性脫發(fā)，但青春期后切除睪丸會(huì)發(fā)生脂溢性脫發(fā)；男性脂溢性脫發(fā)患者常發(fā)病于青春期后雄激素水平升高時(shí)期，而女性患者常發(fā)病于更年期前后，此時(shí)期雌激素水平下降[4]。這提示雄激素與脂溢性脫發(fā)密切相關(guān)。雄激素對(duì)毛發(fā)生長(zhǎng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，一方面能促進(jìn)陰毛、腋毛、胡須和胸部毳毛生長(zhǎng)，另一方面能使頭發(fā)疏松，變細(xì)脫落，這種雙向作用可能與雄激素受體的分布有關(guān)。

1.3基因作用脂溢性脫發(fā)是一種多基因調(diào)節(jié)的疾病，遺傳因素在脂溢性脫發(fā)的發(fā)病過(guò)程中具有重要的作用。研究表明，脂溢性脫發(fā)與雄激素及雄激素受體相關(guān)調(diào)控基因有密切關(guān)系。雄激素受體的基因位于Xq11.2～Xq12，長(zhǎng)約90 kb，當(dāng)它發(fā)生變異時(shí)，如第一外顯子上GCN序列多次重復(fù)、CAG序列異常等均可能導(dǎo)致脫發(fā)[5]。據(jù)報(bào)道，毛囊細(xì)胞端粒的縮短也參與了脂溢性脫發(fā)的發(fā)生。頭皮上Artemis基因可以維持端粒的長(zhǎng)度，防止端?？s短，其功能紊亂導(dǎo)致毛囊端粒損傷，從而抑制了毛囊干細(xì)胞的生長(zhǎng)，縮短了毛發(fā)生長(zhǎng)期。

1.4局部感染馬拉色菌感染是脂溢性脫發(fā)的又一因素。馬拉色菌屬是一類(lèi)嗜脂性的條件致病真菌，主要生長(zhǎng)在皮膚角質(zhì)層，人類(lèi)頭皮上生長(zhǎng)的馬拉色菌主要有糠秕馬拉色菌、球形馬拉色菌和合軸馬拉色菌等。皮脂溢出增多可引起馬拉色菌大量繁殖，引起皮膚炎癥，導(dǎo)致脂溢性皮炎和脂溢性脫發(fā)。對(duì)此，有人用抗馬拉色菌藥物酮康唑治療脂溢性脫發(fā)取得了與米諾地爾相似的效果[6]。

此外，還有一些因素如炎癥、心理因素、免疫反應(yīng)和血液流變學(xué)變化等，也可加快脂溢性脫發(fā)的發(fā)生與發(fā)展[7]。

2脂溢性脫發(fā)的藥物治療

藥物治療經(jīng)濟(jì)、方便，是治療脂溢性脫發(fā)的主要手段。其中中藥以其溫和、安全的作用特點(diǎn)在脫發(fā)治療中發(fā)揮著重要作用，成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

2.1西藥治療西藥治療脂溢性脫發(fā)效果明顯，但不良反應(yīng)相對(duì)較多。

2.1.1米諾地爾米諾地爾是一種非特異性的治療脫發(fā)藥物，常用濃度為20和50 mg·mL-1，是FDA批準(zhǔn)的用于治療脂溢性脫發(fā)的一線外用藥物。臨床資料顯示，脂溢性脫發(fā)患者男性總有效率為91%，女性為89%[8]。通常1年后出現(xiàn)最佳療效[9]。防治脫發(fā)的機(jī)制有：開(kāi)放鉀離子通道，抑制鈣離子內(nèi)流，減少表皮生長(zhǎng)因子對(duì)毛發(fā)生長(zhǎng)的抑制，促進(jìn)毛囊上皮細(xì)胞的增殖分化，上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和改善局部的血供等。但使用過(guò)程中可能引起面部和四肢多毛癥，停用后治療效果逐漸消失[10]。

2.1.2非那雄胺非那雄胺是一種Ⅱ型5-α還原酶選擇性抑制劑，可以減少睪酮轉(zhuǎn)化為與受體結(jié)合力更強(qiáng)的二氫睪酮，從而減弱雄激素對(duì)脫發(fā)的影響。歐洲一項(xiàng)長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)非那雄胺可持續(xù)改善頭發(fā)的生長(zhǎng)情況[11]，但存在引起性功能異常、精子一過(guò)性減少和男性乳房發(fā)育異常等不良反應(yīng)。

2.1.3其他藥物根據(jù)對(duì)脂溢性脫發(fā)可能發(fā)生的作用機(jī)制有以下治療藥物。①雄激素拮抗藥和雄激素受體阻斷劑。但這類(lèi)藥物選擇性低，會(huì)產(chǎn)生男性乳房發(fā)育、性欲低下等不良反應(yīng)，在臨床上很少使用。代表藥物有氯他胺、雌激素、弗羅地爾，伊諾特隆乙酸酯和RU58841等。②芳香酶活性增強(qiáng)劑：睪酮在5-α還原酶作用下可轉(zhuǎn)變?yōu)槎洳G酮，也能在P-450芳香酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍?7-α雌二醇和安體舒通能增強(qiáng)芳香酶活性，但因有雌激素增多的不良反應(yīng)，目前也不宜在臨床上使用。③抗菌藥：馬拉色菌與脂溢性脫發(fā)的形成也有相關(guān)性，應(yīng)用酮康唑等有一定療效[6]。④糖皮質(zhì)激素：抗炎藥是治療脂溢性脫發(fā)的重要藥物之一，地塞米松常用于治療脫發(fā)，試驗(yàn)[12]證明，它可以誘導(dǎo)毛乳頭細(xì)胞增殖。⑤環(huán)孢素A：環(huán)孢素A可以刺激和維持毛囊和毛乳頭血管的形成和功能，同時(shí)刺激毛母質(zhì)細(xì)胞的增殖，從而達(dá)到促進(jìn)毛囊生長(zhǎng)的作用[13]。

2.2中藥治療中醫(yī)認(rèn)為發(fā)為血之余，將脂溢性脫發(fā)分為五型：脾胃濕熱型，血虛風(fēng)燥型，肝腎不足型，肝腎陰虛型和精虛不固型，在此基礎(chǔ)上提出了分型論治的治療方法。

2.2.1中藥方劑長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中積累了諸多經(jīng)驗(yàn)方法，但目前應(yīng)用不廣，且研究較少，本文對(duì)這些方劑的主要成分和作用進(jìn)行了整理，見(jiàn)表1。

2.2.2中藥成分表1中藥方劑中，女貞子、側(cè)柏葉、何首烏等中藥十分常見(jiàn)，其成分也成了近年研究的熱點(diǎn)。由于文獻(xiàn)報(bào)道比較零散，本文整理了近年國(guó)內(nèi)外的研究成果，見(jiàn)表2。

表1用于治療脂溢性脫發(fā)的中藥方劑

Tab.1 Prescriptions of traditional Chinese medicines used for treating seborrheic alopecia

方劑組成作用參考文獻(xiàn)楂曲首烏方山楂、神曲、首烏、川芎、側(cè)柏葉、牡蠣、蒼術(shù)、厚樸、陳皮、麥芽、山芋、柴胡、郁金、黃精、黃芪、甘草清熱除濕行氣,固腎補(bǔ)血生發(fā)[14]膚康合劑牡丹皮、黃芩、土茯苓、桔梗、蒲公英、柴胡、白花蛇舌草、赤芍、槐花、白鮮皮、夏枯草、山楂、石膏活血生發(fā),抗菌消炎,增強(qiáng)免疫力[15]除脂生發(fā)片當(dāng)歸、牡丹皮、川芎、白鮮皮、蟬蛻、地黃、苦參、地膚子、防風(fēng)、制何首烏、荊芥、僵蠶(麩炒)、蜈蚣養(yǎng)血生發(fā)[16]補(bǔ)腎生發(fā)方何首烏、桑椹、菟絲子、女貞子、旱蓮草、夜交藤、黃芪、丹參、當(dāng)歸、茯苓、山楂、側(cè)柏葉、桑寄生、白鮮皮、茵陳、地骨皮滋腎養(yǎng)血,生發(fā)烏發(fā)[17]中藥育發(fā)液干姜、川芎、當(dāng)歸、紅花、花椒、何首烏、菟絲子、女貞子擴(kuò)張血管,降低血液黏稠度,抗菌止癢[18]養(yǎng)發(fā)生發(fā)劑何首烏、補(bǔ)骨脂、黃芪、桑葉、地膚子、丹參、薄荷抗菌抗炎,祛風(fēng)除濕,活血生發(fā)[19]消風(fēng)生發(fā)酊側(cè)柏葉、丹參、桂枝、干姜、蛇床子、蔥白、生半夏、明礬疏通血管,生發(fā)烏發(fā)[20]姜汁當(dāng)歸洗劑生姜、當(dāng)歸、透骨草、制首烏活血補(bǔ)血,生發(fā)烏發(fā)[21]養(yǎng)血生發(fā)膠囊熟地黃、當(dāng)歸、羌活、木瓜、川芎、白芍、菟絲子、天麻、制何首烏養(yǎng)血補(bǔ)腎,祛風(fēng)生發(fā)[22]

表2具有促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)作用的中藥成分

Tab.2 Traditional Chinese medicine components with promoting hair growth

中藥成分中藥材生理活性抗炎抗氧化擴(kuò)血管護(hù)血管調(diào)免疫抗菌雌激素促毛發(fā)生長(zhǎng)參考文獻(xiàn)齊墩果酸女貞子++++++++[23]甘草酸甘草++-+++++[24-25]槲皮素側(cè)柏葉、女貞子++-+++-+[26]芹菜素生姜、女貞子++++++++[27-28]姜黃素生姜++-+++-+[29]鷹嘴豆素A紅車(chē)軸草、鷹嘴豆++++-+++[30-31]表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯茶葉++-+-+-+[32-33]二苯乙烯苷何首烏+++++--+[34-36]黃芩苷黃芩++-+++-+[37]

注:+表示已有文獻(xiàn)報(bào)道具有這種生理活性，-表示未見(jiàn)報(bào)道。

由表2可知，這些成分多具有抗炎、抗氧化和抗菌活性，能保護(hù)血管，調(diào)節(jié)免疫功能，有的還是植物雌激素，可能是它們促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的共同機(jī)制。

2.2.3中藥防治脫發(fā)的可能機(jī)制脂溢性脫發(fā)的主要發(fā)病機(jī)制是雄激素與額頂部毛囊上的受體結(jié)合使毛囊損傷，頭發(fā)過(guò)早地進(jìn)入休止期。脫發(fā)也與皮膚感染、過(guò)敏和炎癥有關(guān)，如表1～2所示，許多中藥或成分都具有抗炎、抑菌、調(diào)節(jié)免疫功能和雌激素樣作用，可能是中藥治療脫發(fā)的主要機(jī)制。此外，一些中藥或有效成分具有保護(hù)血管和改善微循環(huán)的作用，從而發(fā)揮促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的作用，是其對(duì)癥治療的基礎(chǔ)。

3展望

針對(duì)目前西藥不良反應(yīng)多，中藥作用遲緩的現(xiàn)狀，中西藥合用成為一種潛在的易被接受的脫發(fā)治療策略。中西藥聯(lián)合使用，減少西藥用量，能避免或減少長(zhǎng)期應(yīng)用西藥所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，同時(shí)中西藥作用互補(bǔ)，標(biāo)本兼治，能有效提高脫發(fā)的治療效果。

本文通過(guò)文獻(xiàn)檢索，歸納綜述了脂溢性脫發(fā)的發(fā)生機(jī)制和當(dāng)前的藥物治療方法，尤其是對(duì)具有防脫發(fā)促毛發(fā)生長(zhǎng)的傳統(tǒng)中藥組方或驗(yàn)方進(jìn)行了認(rèn)真梳理，總結(jié)了發(fā)揮治療脫發(fā)作用的化學(xué)成分，為進(jìn)一步研究闡明中藥防脫發(fā)促毛發(fā)生長(zhǎng)的作用機(jī)制和新藥的研發(fā)提供了思路和線索。

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中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)刊號(hào)：ISSN 1004-2407 CN 61-1108/R郵發(fā)代號(hào)：國(guó)內(nèi)52-106國(guó)外BM6523 定價(jià)：6.00元

基金項(xiàng)目：陜西省社會(huì)發(fā)展科技攻關(guān)項(xiàng)目(編號(hào)：2015SF193);第四軍醫(yī)大學(xué)教學(xué)試驗(yàn)中心本科學(xué)員科研創(chuàng)新試驗(yàn)立項(xiàng)課題(編號(hào)：2014-6)

作者簡(jiǎn)介：趙致然，男，2012級(jí)學(xué)員

*通信作者：李小強(qiáng)，男，副教授，碩士研究生導(dǎo)師

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.04.037

中圖分類(lèi)號(hào)：R282

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1004-2407(2016)04-0440-03

(收稿日期：2015-10-30)

The pathogenesis and progress of drug therapy on seborrheic alopecia

ZHAO Zhiran1，2， CHEN Zhiqiang1，2， WANG Shenglong1，2， LI Chenguang1，2， LI Fo1，2， ZHANG Dong1，2， LI Xiaoqiang1*

(1.Department of Pharmacology， School of Pharmacy， the Fourth Military Medical University， Xi′an 710032， China；2. The Fourth Military Medical University Student Brigade， Xi′an 710032， China)

Abstract:Objective To review the pathogeneses and the treatment methods of seborrheic alopecia(SA). Methods The literatures about the pathogenesis and progress of drug therapy of SA were refrievaled and summarized. Results Androgen and androgen receptor are the main factors inducing this symptom. Besides，the infection of malassezia and the mutation of androgen receptor are also important in the happening of SA. Minoxidil and finasteride are the most effective drugs nowadays. Chinese medicinal formulae has faithful effect due to its long term clinical practice， in which Ploygonum multiflorum Thunb, Ligustrum Lucidum Ait and Platy cladus orientalis Franco are often used for SA therapy. In addition，the active components in the traditional Chinese medicines facilitating hair′s growth were also discussed，which would provide clues for the research of new drugs for SA. Conclusion Traditional Chinese medicines and their active components have significant effects in SA′s therapy，and the integrated TCM-WM will have great prospect in the future.

Key words：finasteride；minoxidil；Chinese medicinal formulae； pathogenesis；seborrheic alopecia