普拉克索對帕金森病患者血清胱抑素C、抗氧化指標(biāo)及腦源性神經(jīng)生長因子水平的影響

宋彬彬，段智慧，張雅敏

(1.鄭州大學(xué)附屬洛陽市中心醫(yī)院 神經(jīng)功能科TCD室，鄭州 洛陽 471009；2.鄭州大學(xué)附屬洛陽市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，鄭州 洛陽 471009；3.鄭州大學(xué)附屬洛陽市中心醫(yī)院 耳鼻喉科，鄭州 洛陽 471009)

普拉克索對帕金森病患者血清胱抑素C、抗氧化指標(biāo)及腦源性神經(jīng)生長因子水平的影響

宋彬彬1Δ，段智慧2，張雅敏3

(1.鄭州大學(xué)附屬洛陽市中心醫(yī)院 神經(jīng)功能科TCD室，鄭州 洛陽 471009；2.鄭州大學(xué)附屬洛陽市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，鄭州 洛陽 471009；3.鄭州大學(xué)附屬洛陽市中心醫(yī)院 耳鼻喉科，鄭州 洛陽 471009)

目的 探討普拉克索對帕金森病患者血清胱抑素C、抗氧化指標(biāo)及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)的影響。方法 回顧性選取鄭州大學(xué)附屬洛陽市中心醫(yī)院治療的帕金森病患者96例，按隨機(jī)數(shù)字表法分組，對照組48例予以左旋多巴治療，研究組48例在對照組基礎(chǔ)上予以普拉克索治療，采用帕金森氏病綜合評分量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)評定運(yùn)動及非運(yùn)動癥狀，采血測定血清胱抑素C、抗氧化指標(biāo)及腦源性神經(jīng)生長因子水平，同時對比臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 對照組治療有效率68.75%低于研究組治療有效率87.50%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后運(yùn)動癥狀及非運(yùn)動癥狀均降低，治療后血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、胱抑素C降低，BDNF升高，治療后血漿血漿谷胱甘肽(glutathione，GSH)、過氧化氫酶(catalase，CAT)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidate，GPX)均升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 采用普拉克索能降低帕金森病患者血清胱抑素C，提高BDNF水平及抗氧化能力，效果顯著。

普拉克索；帕金森??；胱抑素C；抗氧化指標(biāo)；腦源性神經(jīng)生長因子

帕金森病是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]，對患者生活質(zhì)量造成巨大影響。因此臨床需要尋求療效顯著、并發(fā)癥較少的治療措施。臨床帕金森病的常規(guī)治療以左旋多巴藥物為首選，然而60%～80%患者用藥后會引發(fā)不良反應(yīng)[2]，引起了研究人員的重視。因此治療帕金森病已成為臨床研究熱點(diǎn)。據(jù)報道采用普拉克索治療帕金森病可獲得顯著臨床療效,可有效對患者臨床癥狀進(jìn)行消除[3]。然而現(xiàn)階段臨床關(guān)于普拉克索對帕金森病患者血清胱抑素C、抗氧化指標(biāo)及腦源性神經(jīng)生長因子水平的影響研究較少，本次研究現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取自2012年5月～2014年7月來鄭州大學(xué)附屬洛陽市中心醫(yī)院治療的帕金森病患者96例，臨床癥狀符合《帕金森病診斷指南(2006年)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。經(jīng)本院倫理委員會審核通過，排除嚴(yán)重心、腎、肝以及代謝性障礙疾病患者，排除凝血功能以及精神障礙患者；患者家屬均簽訂知情同意書，積極配合此次研究，按隨機(jī)數(shù)字表法分組，對照組48例予以左旋多巴治療，男28例，女20例，年齡為40～73歲，平均年齡(59.13±5.54)歲，平均病程(3.91±1.98)年，根據(jù)Hoehn-Yahr進(jìn)行分級，Ⅰ級12例，Ⅱ級19例，Ⅲ級17例；研究組48例在對照組基礎(chǔ)上予以普拉克索治療，男29例，女19例，年齡為41～75歲，平均年齡(58.14±5.74)歲，平均病程(3.84±2.01)年，根據(jù)Hoehn-Yahr進(jìn)行分級，Ⅰ級13例，Ⅱ級18例，Ⅲ級17例，2組間基本資料比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組予以左旋多巴治療；研究組在對照組治療基礎(chǔ)上予以普拉克索治療，鹽酸普拉克索片(德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20110070)起始給藥0.125 mg/次,2次/天；1 w后根據(jù)患者臨床癥狀調(diào)節(jié)藥量,改0.125 mg/次,3次/天；1w后藥量0.25 mg/次,2次/天；用藥4 w后0.75 mg/d；2組療程為8 w。

1.2.2 觀測指標(biāo)

① 臨床療效：參照趙永剛[5]的文獻(xiàn)評價標(biāo)準(zhǔn)，參照Hoehn-Yahr分級標(biāo)準(zhǔn)及帕金森氏病綜合評分量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)進(jìn)行評分,下降率主要為治療前后UPDRS的評分差/治療前的評分×100%，分為三級：顯效為治療后與治療前UPDRS的下降率>61%；有效為下降率在31%～60%間；無效為下降率<30%?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

② 運(yùn)動及非運(yùn)動癥狀：于治療前后采用UPDRS Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ評定患者的運(yùn)動能力、日常生活活動能力，得分越高，表明患者的日常生活能力以及運(yùn)動能力越差；于治療前后采用UPDRSⅠ評估患者的情感、行為、精神狀態(tài)，分值越高，表明患者PD癥狀越嚴(yán)重。UPDRS評分項目5～31項，每項分為5個等級。

③ 臨床指標(biāo)：于治療前后晨起空腹采集靜脈血5 mL，凍存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)水平，試劑購置于Abcam公司，應(yīng)用OLYMPUSAU5400全自動生化分析儀(日本)檢測血清胱抑素C水平。

④ 抗氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測：于治療前后晨起空腹采集靜脈血5 mL，冷凍待測，檢測血漿谷胱甘肽(glutathione，GSH)、過氧化氫酶(catalase，CAT)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidate，GPX)水平。所有操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。ELISA試劑盒購自碧云天生物研究所，均通過顯色反應(yīng)來檢測樣品相應(yīng)氧化應(yīng)激指標(biāo)活性。

⑤ 不良反應(yīng)：治療過程中行血、尿常規(guī)、肝功能、腎功能檢測，記錄頭暈、惡心嘔吐、失眠、開關(guān)現(xiàn)象及精神癥狀等并發(fā)癥狀況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后臨床效果分析 對照組患者臨床有效率為68.75%，研究組患者臨床有效率為87.50%，研究組高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.937，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療后臨床效果分析[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 2組患者治療前后運(yùn)動及非運(yùn)動癥狀對比 與治療前比較，對照組患者治療后運(yùn)動癥狀評分均下降，研究組患者治療后運(yùn)動癥狀及非運(yùn)動癥狀評分均下降，研究組患者治療后運(yùn)動癥狀及非運(yùn)動癥狀評分均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后運(yùn)動及非運(yùn)動癥狀對比±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者治療前后血清CRP、血清胱抑素C及血清BDNF對比 與治療前比較，對照組患者治療后血清CRP降低，血清BDNF升高，研究組患者治療后血清CRP、血清胱抑素C降低，血清BDNF升高，研究組患者治療后血清CRP、血清胱抑素C低于對照組，血清BDNF高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血清CRP、胱抑素C及BDNF對比

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 2組患者治療前后抗氧化應(yīng)激指標(biāo)對比 與治療前比較，對照組患者治療后GSH、CAT、SOD和GPX均升高，研究組患者治療后GSH、CAT、SOD和GPX均顯著升高，研究組患者治療后GSH、CAT、SOD和GPX高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后抗氧化應(yīng)激指標(biāo)對比±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.5 2組患者治療期間不良反應(yīng)狀況對比 所有患者均能得到隨訪，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究組患者出現(xiàn)嗜睡6.25%(3/48)、體位性低血壓10.42%(5/48)、視幻覺12.50%(6/48)；對照組患者嗜睡、體位性低血壓、視幻覺分別8.33%(4/48)、8.33%(4/48)、14.58%(7/48)，2組間不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

近年來，帕金森病患者的發(fā)病呈上升趨勢，錐體外系功能常發(fā)生漸進(jìn)性退行性病變，嚴(yán)重影響者患者的運(yùn)動功能及生活質(zhì)量，主要發(fā)病群體為中老年人群[6]。其發(fā)病誘因尚未明確，所以臨床治療過程中多針對發(fā)病機(jī)制的控制展開[7]。然而對于帕金森病非運(yùn)動癥狀的治療是關(guān)鍵問題，目前尚缺少有效的治療措施。近年來新型多巴胺受體激動劑(DAs)是常用的帕金森治療藥物，美國神經(jīng)病學(xué)會建議早期PD患者可單一使用DAs，可以獲得較為理想的療效。普拉克索是一種完全的多巴胺受體激動劑，與以往的多巴胺受體激動劑不同[8]，對多巴胺受體D2家族具有高度選擇性。

近年來，隨著對帕金森疾病認(rèn)識的逐步提高，非運(yùn)動癥狀可以是帕金森病患者早期突出表現(xiàn)，極易引起臨床醫(yī)師漏診和誤診，非運(yùn)動癥狀和運(yùn)動癥狀均嚴(yán)重影響帕金森病患者的身心健康[9]。然而帕金森病治療的金標(biāo)準(zhǔn)左旋多巴對絕大多數(shù)非運(yùn)動癥狀沒有改善作用。臨床報道已證實(shí)長期應(yīng)用新型多巴胺受體激動劑(DAs)鹽酸普拉克索片能有效改善早期PD運(yùn)動癥狀，同時還有助于緩解一些非運(yùn)動癥狀[10]。本次研究發(fā)現(xiàn)對照組治療有效率68.75%低于研究組治療有效率87.50%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其與對照組比較，研究組治療后運(yùn)動癥狀及非運(yùn)動癥狀均降低(P<0.05)，說明了普拉克索對這些非運(yùn)動癥狀也有一定的治療作用，改善臨床癥狀，減輕不良反應(yīng)，進(jìn)而提高PD病患生活質(zhì)量。非運(yùn)動癥狀的改善也可能與普拉克索改善運(yùn)動癥狀有關(guān)。

有證據(jù)表明PD發(fā)病與多巴胺能神經(jīng)元的氧化與抗氧化功能失調(diào)有關(guān)[11]，PD患者存在的抗氧化功能缺陷，尤其以血漿SOD、CAT、T-GSH水平降低為主，可以作為評估PD嚴(yán)重程度的生化指標(biāo)。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體的抗氧化酶GSH-PX、SOD含量增高，以有效阻止氧自由基對細(xì)胞的損害[12]。本次研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，研究組治療后GSH、CAT、SOD和GPX均升高(P<0.05)，說明普拉克索能保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞免受氧化應(yīng)激造成的損害，阻止細(xì)胞凋亡，有益于預(yù)防PD的發(fā)生，延緩PD的疾病進(jìn)展。

帕金森病發(fā)病機(jī)制目前尚未被闡明，遺傳和環(huán)境因素都發(fā)揮十分重要的作用，隨著帕金森病治療的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子作為多肽激素，在損傷后神經(jīng)元的修復(fù)中起到重要作用[13]，其下降是引起認(rèn)知功能障礙的危險因素。據(jù)報道BDNF水平可一定程度反映患者認(rèn)知功能障礙的程度[14]。且已有大量研究發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C水平的變化與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)[15]，隨著病情進(jìn)展，血清胱抑素C的水平逐漸上升。本文發(fā)現(xiàn)與對照組比較，治療后血清CRP、血清胱抑素C降低，血清BDNF升高(P<0.05)，說明采用普拉克索能很好地降低帕金森病病情進(jìn)展。

本次研究發(fā)現(xiàn)采用普拉克索能降低帕金森病患者血清胱抑素C，提高BDNF水平及抗氧化能力，效果顯著。然而本次研究樣本數(shù)有限，需要進(jìn)一步分析研究這些藥物的藥效特點(diǎn)，為帕金森病患者藥物個體化治療提供重要的指導(dǎo)意義。

[1] 季曉飛,董惠潔,陳亮.普拉克索單用和聯(lián)用艾司西酞普蘭對改善帕金森病患者抑郁癥狀及生活質(zhì)量的比較[J].中國新藥與臨床雜志,2013，32(1):59-62.

[2] 呂榮祥.美多巴聯(lián)合普拉克索治療帕金森病的有效性及安全性研究[J].中國生化藥物雜志,2014，34(3)：154-155.

[3] 周俊偉.普拉克索治療帕金森病80例臨床療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2015，8(15):140-141.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運(yùn)動障礙及帕金森病學(xué)組.帕金森病的診斷[J].中華神經(jīng)科雜志，2006，39(6)：408-409.

[5] 趙永剛.普拉克索治療帕金森病患者的臨床效果分析[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2014(1)：67-68.

[6] 馬榮芳.美多巴聯(lián)合鹽酸普拉克索治療帕金森病對運(yùn)動功能改善的療效分析[J].中國醫(yī)藥指南,2015，13(18):153.

[7] 蔡勇.美多巴聯(lián)合鹽酸普拉克索治療帕金森病對運(yùn)動功能改善的療效分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2014,12(24):113-115.

[8] 楊宇.普拉克索治療帕金森病的療效分析與評價[J].臨床合理用藥雜志,2011,4(15):37-38.

[9] 張克忠,袁永勝,宋春杰,等.鹽酸普拉克索改善帕金森病非運(yùn)動癥狀療效觀察[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2012,15(14):11-14.

[10] 白璇.鹽酸普拉克索片治療帕金森病患者的臨床療效[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2016(1):23-25.

[11] 周紅,袁永勝,戚志強(qiáng),等.帕金森病患者血漿氧化應(yīng)激指標(biāo)變化與認(rèn)知功能的關(guān)系[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2015,95(41)：3357-3360.

[12] 葉琳琳,楊子超,李福春,等.抗氧化劑依達(dá)拉奉聯(lián)合葛根素用于帕金森病治療的臨床觀察[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2014，14(32):6311-6314.

[13] 方幸.腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子對帕金森病治療作用的研究[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2014,43(12):163-165.

[14] 劉佳,黃永璐,高宗良.血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與老年帕金森病患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性[J].中國老年學(xué)雜志,2015，35(21)：6193-6194.

[15] 徐金敏,陳靜,毛成潔,等.血清胱抑素C的水平變化與帕金森病的關(guān)系[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2014,94(11)：804-807.

(編校：王儼儼)

Effects of pramipexole on serum cystatin C, antioxidant indexes and brain derived neurotrophic factor in Parkinson’s disease

SONG Bin-bin1Δ, DUAN Zhi-hui2, ZHANG Ya-ming3

(1.Transcranial Doppler Room, Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University, Luoyang 471009, China; 2. Department of Neurology, Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University, Luoyang 471009, China;3. Department of Ear-Nose-Throat,Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University, Luoyang 471009, China)

ObjectiveTo investigate the effects of pramipexole on serum cystatin C, antioxidant indexes and brain derived neurotrophic factor (BDNF) in the treatment of patients with Parkinson’s disease.MethodsRetrospective a total of 96 patients with Parkinson’s disease were collected and randomly divided into experimental group and control group with 48 cases in each group.Patients in the control group were treated by levodopa,patients in the experimental group were treated on the basis of the control group with pramipexole, movement and non-movement symptoms were assessed by unified Parkinson’s disease rating scale (UPDRS), the serum cystatin C, antioxidant indexes and brain derived neurotrophic factor levels were measured, and the clinical efficacy and adverse reactions were compared.ResultsThe effective rate of the control group (68.75%) was lower than the experimental group (87.50%), with statistical significance (P<0.05); compared with the control group, the movement and non-movement symptoms of the experimental group reduced after treatment, after treatment the serum CRP, serum cystatin C decreased, serum BDNF increased, after treatment the glutathione (GSH), catalase (CAT), superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidate (GPX) levels increased, with statistical significance (P<0.05).ConclusionPramipexole in the treatment of patients with Parkinson’s disease could reduce serum cystatin C, improve the levels of BDNF and antioxidant capacity, the effect is remarkable.

pramipexole; Parkinson’s disease; cystatin C; antioxidant indexes; brain derived neurotrophic factor

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.18

宋彬彬，通信作者，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)超聲，E-mail：songbinbinsj@163.com

R742.5

A