水蛭素治療骨折后伴發(fā)下肢靜脈血栓的臨床療效及可能機(jī)制

楊燕菲，吳鵬

(山東大學(xué)附屬第二醫(yī)院 周圍血管病科，山東 濟(jì)南 250031)

水蛭素治療骨折后伴發(fā)下肢靜脈血栓的臨床療效及可能機(jī)制

楊燕菲Δ，吳鵬

(山東大學(xué)附屬第二醫(yī)院 周圍血管病科，山東 濟(jì)南 250031)

目的 探討水蛭素治療骨折后伴發(fā)下肢靜脈血栓癥的臨床療效及作用機(jī)制。方法 收集山東大學(xué)附屬第二醫(yī)院周圍血管病科收治的骨折后伴發(fā)下肢靜脈血栓癥的患者56例，隨機(jī)分為對照組28例和實驗組28例。骨折術(shù)后12 h內(nèi)，對照組患者給予低分子肝素鈣皮下注射，實驗組在對照組基礎(chǔ)上給予脈血康膠囊(水蛭素)口服。治療前后，對所有患者的血漿凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(thrombin-antithrombin，TAT)、凝血酶激活的纖溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)、血漿凝血酶時間(thrombin time，TT)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶時間(active partial thrombin time，APTT)、D-二聚體(D-dimer，D-D)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)水平及臨床療效進(jìn)行觀察檢測。結(jié)果 治療后，實驗組患者的總有效率(92.86%)明顯高于對照組(71.43%，P<0.05)，與對照組比較，實驗組血漿TAT、TAFI水平較低(P<0.05)，血漿D-D、FIB水平較低(P<0.05)，血漿TT、PT、APTT水平較高(P<0.05)。結(jié)論 水蛭素能夠通過抑制骨折后伴發(fā)下肢靜脈血栓癥患者的凝血酶活性及凝血功能，降低血漿D-D、FIB水平，改善高凝狀態(tài)，防治血栓形成，以提高臨床療效。

水蛭素；骨折；下肢靜脈血栓；臨床療效；機(jī)制

下肢靜脈血栓為下肢骨折后常見的并發(fā)癥，屬于周圍血管疾病，是指血液在下肢靜脈內(nèi)凝結(jié)，堵塞管腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙[1]。本病是一種嚴(yán)重并發(fā)癥，可表現(xiàn)為局部疼痛、腫脹、功能障礙，影響骨折恢復(fù)，還容易出現(xiàn)繼發(fā)性深靜脈瓣膜功能不全，極易并發(fā)肺栓塞[2]，危及患者生命。資料顯示，下肢靜脈血栓在外科患者中的發(fā)病率為5%～58%，而下肢骨折后發(fā)病率為40%～70%[3]，其中46%～50%可引起肺栓塞。近年來隨著臨床手術(shù)的開展，本病的發(fā)生率呈不斷上升趨勢，尋找安全有效的藥物防治本病發(fā)生成為目前研究的重點。早期抗凝和溶栓治療是目前防治下肢靜脈血栓形成的主要手段[4]。低分子肝素鈣是常用的抗凝藥物，具有抗凝血因子和抑制血小板的作用，能夠有效防止血栓形成，預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病[5]，但容易出現(xiàn)用藥局部的皮下血腫。水蛭素是提取自水蛭及其唾液腺的活性成分，為天然的凝血酶抑制劑，屬于抗凝化瘀藥物。本研究主要通過觀察患者凝血酶活性、凝血功能變化以及治療的總有效率，來探討水蛭素治療骨折后伴發(fā)下肢靜脈血栓癥臨床療效及作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集山東大學(xué)附屬第二醫(yī)院周圍血管病科2014年3月～2016年3月骨折后伴發(fā)下肢靜脈血栓的患者56例，隨機(jī)分為實驗組與對照組。實驗組28例患者，男性16例，女性12例，年齡30～79歲，平均年齡(57.3±8.9)歲；其中12例髖部骨折，10例股骨骨折，4例脛骨骨折。對照組28例患者，男性15例，女性13例，年齡31～77歲，平均年齡(57.6±8.5)歲；其中10例髖部骨折，11例股骨骨折，5例脛骨骨折。2組患者性別、年齡、病情等基本臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，本實驗經(jīng)本院倫理協(xié)會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均有明確的下肢骨折且接受手術(shù)治療；②下肢靜脈血栓的診斷依據(jù)2013年中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會《創(chuàng)傷骨科患者深靜脈血栓形成篩查與治療的專家共識》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)靜脈血管彩超與靜脈造影檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在抗凝禁忌癥；②已經(jīng)接受抗血小板治療；③存在血液系統(tǒng)疾病病史；④嚴(yán)重的心臟、肝、腎功能衰竭；⑤合并惡心腫瘤；⑥妊娠及哺乳期婦女；⑦高敏體質(zhì)患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：根據(jù)臨床用藥指南[6]，術(shù)后12 h內(nèi)，對照組給予低分子肝素鈣注射液(法國 Laboratoire GlaxoSmithKline，H20080479)0.3 mL，每12 h一次。皮下注射；實驗組在對照組基礎(chǔ)上給予脈血康膠囊(成分:水蛭素，重慶多普泰制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10970056)0.5 g，每天2次口服。2組患者均持續(xù)治療10 d。

1.2.2 血液指標(biāo)采集：治療前后，于清晨空腹12 h后，所有患者采集靜脈血5 mL，通過CA-500全自動血凝儀(日本Sysmex公司產(chǎn)品)檢測血漿凝血酶時間(thrombin time，TT)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶時間(active partial thrombin time，APTT)、D-二聚體(D-dimer，D-D)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)水平；采用ELx800酶聯(lián)免疫檢測儀(美國BioTek寶特)，通過酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測血漿凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(thrombin-antithrombin，TAT)、凝血酶激活的纖溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)水平。

1.2.3 臨床療效評價[7]：臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：下肢腫脹、疼痛等臨床癥狀消失，靜脈彩超及造影檢查顯示血管再通，雙下肢周徑相差不足1 cm；有效：下肢腫脹、疼痛等臨床癥狀好轉(zhuǎn)，靜脈彩超及造影檢查顯示血栓縮小，形成側(cè)支循環(huán)，雙下肢周徑差值較前減??；無效：患者臨床癥狀及檢查結(jié)果無改善或加重。治療有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 實驗組患者的總有效率為92.86%，明顯高于對照組的71.43%(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 2組患者血漿TAT、TAFI水平比較 與治療前比較，2組患者治療后血漿TAT、TAFI水平均明顯下降(P<0.05)，且與對照組比較，實驗組患者的血漿TAT、TAFI水平較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血漿TAT、TAFI水平比較

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者血漿D-D、FIB水平比較 與治療前比較，2組患者治療后血漿D-D、FIB水平均明顯下降(P<0.05)，且與對照組比較，實驗組患者的血漿D-D、FIB水平較低(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血漿D-D、FIB水平比較

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 2組患者血漿TT、PT、APTT水平比較 治療后，與治療前比較，2組患者血漿TT、PT、APTT水平均明顯升高(P<0.05)，且與對照組比較，實驗組患者的血漿TT、PT、APTT水平較高(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者血漿TT、PT、APTT水平比較

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

近年來，隨著我國社會工業(yè)交通發(fā)展、人口老齡化進(jìn)程的加深，骨折的發(fā)生率不斷上升，骨折后并發(fā)下肢靜脈血栓的情況也逐漸增加，不僅患者延長住院時間、影響手術(shù)治療效果，還能導(dǎo)致肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，給患者的生活質(zhì)量及生命安全造成很大威脅。下肢骨折以及手術(shù)治療能對血管造成機(jī)械刺激，引起血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，激活凝血系統(tǒng)，使血液處于高凝狀態(tài)，有利于血栓形成；骨折及手術(shù)后患者需長期臥床，活動功能受到影響，肌肉收縮減少，下肢靜脈回流速度減緩，血液瘀滯，形成血栓；血流速度緩慢、血液高凝狀態(tài)以及血管壁損傷是靜脈血栓形成的主要病因[8]。因此，抗血栓形成治療尤為重要。中醫(yī)認(rèn)為，下肢靜脈血栓癥屬于“脈痹”“股腫”“瘀血”“瘀血流注”等范疇[9]，是由于氣血運行不暢，瘀血阻滯所致，治宜活血祛瘀。水蛭為活血類中藥，具有良好的破血逐瘀消癥之功。水蛭素是來自于水蛭唾液腺的活性單鏈多肽，是一種高效的特異性凝血酶抑制劑，能夠直接結(jié)合凝血酶和纖維蛋白，阻斷其凝血功能，同時促進(jìn)重組組織纖溶酶原激活物溶解血栓另外還具有減輕局部炎癥反應(yīng)的作用。有研究顯示，水蛭素在心腦血管疾病、急性彌散性血管內(nèi)凝血、瘢痕、腎臟疾病等的治療中發(fā)揮重要作用[10]。但是，關(guān)于水蛭素在骨折后下肢靜脈血栓中治療作用的相關(guān)研究較少，本研究即對此進(jìn)行探討。

本研究結(jié)果顯示，實驗組患者的總有效率為92.86%，明顯高于對照組的71.43%(P<0.05)，表明水蛭素能夠有效提高對于骨折后下肢靜脈血栓的治療效果。凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，在骨折刺激下被激活，能夠激活血小板與凝血因子，促進(jìn)纖維蛋白生成，維持血塊穩(wěn)定，在血栓形成的過程中起到重要作用。TAT是凝血酶與抗凝血酶結(jié)合后形成的復(fù)合物，其血漿水平能夠反映凝血酶的濃度，是評估凝血酶活性的指標(biāo)，有研究顯示，TAT水平對骨折術(shù)后下肢靜脈血栓形成有預(yù)測作用[11]；TAFI是一種無活性的糖蛋白，在肝臟中合成，可以被凝血酶激活，發(fā)揮抑制纖溶酶生成、組織纖維蛋白降解、抑制纖溶系統(tǒng)的作用，其水平與纖溶系統(tǒng)功能負(fù)相關(guān)[12]。本研究結(jié)果顯示，實驗組患者的血漿TAT、TAFI水平低于對照組(P<0.05)，表明水蛭素能夠通過有效抑制凝血酶的活性，促進(jìn)纖溶過程，發(fā)揮抗凝、抗血栓形成的作用。

FIB是具有凝血功能的球蛋白，主要由肝臟合成，能夠在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體，聚合成纖維蛋白網(wǎng)，吸附血小板、血細(xì)胞、凝血因子等，形成血塊；D-D則為纖溶系統(tǒng)主要因子，是交聯(lián)纖維蛋白降解的特異性產(chǎn)物，能夠反映繼發(fā)性纖溶過程，提示靜脈血栓形成[13]。有研究認(rèn)為，血漿D-D、FIB水平升高能夠反映機(jī)體的高凝狀態(tài)[14]。本研究結(jié)果顯示，實驗組患者的血漿D-D、FIB水平低于對照組(P<0.05)，表明水蛭素能夠改善患者血液高凝狀態(tài)，防止下肢靜脈血栓發(fā)展。

TT、PT、APTT均為凝血功能相關(guān)指標(biāo)，TT反映FIB轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的時間，PT 與外源性凝血系統(tǒng)的狀態(tài)有關(guān)，APTT與內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的狀態(tài)有關(guān)，PT及APTT縮短能夠反映機(jī)體血液高凝狀態(tài)。有研究稱，下肢靜脈血栓患者TT、PT、APTT水平均下降[15]。本研究顯示，實驗組患者的血漿TT、PT、APTT水平高于對照組(P<0.05)，表明水蛭素能夠有效延長凝血時間，抑制凝血功能，防止血栓形成，改善患者預(yù)后。

本實驗選取了56例骨折后伴發(fā)下肢靜脈血栓癥患者，術(shù)后分別給予相應(yīng)治療，比較2組患者血漿TAT、TAFI、D-D、FIB、TT、PT、APTT水平及臨床療效，證實了水蛭素能夠通過抑制骨折后伴發(fā)下肢靜脈血栓癥患者的凝血酶活性及凝血功能，降低血漿D-D、FIB水平，改善高凝狀態(tài)，防治血栓形成，來提高臨床療效。在接下來的研究中，本課題組將進(jìn)一步評價藥物的安全性，為水蛭素更好地應(yīng)用于骨折后伴發(fā)下肢靜脈血栓的防治提供依據(jù)。

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(編校：王儼儼)

Clinical effect and mechanism of hirudin in treating lower limb venous thrombosis after fracture

YANG Yan-feiΔ, WU Peng

(Department of Peripheral Vascular Diseases, The Second Affiliated Hospital of Shandong University, Ji’nan 250031, China)

ObjectiveTo analyse the clinical effect and mechanism of hirudin in the treatment of patients with lower limb venous thrombosis after fracture.Methods56 patients who were diagnosed with lower limb venous thrombosis after fracture in our hospital were collected.All patients were randomly divided into experimental group (n:28) and control group (n:28).12h after fracture operation, patients in control group were treated with subcutaneous injection of low molecular weight heparin calcium, patients in experimental group were treated with Maixuekang capsule (hirudin) orally on the basis of control group.Before and after the treatment, the plasma levels of thrombin antithrombin complex (TAT), thrombin activated fiber soluble inhibitor (TAFI), D-Dimer (D-D), fibrinogen (FIB), thrombin time (TT), prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT) and clinical effect were detected in all patients.ResultsAfter treatment, the total effective rate of experimental group (92.86%) was significantly higher than that of the control group (71.43%) (P<0.05);compared with control group, the plasma levels of TAT, TAFI were lower in the experimental group (P<0.05); the plasma levels of D-D, FIB were lower in the experimental group (P<0.05); the plasma levels of TT,PT,APTT were higher in the experimental group (P<0.05).ConclusionThe hirudin could inhibit thrombin activation and coagulation function in fracture patients with lower limb venous thrombosis, decrease the plasma D-D and FIB levels for improving blood hypercoagulable state and preventing thrombosis，thus improve the clinical efficacy.

hirudin; fracture; lower limb venous thrombosis; clinical effect; mechanism

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.52

楊燕菲，通信作者，女，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：周圍血管病，E-mail：yyf198212@163.com。

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