曲妥珠單抗聯(lián)合SOX新輔助化療方案治療不能切除進(jìn)展期胃癌的療效觀察

陳新平韓毓柴宇嘯王炳張怡曲興龍

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曲妥珠單抗聯(lián)合SOX新輔助化療方案治療不能切除進(jìn)展期胃癌的療效觀察

陳新平1韓毓2柴宇嘯2王炳2張怡2曲興龍2

【摘要】目的 探討曲妥珠單抗聯(lián)合SOX新輔助化療方案治療不能切除進(jìn)展期胃癌的療效。方法 選取我院2013年1月～2015年12月收治入院的不能切除的進(jìn)展期胃癌患者40例作為研究對(duì)象，F(xiàn)ISH法檢測(cè)40例晚期（IV期）胃癌患者Her-2基因均為擴(kuò)增，按治療方法不同分為兩組：對(duì)照組20例，采用SOX新輔助化療治療，觀察組20例患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合SOX新輔助化療方案治療。所有患者至少完成2周期治療，按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，按WHO規(guī)定的抗癌藥物毒性反應(yīng)分度評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。結(jié)果 觀察組總有效率為60.0%，對(duì)照組總有效率為35.0%，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者有12例患者進(jìn)行了手術(shù)，其中標(biāo)準(zhǔn)D2手術(shù)比例為83.3%（10/12），R0切除率為83.3%（10/12）。均高于對(duì)照組患者標(biāo)準(zhǔn)D2手術(shù)比例為57.1%（4/7），R0切除率為71.4%（5/7），且比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.027，4.128，P均＜0.05）；兩組患者治療后的不良反應(yīng)均較輕，主要表現(xiàn)為I～I(xiàn)I度的骨髓抑制、惡心、嘔吐、神經(jīng)毒性。其中骨髓抑制26例（65.0%），惡心、嘔吐18例（45.0%），神經(jīng)毒性19例（47.5%），腹瀉10例（25.0%），肝功能損害 7例（17.5%），心臟毒性1例（2.5%）。兩組患者不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。結(jié)論 曲妥珠單抗聯(lián)合SOX新輔助化療方案治療不能切除進(jìn)展期胃癌是有效、安全可行的。

【關(guān)鍵詞】曲妥珠單抗；卡培他濱；奧沙利鉑；進(jìn)展期胃癌

胃癌是世界上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。在我國(guó)，胃癌發(fā)病率在惡性腫瘤中居第3位，患者的5年生存率僅為20%左右［1］。大部分胃癌患者在診斷時(shí)已發(fā)展到了晚期，中位生存期不到1年，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，化療效果不明顯［2］。Her-2是一種磷酸化受體蛋白，系表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一，在許多惡性腫瘤中如乳腺癌、胃癌、肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌中?？蓹z測(cè)到Her-2基因的過(guò)度表達(dá)，它影響胃癌細(xì)胞的增殖、分化和浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用［3-4］。曲妥珠單抗是以Her-2為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體。近年來(lái)，曲妥珠單抗在晚期胃癌分子靶向治療中的應(yīng)用已成為研究熱點(diǎn)［5］。筆者通過(guò)熒光原位雜交法（FISH）檢測(cè)胃癌Her-2基因擴(kuò)增狀況，來(lái)評(píng)價(jià)曲妥珠單抗聯(lián)合SOX新輔助化療治療不能切除的進(jìn)展期胃癌的效果，旨在為其臨床運(yùn)用提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本文資料來(lái)自于我院2013年1月～2015年12月收治入院的不能切除的進(jìn)展期胃癌患者40例作為研究對(duì)象，病理均證實(shí)為胃腺癌，其中低分化腺癌20例，中分化腺癌10例，黏液腺癌6例，印戒細(xì)胞癌4例。所有患者行血常規(guī)、生化、胸腹部CT、MRI、ECT等檢查以了解全身狀況及腫瘤轉(zhuǎn)移情況，F(xiàn)ISH法檢測(cè)Her-2基因均為擴(kuò)增（陽(yáng)性），按治療方法不同分為兩組：對(duì)照組20例患者采用SOX新輔助化療治療，觀察組20例患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合SOX新輔助化療方案治療。對(duì)照組患者男性14例，女性6例，年齡36～70歲，平均（59.85±8.24）歲；化療前腫瘤評(píng)估分期為ⅢB 14例，Ⅲc 6例。觀察組患者男性16例，女性4例；年齡33～70歲，平均（60.6±8.1）歲；治療前腫瘤評(píng)估分期為ⅢB 14例，Ⅲc 6例。兩組患者性別、年齡、病理分期等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入組條件

（1）經(jīng)病理證實(shí)為胃癌且無(wú)法行手術(shù)的進(jìn)展期胃癌患者、Her-2/neu檢測(cè)3+或Her-2/neu檢測(cè)2+行Fish檢測(cè)+的患者。（2）未行抗腫瘤治療的初治患者。（3）愿意接受赫賽汀聯(lián)合SOX方案化療，患者知情同意；（4）18≤年齡≤70歲，男女不限。（5）無(wú)主要器官的功能障礙，具體指標(biāo)：肝功能、腎功能正常。白細(xì)胞（WBC）≥4.0×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）≥2.0×109/L，血小板（PLT）≥100×109/L，血紅蛋白（HGB）≥100 g/L。（6）生活自理，KPS＞60分，預(yù)期生存期＞3個(gè)月。（7）無(wú)嚴(yán)重的藥物過(guò)敏史。（8）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者和家屬知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）妊娠、哺乳期婦女，或有生育能力但未采取避孕措施的患者。（2）嚴(yán)重感染。（3）主要器官功能衰竭，失代償?shù)男?、肺功能衰竭如充血性心力衰竭、有臨床癥狀的冠心病和藥物不能控制的心律失常。（4）不易控制的神經(jīng)、精神障礙。（5）嚴(yán)重糖尿病。（6）有明顯出血傾向。（7）有其它惡性腫瘤（治愈的皮膚基底細(xì)胞癌和子宮頸原位癌除外）。（8）活動(dòng)性肝炎、肝硬化患者。

1.4 治療方法

采用UICC-AJCC第七版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，入組患者人數(shù)每組20例，治療方法：曲妥珠單抗每3周1次的給藥方案，曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司產(chǎn)品）溶于0.9%氯化鈉溶液250 ml 靜脈滴注（90 min），初始負(fù)荷劑量為8 mg/kg，隨后6 mg/kg。首次輸注時(shí)間約為90 min。聯(lián)合SOX方案，奧沙利鉑（江蘇恒瑞制藥有限公司產(chǎn)品）130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注（2 h），每日1次，替吉奧膠囊（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20080802）80 mg/m2，每日1次，每3周重復(fù)用藥。

1.5 觀察指標(biāo)［6］

化療期間CT或MRI檢查腫瘤變化情況、血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物等變化情況。療效評(píng)價(jià)：根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。客觀有效率（ORR）=完全緩解+部分緩解（CR+PR）。疾病控制率（DCR）為完全緩解、部分緩解和穩(wěn)定（CR+PR+SD）?？傆行?完全緩解+部分緩解?；煻靖弊饔茫喊碬HO規(guī)定的抗癌藥物毒性反應(yīng)分度，急性及亞急性標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度共5個(gè)級(jí)別，評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。所有患者治療結(jié)束后每3個(gè)月隨訪1次，每6個(gè)月復(fù)查1次CT、胃鏡，共隨訪6個(gè)月。每2個(gè)周期化療后行胃鏡及影像學(xué)檢查（CT、MRI）了解病灶大小判斷療效，達(dá)到CR或PR的患者，均于1個(gè)月后全面復(fù)查確認(rèn)療效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行分析，按（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，采用成組t檢驗(yàn)進(jìn)行差異分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為差異有非常顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效評(píng)價(jià)

觀察組總有效率為60.0%，對(duì)照組總有效率為35.0%，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。觀察組患者有12例患者進(jìn)行了手術(shù)，其中標(biāo)準(zhǔn)D2手術(shù)比例為83.3% （10/12），R0切除率為83.3%（10/12）。均高于對(duì)照組患者標(biāo)準(zhǔn)D2手術(shù)比例為57.1%（4/7），R0切除率為71.4%（5/7），且比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.027，4.128，P均＜0.05）。

表1 兩組患者臨床療效評(píng)價(jià)

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

兩組患者治療后的不良反應(yīng)均較輕，主要表現(xiàn)為 I～I(xiàn)I度的骨髓抑制、惡心、嘔吐、神經(jīng)毒性。其中骨髓抑制26例（65.0%），惡心、嘔吐18例（45.0%），神經(jīng)毒性19例（47.5%），腹瀉10例（25.0%），肝功能損害7例（17.5%），心臟毒性1例（2.5%）。兩組患者不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

胃癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，全世界每年估計(jì)約有70萬(wàn)人死于胃癌，是第二位常見(jiàn)的腫瘤死亡原因。中國(guó)的胃癌發(fā)病人數(shù)占全世界發(fā)病總數(shù)的42%。在我國(guó)，每年新確診患者達(dá)30萬(wàn)，其中2/3為進(jìn)展期胃癌，死亡人數(shù)26萬(wàn)/年，死亡率接近25/10萬(wàn)［7-8］。嚴(yán)重威脅著人們的健康，給家庭、社會(huì)造成很大的影響，提高進(jìn)展期胃癌的治療效果成為臨床亟待解決的問(wèn)題。雖然近年來(lái)，人們對(duì)胃癌的臨床和基礎(chǔ)研究投入了大量的財(cái)力和物力，但其5年生存率未見(jiàn)顯著改善。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)50%～75%，多數(shù)患者就診時(shí)，腫瘤已經(jīng)處于進(jìn)展期胃癌（III、IV期），也稱中、晚期胃癌［9-10］。很多患者確診時(shí)已失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，如何將失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)的進(jìn)展期胃癌轉(zhuǎn)化為能夠手術(shù)根治性切除，是胃腫瘤醫(yī)生近年來(lái)研究的課題。隨著胃癌分子生物學(xué)研究的不斷深入，胃癌的分子靶向治療逐漸成為研究的熱點(diǎn)。曲妥珠單抗（商品名：赫賽汀，Herceptin）聯(lián)合化療SOX（替吉奧、奧沙利鉑）方案用于術(shù)前分期為不能手術(shù)的進(jìn)展期胃癌（III、IV）的化學(xué)治療，針對(duì)VEGF靶點(diǎn)，達(dá)到抑制胃癌細(xì)胞增值、轉(zhuǎn)移的目的，從而減輕腫瘤負(fù)荷， 減輕組織反應(yīng)性水腫， 使腫瘤縮小臨床分期降低，進(jìn)而達(dá)腫瘤的R0切除［11-14］。

近年有一些研究嘗試探索曲妥珠單抗與奧沙利鉑+卡培他濱方案或多西他賽+卡培他濱方案聯(lián)合用于Her-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管連接部腺癌的治療，但目前暫時(shí)還無(wú)結(jié)果［15］?；陧樸K的消化道反應(yīng)比較明顯，本研究探討曲妥珠單抗聯(lián)合SOX新輔助化療方案治療不能切除進(jìn)展期胃癌的療效。結(jié)果顯示觀察組總有效率為60.0%，對(duì)照組總有效率為35.0%，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者有12例患者進(jìn)行了手術(shù)，其中標(biāo)準(zhǔn)D2手術(shù)比例為83.3%（10/12），R0切除率為83.3%（10/12）。均高于對(duì)照組患者標(biāo)準(zhǔn)D2手術(shù)比例為57.1%（4/7），R0切除率為71.4%（5/7），且比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.027，4.128，P均＞0.05）；提示曲妥珠單抗聯(lián)合SOX新輔助化療方案治療不能切除進(jìn)展期胃癌是有效、安全可行的。綜上所述，不能切除進(jìn)展期胃癌的行曲妥珠單抗聯(lián)合SOX新輔助化療方案治療不僅是可耐受的、有效的治療方法，同時(shí)未增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥，還可以降低腫瘤分期，從而提高無(wú)殘存腫瘤（D2/R0）手術(shù)切除率，顯著提高病理緩解率，具有提高胃癌預(yù)后的優(yōu)勢(shì)。

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【中圖分類號(hào)】R735

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1674-9308（2016）15-0149-03

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2016.15.099

基金項(xiàng)目：上海市閔行區(qū)自然科學(xué)研究課題資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2014MHZ022）

作者單位：1 上海博愛(ài)醫(yī)院外科，上海 200031；2 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤外科，上海 200240

通訊作者：曲興龍 ，E-mail：：quxl681@163.com

Efficacy of Trastuzumab Combined With SOX Neoadjuvant Chemotherapy for Unresectable Advanced Gastric Cance

CHEN Xinping1HAN Yu2CHAI Yuxiao2WANG Bing2ZHANG Yi2QU Xinglong2
1 Department of Surgery， Shanghai Humanitarian Hospital，Shanghai 200031， China， 2 Department of Surgical Oncology， Tumor Hospital Affiliated to Fudan University Minhang Branch， Shanghai 200240， China

［Abstract］Objective To investigate trastuzumab combined with SOX neoadjuvant chemotherapy in the treatment of unresectable efficacy of advanced gastric cancer. Methods In our hospital from January 2013 to December 2015 in patients with advanced gastric cancer were treated unresectable admitted 40 patients as research subjects， FISH detected 40 cases of advanced （IV stage） patients with gastric cancer gene Her-2 were amplified ， according to the different treatment methods are divided into two groups: a control group of 20 patients， the use of SOX neoadjuvant chemotherapy treatment， observation group， 20 patients were treated with trastuzumab combined with SOX neoadjuvant chemotherapy. All patients completed at least two cycles of treatment，according to RECIST1.1 standards for efficacy evaluation， according to WHO toxicity of anticancer drugs prescribed reaction indexing evaluation of adverse reactions. Results The total effective rate was 60.0% in the control group， the total effective rate was 35.0%， the observation group than the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）， the observation group， 12 patients underwent surgery， wherein the ratio of the standard D2surgery 83.3% （10/12）， R0resection rate was 83.3% （10/12）. Were higher proportion of patients with standard D2surgery was 57.1% （4/7）， R0resection rate was 71.4% （5/7）， and the difference was statistically significant （χ2=6.027， 4.128，P ＜0.05） ， two groups of patients after adverse reactions were mild，mainly as I～I(xiàn)I degree of bone marrow suppression， nausea， vomiting，and neurotoxicity. Wherein myelosuppression 26 cases （65.0%）， nausea，vomiting， 18 cases （45.0%）， neurotoxicity 19 cases （47.5%）， diarrhea in 10 cases （25.0%）， liver dysfunction 7 cases （17.5%）， cardiac toxicity 1 case （2.5%）. Two groups of patients adverse reactions was no significant difference （P＞0.05）. Conclusion Trastuzumab combined with SOX neoadjuvant chemotherapy for unresectable advanced gastric cancer is effective， safe and feasible.

［Key words］Trastuzumab， Capecitabine， Oxaliplatin， Advanced gastric cancer