子宮內(nèi)膜異位癥全基因組甲基化的研究

雷 蕾， 葉慶華, 李 慧, 楊新華

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院婦產(chǎn)科,上海 200120; 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦幼保健醫(yī)院婦產(chǎn)科,上海 200120)

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·基礎(chǔ)研究·

子宮內(nèi)膜異位癥全基因組甲基化的研究

雷 蕾1， 葉慶華1, 李 慧1, 楊新華2

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院婦產(chǎn)科,上海 200120; 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦幼保健醫(yī)院婦產(chǎn)科,上海 200120)

目的 子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis， EM)是婦科的多發(fā)病和常見病，發(fā)病率逐年增加。但內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制至今并不明確。 EM類似惡性腫瘤的生物學(xué)行為可能是EM重要的發(fā)病機(jī)制之一，而惡性病變的發(fā)生、發(fā)展是以抑癌基因和癌基因遺傳變異的積累為標(biāo)志的，尤其是抑癌基因的異常甲基化。方法 抑癌基因非甲基化的CpG島異常甲基化與人類惡性腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)采用成組病例對(duì)照方法，選取以手術(shù)病理確診為卵巢型EM的漢族婦女6例為研究對(duì)象，選取患者的在位內(nèi)膜組織標(biāo)本和異位內(nèi)膜組織標(biāo)本各6例，選擇同期住院患者中族別、年齡、文化程度等構(gòu)成比相似的非EM的漢族婦女6例為對(duì)照組，選取患者的正常在位內(nèi)膜組織標(biāo)本6例。采用美國illumina公司生產(chǎn)的illumina Human Methylation450K Beadchip全基因組甲基化芯片進(jìn)行全基因組甲基化研究，通過對(duì)全基因組甲基化芯片的總共48萬個(gè)甲基化位點(diǎn)進(jìn)行綜合生物信息學(xué)分析。結(jié)果 通過對(duì)EM患者原位和異位內(nèi)膜組織樣品的全基因DNA甲基化修飾進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行聚類分析、主成分分析、GO功能注釋和KEGG信號(hào)通路分析，發(fā)現(xiàn)在EM患者的全基因甲基化修飾水平發(fā)生了顯著變化。對(duì)差異甲基化的基因進(jìn)行GO功能注釋，結(jié)果發(fā)現(xiàn)富集的GO條目主要集中于免疫過程的抗原呈遞和干擾素Y的相關(guān)通路，分子功能主要集中在協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)、負(fù)離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等活性，而KEGG通路分析發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病，自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)信號(hào)通路被顯著富集。其中，富集程度最高的通路是focal adhesion通路，參與其中的蛋白分子包括ECM-受體互作，細(xì)胞因子-受體互作，這些結(jié)果為揭示新的EM的發(fā)病分子機(jī)制提供了參考。結(jié)論 該實(shí)驗(yàn)為EM病因?qū)W研究提供新的理論依據(jù)，從而為EM分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究提供新思路。

子宮內(nèi)膜； 甲基化； GO分析； KEGG

為了深入研究子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis, EM)發(fā)生中基因表達(dá)的甲基化調(diào)控，探索子宮內(nèi)膜異位癥患者中潛在的DNA甲基化藥物作用靶點(diǎn)，本項(xiàng)目擬采用成組病例對(duì)照方法，以手術(shù)病理確診為卵巢型EM的漢族婦女為研究對(duì)象，選擇同期住院患者中族別、年齡、文化程度等構(gòu)成比相似的非EM的漢族婦女為對(duì)照組，選其中EM患者的在位內(nèi)膜組織標(biāo)本和異位內(nèi)膜組織標(biāo)本，以及漢族非EM患者的在位內(nèi)膜組織標(biāo)本。采用美國illumina公司生產(chǎn)的illumina Human Methyla-tion450K Beadchip全基因組甲基化芯片進(jìn)行全基因組甲基化研究。(1) 通過對(duì)全基因組甲基化芯片的總共48萬個(gè)甲基化位點(diǎn)進(jìn)行綜合生物信息學(xué)分析，初步篩查出和EM發(fā)生密切相關(guān)的基因或甲基化區(qū)域；(2) 可通過最終疾病預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建，初步確定對(duì)EM最有貢獻(xiàn)的甲基化區(qū)域或基因；(3) 為EM病因?qū)W研究提供新的理論依據(jù)，從而為EM分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究提供新思路[1-2]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取調(diào)查病例組漢族6名；對(duì)照組漢族6名，所有患者術(shù)前3個(gè)月均未接受放療、化療或激素治療，所有診斷均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)。

病例組： 選取2013年6月至2015年6月期間在同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院住院的患者行腹腔鏡或開腹手術(shù)，術(shù)后病理為明確診斷為卵巢型EM的漢族患者各6例作為病例組，年齡20～48歲，分別取典型異位內(nèi)膜6份(M)，并分別刮取在位子宮內(nèi)膜6份(C)。

對(duì)照組： 另選取同期住院的患良性病變需行婦科手術(shù)，且均需排除患有EM的 漢族患者6例作為對(duì)照組，分別刮取正常子宮內(nèi)膜6份(N)，這些患者的族別、年齡、文化程度、經(jīng)濟(jì)收入、BMI值等與病例組的構(gòu)成比相似、相匹配，與病例組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[3-4]。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

采用美國illumina公司生產(chǎn)的illumina Human Methylation450K Beadchip全基因組甲基化芯片進(jìn)行全基因組甲基化檢測(cè)。illumina全基因組DNA甲基化芯片是采用單堿基延伸原理，針對(duì)每個(gè)甲基化位點(diǎn)設(shè)計(jì)兩種探針(甲基化探針和非甲基化探針)來檢測(cè)，重亞硫酸鹽處理后的gDNA與每種探針互補(bǔ)雜交，通過識(shí)別“C”和“T”完成探針的末位延伸以及甲基化的判定，甲基化程度通過比對(duì)兩種探針(甲基化探針和非甲基化探針)的熒光信號(hào)強(qiáng)度來計(jì)算。使用該技術(shù)可以準(zhǔn)確的檢測(cè)基因組上任何類型的甲基化位點(diǎn)，包括CpG位點(diǎn)及非CpG的甲基化位點(diǎn)(如CA,CT)[5-6]。

1.3 數(shù)據(jù)分析

生物信息學(xué)分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)分析項(xiàng)目如下。(1) DSAM-01： DNA甲基化芯片原始數(shù)據(jù)的預(yù)處理；(2) DSAM-02： DNA甲基化芯片相關(guān)性與重現(xiàn)率(重復(fù)率/相關(guān)性)分析；(3) DSAM-03： DNA甲基化芯片的處理組-對(duì)照組相關(guān)性評(píng)估；(4) DSAM-04： 甲基化/非甲基化位點(diǎn)(基因)Fisher和Pearson卡方統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)；(5) DSAM-05： 樣本組間的甲基化趨勢(shì)差異分析；(6) DSAM-06： 樣本組間的甲基化趨勢(shì)(非監(jiān)督/監(jiān)督式)聚類分析；(7) DSAM-07： 基于甲基化譜構(gòu)建疾病預(yù)后、診斷預(yù)測(cè)模型；(8) DSAM-08： 差異化甲基化位點(diǎn)相關(guān)上下游基因的信號(hào)通路與生物途徑(Pathway)分析；(9) DSAM-09： 差異化甲基化位點(diǎn)相關(guān)上下游基因的生物學(xué)功能本體注釋(GO)。統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 17.0[7-8]。

2 結(jié) 果

2.1 全基因組甲基化芯片檢測(cè)子宮內(nèi)膜異位中基因甲基化水平變化

選取經(jīng)過病理診斷為子宮內(nèi)膜異位的漢族婦女作為入組研究對(duì)象，并選擇同樣比例種族、年齡和教育背景非子宮內(nèi)膜異位的漢族婦女作為對(duì)照組。通過Illumina公司的人450K全基因組DNA甲基化芯片對(duì)原位子宮內(nèi)膜組織樣品和異位子宮內(nèi)膜組織樣品中的480000個(gè)甲基化位點(diǎn)的甲基化修飾狀況進(jìn)行檢測(cè)，以分析兩組樣品之間差異的甲基化修飾情況。

2.2 主成分分析

在分析子宮內(nèi)膜異位組和對(duì)照組的差異甲基化的位點(diǎn)后，通過主成分分析對(duì)三組樣品中的基因進(jìn)行分析。在經(jīng)過數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化分析后，對(duì)M，N和C三組樣品進(jìn)行二維PCA分析分析結(jié)果，見圖1。三組樣品得到清晰區(qū)分，表明EM組樣本中基因的甲基化譜與對(duì)照和非EM組樣品組差異明顯，這一結(jié)果進(jìn)一步說明DNA的甲基化修飾在EM發(fā)病過程中的重要作用。 集中分析EM和非EM組樣本中基因的甲基化差異。通過分析N和M組中的甲基化差異，鑒定了差異的甲基化位點(diǎn)和基因。其中有95個(gè)差異的甲基化位點(diǎn)，與非EM組相比，有67個(gè)位點(diǎn)被顯著高甲基化，有28個(gè)位點(diǎn)被顯著低甲基化[9]。

2.3 GO功能分析

對(duì)差異甲基化的基因進(jìn)行GO富集分析，以分析M和N組之間的差異基因所參與的功能。分析結(jié)果，見圖2，在生物過程中，包括通過經(jīng)由MHC Ⅱ的抗原處理和呈遞，干擾素γ相關(guān)信號(hào)通路等均被顯著富集，這些結(jié)果表明，免疫系統(tǒng)中與抗原處理呈遞有關(guān)的分子可能參與EM的發(fā)生過程。另外，對(duì)細(xì)胞組分進(jìn)行的分析結(jié)果表明，分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、內(nèi)吞囊泡膜上的分子被顯著富集。在分子水平，最為顯著的功能主要集中在陰離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等活性、D4多巴胺受體結(jié)合等通路，這暗示細(xì)胞膜系統(tǒng)可能是EM的關(guān)鍵分子。

圖1 M，N和C三組樣品進(jìn)行二維PCA分析分析結(jié)果Fig.1 Three M, N and C 1 groups of samples for two-dimensional PCA analysis of the results

2.4 KEGG 信號(hào)通路分析

為了進(jìn)一步研究EM和非EM組差異甲基化的基因所參與的信號(hào)通路，對(duì)這些基因的進(jìn)行KEGG信號(hào)通路分析。根據(jù)P<0.05和 FDR<0.05的標(biāo)準(zhǔn)，挑選了最為顯著的20條主要的信號(hào)通路，見圖3。這些關(guān)鍵的信號(hào)通路包括1型糖尿病，自身免疫胸腺疾病等通路被顯著富集，這些結(jié)果進(jìn)一步說明EM發(fā)病過程中免疫系統(tǒng)的變化，這一結(jié)果也與GO分析的結(jié)果相對(duì)應(yīng)。

2.5 M和C組之間信號(hào)通路分析

在分析了EM和非EM組差異甲基化的基因所參與的信號(hào)通路后，進(jìn)一步對(duì)M和C組中差異甲基化的基因所參與的信號(hào)通路進(jìn)行分析，并鑒定到了一條最為顯著的信號(hào)通路： focal adhesion。在參與的信號(hào)通路總，包括ECM受體作用信號(hào)通路、細(xì)胞因子受體作用信號(hào)通路等被顯著富集，見圖4。而其中一個(gè)關(guān)鍵蛋白FAK在兩條通路中都被顯著富集，該結(jié)果提示FAK可能作為關(guān)鍵的調(diào)控異常甲基化的分子參與EM發(fā)病過程。

圖2 分析M和N組之間的差異基因所參與的功能Fig.2 Analysis of the function of genes involved in the differences between M and N groups自上而下分為： 生物過程、細(xì)胞成分、分子功能

圖3 KEGG通路分析顯示EM中差異甲基化基因與不同疾病相關(guān)Fig.3 KEGG pathway analysis showed that the differentially methylated genes in EM related to various diseases

圖4 在M組和C組中最明顯改變的信號(hào)通路Fig.4 The most significantly changed pathways between M and C groups

3 討 論

通過對(duì)EM患者原位和異位內(nèi)膜組織樣品的全基因DNA甲基化修飾進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行聚類分析、主成分分析、GO功能注釋和KEGG信號(hào)通路分析，發(fā)現(xiàn)在EM患者的全基因甲基化修飾水平發(fā)生了顯著變化。對(duì)差異甲基化的基因進(jìn)行GO功能注釋，結(jié)果發(fā)現(xiàn)富集的GO條目主要集中于免疫過程的抗原呈遞和IFNγ，分子功能主要集中在協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)、負(fù)離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等活性，而KEGG通路分析發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病，自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)信號(hào)通路被顯著富集。其中，富集程度最高的通路是focal adhesion通路，參與其中的蛋白分子包括ECM-受體互作，細(xì)胞因子-受體互作，這些結(jié)果為揭示新的EM的發(fā)病分子機(jī)制提供了參考。

在本研究結(jié)果中，發(fā)現(xiàn)與非EM患者相比，EM患者的整體甲基化修飾水平發(fā)生了顯著變化，這提示由甲基化修飾所調(diào)控的基因表達(dá)可能參與了EM的發(fā)病，而干預(yù)改過程則有助于改善EM進(jìn)展。Wu等[10]測(cè)定了EM患者中HOXA10基因的表達(dá)水平，并推測(cè)HOXA10啟動(dòng)子區(qū)域的異常甲基化可能是EM發(fā)生發(fā)展的重要原因[11-12]。臨床干預(yù)EM的常用方式是手術(shù)和藥物，然而藥物治療只能暫時(shí)緩解病癥，而不能徹底根除疾病，并且術(shù)后有極高的復(fù)發(fā)率[13-14]。同時(shí)，Kim等[15]和Lee等[16]研究團(tuán)隊(duì)分別在狒狒和小鼠的EM動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，EM惡性癌變的一個(gè)主要原因是HOXA10基因啟動(dòng)子F1區(qū)的高甲基化修飾。Eun等[17]和Lu等[18]提出HOX基因可以作為子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志物，并通過基因治療的方式抑制了HOX基因的甲基化，從而提高了HOX的表達(dá)水平，最后提高了懷孕率。在EM細(xì)胞模型中，基因甲基化的修飾改變抑制了炎癥因子的分泌[19]，并降低了EM的發(fā)病率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，發(fā)現(xiàn)抗原遞呈、炎癥因子分泌等免疫過程被顯著富集，這些結(jié)果說明DNA的異常甲基化通過調(diào)控關(guān)鍵分子和通路的表達(dá)在調(diào)控EM的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵調(diào)控作用。

近期，有研究表明表觀層面的遺傳修飾，特別是DNA甲基化介導(dǎo)的表達(dá)異常在EM發(fā)病過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用。Martini等發(fā)現(xiàn)，EM 患者中DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因hMLH1和 p16基因CpG島的異常甲基化修飾導(dǎo)致對(duì)應(yīng)基因的表達(dá)缺失。由于hMLH1的缺失可能導(dǎo)致DNA復(fù)制過程中的間接錯(cuò)配，因此微衛(wèi)星片段的長(zhǎng)度和穩(wěn)定性會(huì)發(fā)生變化，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[8]。因此，DNA甲基化的模式與EM疾病的發(fā)生和預(yù)后顯著相關(guān)，并能作為EM惡化癌變的預(yù)測(cè)因子。從全基因組整體甲基化修飾的角度，對(duì)EM和非EM患者基因的甲基化修飾狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，并找到了兩組中差異最顯著的基因，并為EM的靶向治療提供了新的角度和理論基礎(chǔ)。

從表觀遺傳的角度來看，DNA甲基化修飾的異常解釋了EM發(fā)病的分子機(jī)制，而這些異常甲基化可能成為EM患者一系列并發(fā)癥的主要機(jī)制。EM發(fā)病中的表觀遺傳學(xué)水平的異常變化使得DNA甲基化修飾具有重要的研究?jī)r(jià)值[20]。當(dāng)然關(guān)于甲基化修飾在EM發(fā)病中的作用研究，還面臨以下幾個(gè)問題： (1) 通過反轉(zhuǎn)異常甲基化修飾的基因表達(dá)來降低EM的發(fā)病率；(2) 在多個(gè)異常甲基化修飾的基因里面，查找某些與EM相關(guān)的特定基因；(3) 在EM發(fā)病總導(dǎo)致的基因異常甲基化修飾變化原因中，除了長(zhǎng)期持續(xù)性的炎性刺激外還有其他原因?qū)е禄虻募谆揎棶惓＿€待研究。最后，本研究將為DNA甲基化修飾提供新的分子靶點(diǎn)，具有重要的EM的臨床診斷和治療參考價(jià)值。

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DNA methylome analysis with methylation microarray in patients with Endometriosis

LEILei1，YEQing-hua1，LIHui1，YANGXin-hua2

(1. Dept. of Obstetrics and Gynecology, East Hospital, Tongji University, Shanghai 200120, China; 2. Dept. of Obstetrics and Gynecology, First Maternity and Child Health Care Hospital, Tongji University, Shanghai 200120, China)

Objective To analyze DNA methylome in endometriosis patients with methylation microarray. Methods Tissue specimens of eutopic endometrium and ectopic endometrium were taken from 6 patients with endometriosis(EM) and normal endometrial specimens taken from 6 non-EM women. The genome methylation was detected with metylation microarray(Illumina Human Methylation450K Beadchip) The methylome profiling data were analyzed by clustering and principal component analysis(PCA). GO and KEGG pathway analysis was performed on the differentially expressed genes for biological functions. Results Our results showed that various epigenetic aberrations existed in endometriosis. The aberrant methylation genes showed different signature in eutopic endometrium and ectopic endometrium of EM patients, and normal endometrim by PCA analysis. Furthermore, GO and KEGG analysis showed that these genes were enriched in antigen processing and presentation and interferon-gamma-mediated signaling pathway, and involvement in Type 1 diabetes mellitus, allograft rejection, graft-versus-host disease, and autoimmune thyroid disease. Conclusion Endometrial DNA methylation abnormity has been identified as one specific feature of endometriosis as compared with normal. DNA methylation genes may provide useful biomarker targets for diagnostic and prognostic purposes.

endometriosis; methylome; microarray; GO analysis; KEGG

2016-08-27

上海浦東新區(qū)青年科技項(xiàng)目(PW2013B-4)

雷 蕾(1980—)，女，主治醫(yī)師，碩士.E-mail： leilei38804518@163.com

楊新華.E-mail： 892379298@qq.com

R 713.7

A

1008-0392(2016)06-0041-06