卵巢惡性腫瘤的超聲評(píng)價(jià)及研究進(jìn)展

戴 晴中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京100730

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·專家述評(píng)·

卵巢惡性腫瘤的超聲評(píng)價(jià)及研究進(jìn)展

戴 晴
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京100730

戴晴，北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師、教授、碩士研究生導(dǎo)師。擅長婦科疾病的超聲診斷與產(chǎn)科超聲檢查，以及小器官與腹部超聲診斷。主要社會(huì)兼職包括中華醫(yī)學(xué)會(huì)超聲醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)婦產(chǎn)學(xué)組成員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)超聲醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)超聲醫(yī)師分會(huì)常務(wù)委員、副總干事，中國超聲醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)婦產(chǎn)專業(yè)委員會(huì)副主任委員，北京超聲醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)理事，中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)研究會(huì)血管與淺表器官委員會(huì)常務(wù)理事；《中華醫(yī)學(xué)超聲雜志（電子版）》、《中國產(chǎn)前診斷雜志》、《中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志》、《中國超聲醫(yī)學(xué)雜志》、《腫瘤影像學(xué)》、《北京醫(yī)學(xué)》等雜志編委，《中華超聲影像學(xué)雜志》通訊編委。

【摘要】卵巢惡性腫瘤的死亡率高，早期診斷是提高生存率的關(guān)鍵。本文綜述了超聲影像學(xué)檢查對(duì)卵巢惡性腫瘤的評(píng)價(jià)及研究進(jìn)展，包括國際卵巢腫瘤分析（International Ovarian Tumor Analysis，IOTA）、超聲造影對(duì)卵巢良惡性腫瘤的鑒別診斷價(jià)值、三維超聲的作用，以及靶向超聲微泡造影劑在卵巢癌診療中的研究進(jìn)展等。IOTA是一項(xiàng)多中心、大樣本持續(xù)性研究，其簡易準(zhǔn)則（simple rules，SR）和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型logistic回歸模型2（logistic regression model 2，LR2）均表現(xiàn)出優(yōu)異的診斷準(zhǔn)確率，并且在臨床經(jīng)驗(yàn)有限的檢查者（非專家）使用時(shí)，其診斷效力明顯高于傳統(tǒng)的卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（risk of malignancy index，RMI）模型。超聲造影在附件區(qū)難以判斷的囊實(shí)性包塊診斷中發(fā)揮著重要作用。而三維超聲對(duì)卵巢惡性腫瘤的診斷作用有限。靶向超聲微泡造影劑一方面可通過靶向分子水平超聲顯像為卵巢癌的早期定性、定位診斷提供可能性；另一方面可攜帶治療基因、藥物至靶部位釋放，達(dá)到提高治療效果的作用，有可能顯著提高超聲對(duì)早期卵巢癌的識(shí)別能力。

【關(guān)鍵詞】卵巢腫瘤；超聲；進(jìn)展

卵巢惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，死亡率居?jì)D科惡性腫瘤之首。尤其是卵巢癌發(fā)病較隱匿，早期多無癥狀，多數(shù)患者就診時(shí)腫瘤已屬中晚期。文獻(xiàn)報(bào)道，Ⅲ期或Ⅳ期卵巢癌患者治療后5年生存率＜30%，Ⅱ期約70%，而Ⅰ期可達(dá)90%以上［1］。因此，卵巢癌的早期診斷與治療是提高卵巢癌患者生存率的關(guān)鍵。如何早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌，使患者得到更好的治療，一直是廣大影像科與婦科醫(yī)師致力研究的方向。超聲檢查作為卵巢影像學(xué)檢查中重要的一環(huán)，在卵巢癌診斷中發(fā)揮著不可替代的作用。本文就超聲在卵巢惡性腫瘤診治中的相關(guān)問題及研究進(jìn)展進(jìn)行初步述評(píng)。

1 關(guān)于國際卵巢腫瘤分析研究

國際卵巢腫瘤分析（International Ovarian Tumor Analysis，IOTA）是一項(xiàng)關(guān)于卵巢腫瘤的超聲多中心、大樣本持續(xù)性研究，17個(gè)國家47個(gè)研究中心參與，入組病例超過10 000例［2-5］。其主要研究目的包括應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化超聲方案制定卵巢病變病理定性的準(zhǔn)則和模型，論證不同年資超聲檢查者的時(shí)序驗(yàn)證和外部驗(yàn)證的有效性，確立糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）及其他血清腫瘤標(biāo)記在診斷中的作用，以及對(duì)難以鑒別良惡性的卵巢腫瘤定性的認(rèn)識(shí)等。

該項(xiàng)研究自1999年開始Ⅰ期（1999—2002年）建立研究模型并進(jìn)行內(nèi)部檢驗(yàn)，2002—2005年Ⅰb期對(duì)IOTA主要方法為logistic回歸模型1（logistic regression model 1，LR1）、LR2及簡易準(zhǔn)則（simple rules，SR）進(jìn)行時(shí)序檢驗(yàn)；2005—2007年Ⅱ期研究對(duì)LR1、LR2模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，并與此前已在臨床應(yīng)用的傳統(tǒng)卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（risk of malignancy index，RMI）和CA125值進(jìn)行比較；2009—2012年Ⅲ期研究致力于提高對(duì)疑難附件腫瘤的診斷，包括應(yīng)用三維能量多普勒和新的生物標(biāo)記如人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）對(duì)腫瘤血管進(jìn)行評(píng)價(jià)；2012—2013年Ⅳ期研究包括不同年資、不同經(jīng)驗(yàn)檢查者操作時(shí)IOTA準(zhǔn)則和模型的性能，以及LR2代替RMI的影響性評(píng)估；正在進(jìn)行的Ⅴ期研究（2012—2017年）則探討期待療法中卵巢包塊的長期表現(xiàn)，對(duì)至少3 000例具有良性超聲表現(xiàn)的卵巢包塊自然史進(jìn)行研究，以確立諸如扭轉(zhuǎn)、囊腫破裂等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)干預(yù)的需求，以及轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒缘娘L(fēng)險(xiǎn)提示，擬據(jù)此為所有類型附件病變推薦恰當(dāng)?shù)闹委煿芾矸桨浮?/p>

IOTA研究是迄今為止關(guān)于超聲診斷卵巢病變的最大項(xiàng)目，其結(jié)果具有很好的一致性，很有可能得以推廣。SR與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型是應(yīng)用IOTA數(shù)據(jù)庫開發(fā)出對(duì)卵巢包塊進(jìn)行分類的兩個(gè)主要方法。

該研究發(fā)現(xiàn)，有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師識(shí)別卵巢包塊的超聲特征是定性診斷卵巢病變的最佳方式，SR由5項(xiàng)惡性包塊超聲特征（M特征）和5項(xiàng)良性包塊超聲特征（B特征）構(gòu)成，1個(gè)包塊如果有至少1項(xiàng)惡性特征且沒有良性特征，則被劃分為惡性，反之亦然。如果包塊同時(shí)沒有或同時(shí)兼具這兩類特征，劃分為難以定性包塊，需其他方法協(xié)助診斷。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型（LR1及LR2）中，LR2包括6個(gè)項(xiàng)目（年齡、腹腔積液、實(shí)性乳頭狀突起內(nèi)血流、實(shí)性成分最大徑、不規(guī)則內(nèi)壁及聲影）。與傳統(tǒng)的RMI比較，LR2能選擇出更多推薦手術(shù)的惡性腫瘤患者。不論患者是否絕經(jīng)，也不論患者在哪個(gè)臨床中心進(jìn)行檢測，這一結(jié)果均適用。

IOTA研究試圖提出一套堅(jiān)實(shí)可信的診斷模型和標(biāo)準(zhǔn)，以幫助臨床經(jīng)驗(yàn)不足的檢查者亦可得出與專家一樣的結(jié)果［2］。

IOTA的兩項(xiàng)診斷系統(tǒng)（SR和LR2）均表現(xiàn)出優(yōu)異的診斷準(zhǔn)確率，并且在臨床經(jīng)驗(yàn)有限的檢查者（非專家）使用時(shí)，其診斷效力明顯高于RMI模型。而這些“新手”的診斷表現(xiàn)甚至相當(dāng)于Ⅲ級(jí)專家水平。鑒于大多數(shù)卵巢腫塊的超聲檢查是由非婦科?？瞥曖t(yī)師完成的（即Ⅱ級(jí)水平），因此有理由將這一IOTA Ⅳ期研究結(jié)果在臨床醫(yī)師日常工作中推廣。

這一大型超聲臨床研究項(xiàng)目的意義在于通過這一系列研究，改善對(duì)附件區(qū)腫塊術(shù)前定性（良性或惡性）的準(zhǔn)確率，有效管理超聲發(fā)現(xiàn)的附件區(qū)包塊，針對(duì)不同水平醫(yī)師制訂一套更優(yōu)化、統(tǒng)一、規(guī)范的評(píng)估方法，避免不必要的漏、誤診，以提高超聲對(duì)早期卵巢癌的診斷率。該研究進(jìn)展值得婦科腫瘤超聲醫(yī)師持續(xù)密切關(guān)注，并應(yīng)嘗試將已有的研究成果初步付諸于臨床實(shí)踐中進(jìn)行更多探索。

2 關(guān)于卵巢RMI

討論卵巢惡性腫瘤的超聲評(píng)價(jià)需涉及RMI。RMI是一項(xiàng)傳統(tǒng)的針對(duì)婦科附件區(qū)包塊卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)的超聲與臨床評(píng)估系統(tǒng)，其綜合了絕經(jīng)狀態(tài)、超聲形態(tài)及血清CAl25這3種高危因素，彌補(bǔ)了單項(xiàng)指標(biāo)的不足。RMI值的計(jì)算方法：RMI=U×M×CA125值（其中U代表超聲發(fā)現(xiàn)，M代表絕經(jīng)狀態(tài)）。如超聲發(fā)現(xiàn)多房囊腫、實(shí)性成分、雙側(cè)病灶、腹腔積液及腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，各評(píng)1分。其中超聲評(píng)分≤1時(shí)，U=1分；超聲評(píng)分≥2時(shí)，U=3分。患者閉經(jīng)≥1年、年齡≥50歲、以往曾行子宮切除，定為絕經(jīng)后狀態(tài)，其余定為絕經(jīng)前狀態(tài)；絕經(jīng)前M=1，絕經(jīng)后M=3。

此外，還有學(xué)者加入腫瘤大?。⊿）作為參數(shù)之一（腫瘤大?。? cm時(shí)S=1，≥7 cm時(shí)S=2），即RMI4［3-4］。文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用此種評(píng)分系統(tǒng)術(shù)前判斷腫塊性質(zhì)的靈敏度達(dá)98.1%，特異度為80.8%，有相對(duì)較高的陽性預(yù)測值（40.9%）和陰性預(yù)測值（99.7%）［6］。

RMI在一定程度上提高了診斷的靈敏度和特異度。但這種方法缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，也存在較難推廣應(yīng)用的問題。因此，RMI需進(jìn)一步改良，且具有很大的改良空間?？蛇m當(dāng)增加新的有意義的腫瘤標(biāo)記，如HE4、間皮素、骨橋蛋白等，與血清CA125互補(bǔ)，提高卵巢癌檢出率，并結(jié)合遺傳、環(huán)境等易感因素及患者臨床癥狀，這些均有望提高RMI的診斷效能，檢出更多的早期卵巢癌。

有一些學(xué)者將近年來新發(fā)現(xiàn)的一種盆腔腫瘤血清標(biāo)記HE4與RMI聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果提示HE4是診斷卵巢癌的較好腫瘤標(biāo)記，兩者聯(lián)用后平行檢測可將靈敏度提高至90.48%，而系列檢測的特異度可提高至98.53%［7-8］。

3 超聲造影對(duì)卵巢良惡性腫瘤的鑒別診斷價(jià)值

意大利學(xué)者Testa等［9］最早于2005年應(yīng)用SonoVue對(duì)40例附件包塊和10例腫瘤復(fù)發(fā)病灶進(jìn)行研究，結(jié)果表明超聲造影能提高醫(yī)師對(duì)附件區(qū)病變的診斷信心。此后，一些學(xué)者嘗試應(yīng)用超聲造影對(duì)卵巢腫瘤血管進(jìn)行分級(jí)并對(duì)血管分布、形態(tài)進(jìn)行分類，以助良惡性鑒別［10-11］。另一些國內(nèi)外學(xué)者研究卵巢惡性腫瘤超聲造影灌注情況，發(fā)現(xiàn)卵巢惡性腫瘤開始灌注的時(shí)間早于良性腫瘤及子宮肌層，消退則晚于良性腫瘤及子宮肌層，且增強(qiáng)強(qiáng)度高于良性腫瘤，認(rèn)為是由于造影劑微泡停留在惡性腫瘤血管網(wǎng)內(nèi)時(shí)間較長且有大量動(dòng)靜脈瘺的緣故［12］。此外，有學(xué)者研究了超聲造影與卵巢癌微血管密度（microvessel density，MVD）的關(guān)系，而MVD可反映腫瘤內(nèi)血管生成活性，與患者生存率顯著相關(guān)，結(jié)果顯示卵巢腫瘤的超聲造影與MVD之間存在較好的相關(guān)性。

縱觀目前婦科腫瘤的超聲造影研究，筆者認(rèn)為，超聲造影能清晰顯示組織或腫瘤內(nèi)常規(guī)超聲難以顯示的細(xì)小血管和低速血流，克服了常規(guī)超聲的局限性，顯著提高了對(duì)附件區(qū)包塊內(nèi)實(shí)性成分血供情況的判斷，并能動(dòng)態(tài)觀察腫瘤組織血流灌注狀態(tài)，對(duì)一些疑難的附件區(qū)包塊良惡性鑒別有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。特別是在判斷一些常規(guī)超聲顯示為囊實(shí)性包塊、其內(nèi)部實(shí)性成分是否為有活性（有血供）的組織時(shí)，診斷價(jià)值非常明確，有助于一些難以排除惡性病變的囊實(shí)性包塊的診斷與鑒別。

超聲造影可用于診斷一些婦科疑難病例，特別是少數(shù)不能通過二維及彩色多普勒超聲確切鑒別囊實(shí)性的病例，如少數(shù)不典型的巧克力囊腫、黃體囊腫及囊性畸胎瘤等。超聲造影后囊內(nèi)實(shí)性回聲無造影劑灌注，囊壁形態(tài)清晰顯示，可與卵巢實(shí)性腫瘤特別是卵巢癌相鑒別。需指出的是，目前仍難以單純通過超聲造影鑒別一部分卵巢腫瘤的良惡性，如輸卵管炎性病變與惡性病變的超聲造影表現(xiàn)即有重疊；應(yīng)用超聲造影對(duì)附件區(qū)包塊進(jìn)行血管分級(jí)及婦科腫瘤超聲造影灌注模式等研究，在臨床實(shí)際應(yīng)用中的可操作性也尚難定論。但即便如此，仍有理由相信隨著超聲造影技術(shù)的發(fā)展，其有可能在卵巢癌早期診斷中發(fā)揮更大的作用。

4 三維超聲在卵巢惡性腫瘤診斷中的作用

三維超聲對(duì)附件區(qū)包塊的良惡性鑒別及卵巢癌的診斷作用有限，但對(duì)一些囊腺腫瘤內(nèi)乳頭的觀察有一定幫助，能清楚顯示二維超聲難以顯示的腫瘤內(nèi)部更細(xì)致的形態(tài)結(jié)構(gòu)（如乳頭形態(tài)、大小、數(shù)目、表面情況、病變基底寬窄及有無蒂等），以及三維血管分布。文獻(xiàn)報(bào)道，其對(duì)囊腺瘤與交界性腫瘤及I期卵巢癌的鑒別診斷可能有一定作用［13］。但三維成像依賴于二維圖像的質(zhì)量，當(dāng)二維圖像獲取不理想時(shí)，三維超聲難以清楚顯示囊性腫瘤內(nèi)壁的情況。

此外，還有文獻(xiàn)報(bào)道能量多普勒的三維血管成像對(duì)腫瘤的鑒別有一定意義［14］，能清楚顯示腫瘤血管的異常結(jié)構(gòu)，如動(dòng)靜脈短路，血管湖，血管走向迂曲、分支、分叉，特別是在顯示腫塊內(nèi)部血管分支、分叉的形態(tài)及腫塊內(nèi)部是否存在血管湖方面較彩色多普勒超聲更為清晰和直觀。三維超聲提供了較彩色多普勒超聲圖像更豐富的血流分布信息，對(duì)腫塊血流分型更準(zhǔn)確。彩色多普勒超聲可利用脈沖多普勒測量各種血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，阻力指數(shù)被認(rèn)為是最重要的參數(shù)。

一些學(xué)者認(rèn)為，三維超聲有可能成為未來婦科腫瘤學(xué)研究和附件惡性腫瘤臨床實(shí)踐評(píng)估的一種重要方式［15］。筆者認(rèn)為，雖然與傳統(tǒng)二維超聲相比，三維超聲可能提供更多的信息，但在卵巢腫瘤良惡性鑒別中臨床價(jià)值有限。

5 靶向超聲微泡造影劑在卵巢癌診療中的研究進(jìn)展

隨著超聲造影技術(shù)的發(fā)展，人們開始將早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌的目光投向了無創(chuàng)的超聲分子顯像［16］。國內(nèi)學(xué)者研究的微米級(jí)新型微泡超聲造影劑，具有微泡直徑分布更集中、后方聲衰減微弱、體內(nèi)存留時(shí)間延長等優(yōu)點(diǎn)［17］。Deshpande等［18］用超聲微泡造影劑評(píng)估卵巢癌的血管標(biāo)記表達(dá)，將血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）、整合素和內(nèi)皮素標(biāo)記微泡，分別用大、中、小體積的裸鼠體內(nèi)卵巢癌異種移植顯影，結(jié)果顯示隨卵巢癌的增大，標(biāo)記結(jié)合得越多。

隨著超聲分子成像技術(shù)和生物納米技術(shù)的迅猛發(fā)展，超聲造影劑從微米級(jí)發(fā)展到納米級(jí)。納米級(jí)超聲造影劑較常規(guī)造影劑存在一個(gè)獨(dú)特優(yōu)勢，即納米級(jí)造影劑較微米級(jí)造影劑有更強(qiáng)的血管穿透力和聚集顯像特點(diǎn)［19］。納米級(jí)微泡一方面可通過靶向的分子水平超聲顯像為卵巢癌的早期定性、定位診斷提供可能性；另一方面又可攜帶治療基因、藥物至靶部位釋放，達(dá)到治療效果。

腫瘤組織生長有很多特異性標(biāo)記，其新生血管內(nèi)皮表達(dá)大量的生長因子和黏附分子受體。如卵巢癌有多種血管內(nèi)皮和組織細(xì)胞受體過多表達(dá)，而在正常卵巢組織表面表達(dá)較少或不表達(dá)。如果將這些卵巢癌的特異性配體（多為抗體、多肽等）連接至微泡造影劑表面，制備出特異性的腫瘤靶向微泡造影劑，造影劑進(jìn)入體內(nèi)后通過這些抗體或配體與受體結(jié)合，即可較長時(shí)間選擇性聚集于靶組織和器官中， 由于氣體與人體組織明顯不同的信號(hào)而為超聲靶向顯像［20］。這種靶向超聲分子顯像有可能顯著提高超聲對(duì)早期卵巢癌的識(shí)別能力。

隨著超聲治療學(xué)的興起，研制能攜帶藥物和基因到達(dá)靶區(qū)特異顯影并釋放藥物和基因的超聲微泡造影劑已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)［21-24］，包裹治療基因、藥物的靶向造影劑到達(dá)靶器官或組織被超聲破壞后，在靶部位釋放治療基因、藥物而提高治療效果。

國內(nèi)李文娟等的研究主要探討靶向卵巢癌的納米超聲微泡造影劑（LHRH-NMb）的制備，并驗(yàn)證其在體外對(duì)卵巢癌細(xì)胞的主動(dòng)尋靶能力，為超聲早期特異性顯像卵巢癌提供依據(jù)［25］。盡管靶向性納米微泡還存在較多問題，如其制備技術(shù)復(fù)雜，在血液中穩(wěn)定性有待提高，還要克服抗體產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，但隨著技術(shù)的改進(jìn)和認(rèn)識(shí)的深入，其作為一種無創(chuàng)檢測手段將在腫瘤早期診斷中具有極大的研究價(jià)值和應(yīng)用潛力。

須指出的是，目前靶向微泡僅限于臨床前試驗(yàn)研究，作為配體的抗體易產(chǎn)生免疫反應(yīng)，且人體易對(duì)多肽類物質(zhì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)。但隨著納米技術(shù)的發(fā)展，超聲醫(yī)學(xué)與藥學(xué)、基因治療的結(jié)合能有效減少藥物耐藥，從而為腫瘤治療提供新的策略。

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Ultrasound evaluation of malignant ovarian tumors and research progress

DAI Qing （Department of Ultrasonography， Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Beijing 100730， China）

Correspondence to： DAI Qing E-mail： qingdai_2000@yahoo.com

【Abstract】Ovarian cancer has a high mortality， and early diagnosis is the key to improve the survival rate. This article reviews and comments the ultrasound evaluation of malignant ovarian cancer and the research progress， including the International Ovarian Tumor Analysis （IOTA）， the value of contrast-enhanced ultrasound （CEUS） in differential diagnosis of ovarian tumors，the application of three-dimensional ultrasound， as well as the advance of targeted microbubbles （ultrasound contrast agents） in the diagnosis and treatment of ovarian cancer. IOTA is a research program with multiple centers and big samples. Both simple ultrasound-based rules （simple rules） and logistic regression model 2 （LR2） have shown excellent diagnostic accuracy， and are much better than the traditional model—risk of malignancy index （RMI） when applied by examiners （non-experts） with limited clinical experiences. CEUS plays an important role in the differential diagnosis of annexal cystic-solid masses which are hard to be judged. The value of three-dimensional ultrasound in the diagnosis of ovarian cancer is limited. Microbubbles （ultrasound contrast agent） offers the possibility of early diagnosis of ovarian cancer by targeting the molecular ultrasound imaging； they can also carry therapeutic genes and drugs to the target site and release them， so as to improve the therapeutic effect. Targeted microbubbles maysignificantly improve the ability of ultrasound in early diagnosis of ovarian cancer in the future.

【Key words】Ovarian tumor； Ultrasound； Progress

中圖分類號(hào)：R445.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1008-617X（2016）01-0001-05

通信作者：戴晴 E-mail：qingdai_2000@yahoo.com

收稿日期：（2016-01-31）