馬來酸依那普利葉酸片對(duì)MTHFR基因多態(tài)的H型高血壓患者的療效觀察

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[摘要] 目的 觀察馬來酸依那普利葉酸片對(duì)MTHFR基因多態(tài)的H型高血壓患者的療效。 方法 選取我院2011年6月～2014年3月480例H型高血壓患者，分為馬來酸依那普利葉酸片治療的實(shí)驗(yàn)觀察組和其他CCB類、排鉀利尿劑、ACEI或ARB等單藥或聯(lián)合藥物治療的對(duì)照組，檢測(cè)兩組患者治療前后的收縮壓、舒張壓、同型半胱氨酸（Hcy）和MTHFR基因型別等指標(biāo)。 結(jié)果 治療前，兩組患者收縮壓，舒張壓，CC、CT和TT基因型Hcy水平等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后1、2、3個(gè)月，觀察組患者收縮壓，舒張壓及CC、CT和TT基因型Hcy水平均顯著下降，其中TT型Hcy水平下降最明顯，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組組內(nèi)患者在治療后第1個(gè)月與第2個(gè)月、第2個(gè)月與第3個(gè)月比較，其收縮壓，舒張壓及CC、CT和TT基因型Hcy水平均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 馬來酸依那普利葉酸片較應(yīng)用其他降壓藥可更好地降低Hcy水平，特別是對(duì)TT基因型患者療效顯著。

[關(guān)鍵詞] 馬來酸依那普利葉酸片；同型半胱氨酸；MTHFR基因型

[中圖分類號(hào)] R544.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）03（c）-0032-04

[Abstract] Objective To observe the effects of enalapril maleate-folate tablet in H type hypertension patients with MTHFR gene polymorphism. Methods 480 H type hypertension patients from June 2011 to March 2014 of our hospital were selected and were divided into experimental group that treated with enalapril maleate-folate tablet and control group that treated simply or combined with other CCB，drain potassium diuretics，ACEI or ARB.The index of systolic pressure，diastolic pressure，homocysteine and MTHFR gene in two groups before and after treatment were tested. Results Before treatment，the systolic pressure，diastolic pressure and Hcy with CC，CT and TT gene type between observation group and control group had no statistical significance（P>0.05）.After treatment for 1，2 and 3 months，all of the systolic pressure，diastolic pressure and Hcy with CC，CT and TT gene type in observation group decreased obviously compared with before treatment，and the TT type decreased most，and the difference was statistical significance（P<0.05）.Among patients in observation group，the systolic pressure，diastolic pressure and Hcy with CC，CT and TT gene type were decreased when compared the treatment for 1 and 2 months or 2 and 3 months，and the difference was statistical significance（P<0.05）. Conclusion Enalapril maleate-folate tablet can decrease Hcy better than using other hypotensive drugs，especially for TT gene type patients，which has obvious effects.

[Key words] Enalapril maleate-folate tablet；Homocysteine；MTHFR gene type

心腦血管疾病現(xiàn)已躍居至國(guó)人病死原因之首，統(tǒng)計(jì)顯示，城市年死亡率為200/10萬，農(nóng)村為142/10萬，且仍以每年8.7%的速度升高[1-2]。心腦血管疾病患者有一半與高血壓密切相關(guān)。研究顯示，高血壓多伴有Hcy升高，而高Hcy是缺血性心臟病及深靜脈血栓發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一，是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床上稱為H型高血壓[3-4]，此類患者心血管事件發(fā)生率較單純存在高血壓的患者高約5倍，較正常人高25～30倍。受環(huán)境、遺傳等因素影響，國(guó)人Hcy水平較高。研究顯示，高血壓患者中H型高血壓高達(dá)75%左右，是我國(guó)腦卒中高發(fā)的重要原因之一[5-6]。MTHFR是Hcy代謝途徑中的關(guān)鍵酶，其編碼基因的突變可影響Hcy代謝[7-8]。因此，對(duì)高血壓患者M(jìn)THFR基因多態(tài)性的檢測(cè)有助于對(duì)高血壓患者進(jìn)行分層及療效評(píng)估。葉酸是目前有效降低Hcy的藥物，0.5～5 mg的葉酸可使Hcy降低25%～33%[9-10]。本文旨在觀察馬來酸依那普利葉酸片對(duì)MTHFR基因多態(tài)的H型高血壓患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2011年6月～2014年3月收治480例H型高血壓患者，排除有腦卒中病史或有ACEI及ARB使用禁忌證者。采用隨機(jī)分配方法，將其分為予馬來酸依那普利葉酸片治療的觀察組和予其他CCB類、排鉀利尿劑、ACEI或ARB等單藥或聯(lián)合藥物治療的對(duì)照組。觀察組232例，男121例、女111例，年齡（58.8±19.7）歲，體重（58.2±9.4）kg，收縮壓（153.5±16.7）mmHg，舒張壓（91.1±7.9）mmHg，Hcy（17.6±5.6）μmol/L。對(duì)照組248例，男120例、女128例，年齡（59.2±17.5）歲，體重（55.9±8.1）kg，收縮壓（152.9±18.4）mmHg，舒張壓（92.0±8.3）mmHg，Hcy（18.0±6.3）μmol/L，兩組患者的性別、年齡、體重、收縮壓、舒張壓和Hcy等臨床指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

觀察組予馬來酸依那普利10 mg/葉酸0.8 mg（杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120065）。對(duì)照組為其他CCB類、排鉀利尿劑、ACEI或ARB等單藥或聯(lián)合藥物降壓，需保證兩組患者治療后血壓均達(dá)標(biāo)。入組時(shí)分別采用Qiagen公司DNA提取試劑盒進(jìn)行DNA提取，隨后所有樣本均經(jīng)PCR擴(kuò)增，引物序列為F：5′TGAAGGAGAAGGTGTCTGCGGGA3′，R：5′AGGACGGTGCGCGGTGAGAGTG3′。樣本均經(jīng)相應(yīng)內(nèi)切酶消化后凝膠電泳，紫外分析儀下觀察帶型并記錄結(jié)果。TT純合子型擴(kuò)增片段為225 bp和160 bp，CC純合子型擴(kuò)增片段為390 bp，CT雜合子型兼有以上3種擴(kuò)增片段。治療3個(gè)月。采用熒光偏振法檢測(cè)治療后1、2、3個(gè)月的血漿Hcy，監(jiān)測(cè)Hcy變化曲線。

1.3 觀察指標(biāo)

患者在上午8～10點(diǎn)按統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)操作測(cè)量血壓，每次測(cè)定3次，每?jī)纱窝獕翰钪怠? mmHg，取均值。同時(shí)記錄研究期間患者心腦血管事件的發(fā)生及診治情況。所有觀察對(duì)象在進(jìn)行本研究前，均告知并征得其監(jiān)護(hù)人同意。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者血壓的變化情況

治療前，觀察組收縮壓、舒張壓與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療1、2、3個(gè)月后，觀察組收縮壓、舒張壓指標(biāo)均有下降，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組組內(nèi)治療后第1個(gè)月與第2個(gè)月、第2個(gè)月與第3個(gè)月比較，其收縮壓和舒張壓指標(biāo)均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組患者治療前后Hcy水平的比較

治療前，觀察組Hcy水平與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后1、2、3個(gè)月，觀察組Hcy水平均有下降，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組組內(nèi)治療后第1個(gè)月與第2個(gè)月、第2個(gè)月與第3個(gè)月比較，其Hcy水平均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者M(jìn)THFR基因型頻率的比較

兩組患者M(jìn)THFR基因型為CC、CT和TT，基因型別比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

2.4 兩組患者不同MTHFR基因型治療前后Hcy水平的比較

治療前，兩組CC、CT和TT基因型Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后1、2、3個(gè)月，觀察組CC、CT和TT基因型Hcy水平均有下降，且TT型下降幅度最明顯，與對(duì)照組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組組內(nèi)治療后第1個(gè)月與第2個(gè)月、第2個(gè)月與第3個(gè)月比較，其CC、CT和TT基因型Hcy水平均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

3 討論

一項(xiàng)39 165例受試者參加的前瞻性研究的病例對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)，心腦血管事件的發(fā)生率與血漿Hcy水平密切相關(guān)。特別是當(dāng)高血壓與其同時(shí)存在時(shí)，事件發(fā)生率顯著升高[11-13]，但是其他危險(xiǎn)因素（高血脂、高血糖等）與高血壓之間未發(fā)現(xiàn)類似協(xié)同現(xiàn)象，表明同時(shí)控制血壓和Hcy對(duì)降低心腦血管事件十分關(guān)鍵。

大量的臨床研究及meta分析已證實(shí)，長(zhǎng)期葉酸干預(yù)可有效降低Hcy，進(jìn)而顯著降低腦卒中的發(fā)生與死亡率[14-16]。美國(guó)一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)7年，納入5442人的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ACEI類藥物與葉酸的組方是控制腦卒中雙降策略的最佳組合，在已進(jìn)行葉酸強(qiáng)化的地區(qū)，仍能使心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)下降19%[17-18]。我國(guó)研發(fā)的國(guó)家Ⅰ類新藥馬來酸依那普利葉酸片，是現(xiàn)治療H型高血壓的主要藥物。以往研究結(jié)果顯示，采用固定復(fù)方或自由聯(lián)合的降壓藥和葉酸方案在各劑量組不良事件發(fā)生率與單用依那普利相較，無新的不良事件發(fā)生，兩組在干咳、低血壓等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本次研究顯示，觀察組治療后1～3個(gè)月，患者Hcy下降程度較對(duì)照組明顯，說明馬來酸依那普利葉酸片對(duì)于高Hcy患者具有非常好的療效。

大量研究顯示，血漿Hcy升高與MTHFR等基因突變后導(dǎo)致相應(yīng)酶活性下降密切相關(guān)[19]。MTHFR基因突變后產(chǎn)生3種基因型：野生純合型C/C（198 bp）、雜合型C/T（198/175 bp）及突變純合型T/T（175 bp），其TT基因型MTHFR酶活性最低，CT型的酶活性中等，CC型的酶活性最高。此外，雜合子的酶活性約為正常的65%，TT被認(rèn)為危害最大[20]。本次研究顯示，兩組不同基因型的患者Hcy在治療后均有下降，TT基因型患者在觀察組和對(duì)照組中Hcy下降為三個(gè)基因型別中最高，觀察組和對(duì)照組治療前后Hcy的差值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明馬來酸依那普利葉酸片對(duì)治療危害最大的TT基因型患者效果更好。

綜上所述，馬來酸依那普利葉酸片較應(yīng)用其他降壓藥可更好地降低Hcy，且對(duì)TT基因型療效顯著，對(duì)預(yù)防心腦血管事件發(fā)生和死亡起到重要作用，為臨床個(gè)體化治療方案的確立提供基礎(chǔ)依據(jù)。

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（收稿日期：2016-01-14 本文編輯：王紅雙）