血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的應(yīng)用研究進(jìn)展

蘇文生

【摘要】 ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）是在上世紀(jì)發(fā)展起來的應(yīng)用最廣泛的一類抗高血壓、抗心力衰竭藥物，臨床也將其用于左心室肥大的預(yù)防、阻止心肌缺損損傷、糖尿病腎小球病變等。我國已將ACEI納入《國家基本藥物目錄》及《高血壓防治指南》當(dāng)中，現(xiàn)已作為一線抗高血壓藥物而被大家所接受和使用。

【關(guān)鍵詞】 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；臨床應(yīng)用；研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1671-8801（2016）03-0016-02

ACEI用于高血壓及心衰治療中已有20多年的歷史，大量的研究證實(shí)ACEI不僅具有良好的降壓效果，還能有效改善CHF患者心功能，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。本文就ACEI的臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)的論述。

1、ACEI藥理學(xué)研究

人體血壓調(diào)節(jié)的最重要的內(nèi)分泌系統(tǒng)是RAAS（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)），α-2球蛋白（血管緊張素原）則是一種糖蛋白，由400個(gè)氨基酸在肝臟內(nèi)合成[2]。其中腎素作為腎臟所釋放的一種特異性極高的氨基酸糖蛋白，是一種蛋白水解酶，可在血漿中將α-2球蛋白水解成Ang I（10肽血管緊張素I），Ang I無升壓活性。腎臟中的ACE（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶）則可催化發(fā)生兩種反應(yīng)：① 水解AngI，去掉C端的亮氨酸及組氨酸，并生成Ang II（8肽血管緊張素II），Ang II可發(fā)揮收縮血管、促進(jìn)血壓升高，并在氨基轉(zhuǎn)肽酶作用下，門冬氨酸失去N端而成為AngIII（7肽血管緊張素III），AngIII可促釋放醛固酮，導(dǎo)致血壓上升。② 促進(jìn)緩激肽失活，緩激肽具有降壓活性，并繼而生成7肽化合物，失去活性。所以，在血壓控制中RASS的AngII非常關(guān)鍵[3]。鑒于這些研究成果，聯(lián)合藥理學(xué)研究認(rèn)為ACEI藥理包括幾個(gè)方面：

1.1 抑制血漿腎素系統(tǒng)ACEI可直接抑制ACE，降低AngII、醛固酮水平。同時(shí)ACEI還對(duì)腦、腎、血管壁等局部組織中的ACE活性具有抑制效果，可以對(duì)抗Ang I升壓[4]。 此外，ACEI還會(huì)降低緩激肽降解，使其血漿水平升高，提高緩激肽舒張血管的效果。

1.2 改善左心室功能及擴(kuò)張動(dòng)靜脈ACEI能在持續(xù)抑制RAAS的同時(shí)改善左心室功能，降低心衰患者的肺毛細(xì)血管楔壓及心臟充盈壓，提高心臟輸出量及射血分?jǐn)?shù)[5]。ACEI在擴(kuò)張小動(dòng)靜脈的同時(shí)，還能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及腎動(dòng)脈，從而降低血管阻力及冠脈、腎脈阻力，提高冠脈血流量及靜脈容量，減少回心血量及心臟負(fù)荷，緩解腎動(dòng)脈閉塞性高血壓。研究表明ACEI還可增加腎血流量及GRF，促進(jìn)尿鈉排泄，減少體液總量，有助于預(yù)防腎臟損傷及糖尿病[6]。

1.3 調(diào)節(jié)血脂及清除氧自由基 ACEI可顯著降低CH（血漿膽固醇）、TG（三酰甘油），改善機(jī)體血脂代謝。另一方面，ACEI還能促進(jìn)氧自由基清除，保護(hù)心肌細(xì)胞。在氧自由基清除的情況下，還能使得內(nèi)源性舒張因子作用得到強(qiáng)化，改善動(dòng)脈硬化，預(yù)防血栓形成及血管痙攣，促進(jìn)血管擴(kuò)張[7]。

2、ACEI應(yīng)用研究進(jìn)展

ACEI主要用于高血治療當(dāng)中，對(duì)合并CHF（充血心力衰竭）、糖尿病、心肌梗死、DN（糖尿病腎病）、動(dòng)脈硬化、左心室功能不全等疾病的高血壓患者治療也有一定效果[8]。

2.1 用于高血壓降壓治療 ACEI以阻斷RAAS系統(tǒng)來發(fā)揮降壓效果。ACEI用藥后，AngII形成受阻，血管擴(kuò)張，醛固酮分泌減少，繼而血容量下降，血壓降低。一般ACEI降壓過程中不會(huì)出現(xiàn)心率加快、水或鈉潴留等不良情況，患者耐受性良好，同時(shí)對(duì)機(jī)體血糖代謝及血脂代謝無明顯影響，還能改善機(jī)體胰島素抵抗水平，對(duì)多個(gè)臟器具有一定保護(hù)作用。研究表明ACEI與利尿劑聯(lián)合用于高血壓治療時(shí)可明顯改善血管舒張，且患者生化指標(biāo)及心理無影響。另有研究者發(fā)現(xiàn)ACEI與ARB（血管緊張素II受體拮抗劑）聯(lián)合用于腎性高血壓治療中具有顯著效果，且安全性高[9]。

2.2 用于CHF治療中 CHF是復(fù)雜的癥候群，也是各種心臟病終末期。CHF患者多伴有RAAS系統(tǒng)激活劑AngII升高，因此，現(xiàn)在臨床治療CHF時(shí)也將降低RAAS系統(tǒng)活性及交感神經(jīng)興奮性納入其中，這種抑制心肌重建對(duì)CHF患者預(yù)后非常重要。目前，ACEI已用于心功能不全的治療當(dāng)中，已經(jīng)有研究證實(shí)其具有預(yù)防心肌重建、提高心肌和血管順應(yīng)性、改善心室功能等多重作用，并認(rèn)為這對(duì)緩解心衰癥狀、提高生活質(zhì)量、降低心衰性死亡率具有重要意義[10]。研究者發(fā)現(xiàn)不論是輕度CHF患者，還是中重度CHF患者，在ACEI治療后都能收到良好的效果[11]。分析認(rèn)為CHF的這種積極效用與其抑制RAAS系統(tǒng)、抑制緩激肽降解及醛固酮分泌等有關(guān)，如此一來，血管阻力及心室壁張力明顯下降。另外，ACEI還能降低兒茶酚胺、精氨酸加壓素的濃度，使得副交感神經(jīng)張力提高、心肌耗氧減少。所以說，ACEI也是CHF治療的重要藥物。研究報(bào)道CHF患者在基本治療的前提下應(yīng)用培哚普利及螺內(nèi)酯治療半年后，患者的氣短、心慌、呼吸困難等明顯改善，同時(shí)左心室收縮末期及舒張末期的內(nèi)徑顯著下降，左心室射血分?jǐn)?shù)顯著增加[12]。有人對(duì)比研究CHF常規(guī)治療與聯(lián)合ACEI治療效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合賴諾普利患者的臨床療效高于常規(guī)對(duì)照組。

2.3 用于心肌梗死治療 ACEI有良好的保護(hù)心肌作用，可以減少心肌缺血再灌注受損，主要作用機(jī)制在于抑制產(chǎn)生氧自由基、提高心肌血流量、降低梗死面積等。ACEI還具有減少缺血性再灌注導(dǎo)致的心律失常，對(duì)心肌重構(gòu)發(fā)揮預(yù)防和逆轉(zhuǎn)作用，大大減少心衰的發(fā)生率。國外有研究表明ACEI治療心肌梗死患者是能縮小梗死面積，降低心衰發(fā)生率及死亡率[13]。我國也有研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者接受卡托普利及普伐他汀治療后，心血管事件明顯減少。

2.4 用于糖尿病治療中 現(xiàn)在已經(jīng)有證據(jù)證明糖尿病與高血壓之間存在一定相關(guān)性，高血壓人群中10%～20%患有糖尿病，而糖尿病人群中50%患有高血壓[14]。糖尿病患者胰島素缺乏或抵抗使得血脂血糖代謝紊亂，極易導(dǎo)致心血管病變。應(yīng)用ACEI類藥物治療后可以使機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性提高、胰島素抵抗性降低。越來越多的人認(rèn)為糖尿病者若伴有蛋白尿，不論是否高血壓，都應(yīng)接受ACEI治療。還有項(xiàng)研究表明ACEI可以延緩DN病情進(jìn)展，尤其是腎小球病變合并蛋白尿患者效果更佳[15]。

2.5 用于DN及其他腎病治療腎臟疾病的常見表現(xiàn)就是蛋白尿、高血壓，其中DN是最嚴(yán)重的一種糖尿病并發(fā)癥。研究認(rèn)為對(duì)于腎病患者來說，應(yīng)用ACEI治療可以阻擋血管緊張素系統(tǒng)，從而可以降低蛋白尿，繼而終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)也明顯下降[16]。ACEI用于DN及其他腎病治療中的主要作用機(jī)制在于：擴(kuò)張腎小球小動(dòng)脈和降低腎小球內(nèi)壓，改善腎小球損傷及腎損傷。另一方面，ACEI還可降低腎臟細(xì)胞外基質(zhì)的蓄積，延緩腎小球硬化劑腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)程。國外的研究認(rèn)為不論是哪一類型的DN，經(jīng)ACEI治療1個(gè)月后蛋白尿都會(huì)明顯下降，腎小球率過濾明顯改善，終末期腎病發(fā)生率會(huì)明顯下降，而且越早應(yīng)用ACEI、應(yīng)用時(shí)間越長，其療效越好。我國也有研究者經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)ACEI可以保護(hù)腎小管功能，降低DN患者尿蛋白排泄[17]。

2.6 用于左心室舒張功能不全治療中 ACEI還能抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活。BNP（腦鈉肽）作為心臟神經(jīng)激素的一種，在血容量增加、壓力過大時(shí)會(huì)由心肌細(xì)胞分泌。研究者發(fā)現(xiàn)ACEI聯(lián)合β-受體阻滯劑可以提高冠脈灌注，并改善心肌順應(yīng)性，對(duì)舒張功能不全性心衰治療有效。貝那普利可顯著改善高血壓者左心室舒張障礙，并使得BNP水平降低[18]。

3、小結(jié)

目前，臨床上多個(gè)領(lǐng)域都在應(yīng)用ACEI。與其他降壓藥相比，ACEI在降壓的同時(shí)，還具有改善腎功能、降低尿蛋白等作用。研究者認(rèn)為，將ACEI作為基礎(chǔ)藥物，聯(lián)合使用其他降壓藥可以提高降壓效果，并減少降壓藥使用量及其不良反應(yīng)，患者的治療依從性也可得到提高?？傊?，ACEI不僅可以用于降壓治療，還可以在CHF、DN、心肌梗死及糖尿病等治療當(dāng)中發(fā)揮積極作用。期望在不久的將來，ACEI還可用于心血管疾病之外的疾病治療當(dāng)中，讓患者更多受益。

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