1型糖尿病自身抗體研究進(jìn)展

夏月平

[摘要] 1型糖尿病，也稱為胰島素依賴性糖尿病，各種年齡階段的人群都有所涉及，但主要是青少年和兒童。該文對(duì)1型糖尿病自身抗體當(dāng)前的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，包括1型糖尿病產(chǎn)生原因、臨床癥狀、1型糖尿病自身抗體、抗體對(duì)1型糖尿病的檢測(cè)意義以及診斷意義，最終論述了多種抗體之間的相互關(guān)系。

[關(guān)鍵詞] 1型糖尿??；自身抗體；研究進(jìn)展；診斷意義；檢測(cè)意義；相互關(guān)系

[中圖分類號(hào)] R587 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2016）03（a）-0192-03

1型糖尿?。═1DM）是先是β細(xì)胞被破壞從而導(dǎo)致了相關(guān)的胰島功能被破壞引起的一種自身免疫性疾病。出現(xiàn)這種疾病的患者，一般情況下他的體液免疫和細(xì)胞免疫都不能正常工作，體液免疫表現(xiàn)為患者體內(nèi)自身抗體的存在，主要包括抗胰島素抗體、抗絡(luò)氨酸磷酸酶抗體、抗胰島細(xì)胞抗體、抗谷氨酸脫羧酶抗體，這些異常的抗體會(huì)損害人體胰島分泌胰島素的B細(xì)胞，使其不能正常的分泌胰島素。該文針對(duì)這些自身抗體進(jìn)行多方面的綜述。

1 1型糖尿病產(chǎn)生的原因

1型糖尿病產(chǎn)生可能是由于遺傳因素引起，根據(jù)現(xiàn)在的研究成果可以判斷遺傳缺陷是引發(fā)這種疾病的基礎(chǔ)。這種遺傳原因主要表現(xiàn)為人的第六對(duì)染色體的LHA抗原體異常。很?chē)?yán)重的是這種遺傳特點(diǎn)是家族性的，換句話說(shuō)就是，如果父母有這種疾病，那么他們的后代與正常人的后代相比出現(xiàn)糖尿病的概率就會(huì)大大的提高。其次，很多專家也都認(rèn)為病毒感染也能引起一型糖尿病。因?yàn)椋诨加羞@種疾病的開(kāi)始一段時(shí)間往往伴有病毒感染史，而且它主要出現(xiàn)在病毒感染之后。比如風(fēng)疹的病毒以及常見(jiàn)的流行性腮腺炎的病毒都有可能引起1型糖尿病[1]。

2 1型糖尿病的臨床特征

最主要的特征就是這種疾病容易發(fā)生在青少年時(shí)期和兒童時(shí)期[2]，另一個(gè)主要的并發(fā)階段就是更年期，因此這些年齡階段的人平時(shí)應(yīng)該更加注意對(duì)自己保養(yǎng)等。它的第二個(gè)顯著特點(diǎn)就是發(fā)病突然、急驟，具有糖尿病的一般特征，即“三多一少”：多食、多飲、多尿、身體急劇消瘦、口渴，體重下降速度非常明顯。第三個(gè)眾所周知的特點(diǎn)就是均使用胰島素進(jìn)行治療，所以這也就是它被稱為胰島素依賴型糖尿病的原因。

3 1型糖尿病自身抗體

3.1 抗胰島素抗體

抗胰島素分子是由51個(gè)氨基酸組成的，有兩個(gè)二硫鏈連接A、B鏈。人的胰島素與動(dòng)物的胰島素是不一樣的，例如與牛的胰島素區(qū)別主要在于A8和A10兩個(gè)殘基以及B30殘基，而與豬的胰島素區(qū)別主要只在于B30殘基。抗胰島素抗體所能識(shí)別的抗原體是胰島素B鏈的B1、B2、B3殘基以及A鏈的A8到A13殘基。在人體內(nèi)，免疫系統(tǒng)會(huì)可能會(huì)與多種形式的胰島素相互之間產(chǎn)生作用，但只有免疫性能最強(qiáng)的分子才可能是前胰島素元或者胰島素元。

人體白細(xì)胞胰島抗原、Kulmala、抗胰島素抗體三者之間存在相關(guān)性。很多研究表明，在T1DM的兒童患者中，抗胰島素抗體與DR4和DQB1*0302的位點(diǎn)相關(guān)。兒童在五歲以前抗胰島素抗體呈陽(yáng)性的概率很高，可以達(dá)到50%之多，這種概率在一般情況下是與年齡成反比例的。而有DQA1*0301、DQB1*0302的患者兒童抗胰島素抗體呈陽(yáng)性的概率很可能達(dá)到90%，ICA陽(yáng)性概率高達(dá)92%。如果ICA顯示為陽(yáng)性的T1DM親屬的抗胰島素抗體也為陽(yáng)性，很容易發(fā)病T1DM。T1DM發(fā)生的速度與抗胰島素抗體息息相關(guān)。抗胰島素抗體滴度高的患者通常很容易發(fā)病。相關(guān)專家依據(jù)抗胰島素抗體呈現(xiàn)陽(yáng)性的時(shí)間差異，對(duì)60例兒童患者展開(kāi)了不同組別的研究，抗胰島素抗體對(duì)胰島素具有較高的親和力，這種高親和力的免疫反應(yīng)速度加速了自身免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這就是T1DM的產(chǎn)生機(jī)理。很多研究表明，抗胰島素抗體是T1DM患兒的顯著免疫標(biāo)志。多數(shù)抗胰島素抗體呈現(xiàn)陽(yáng)性的兒童的血液里存在多種胰島自身抗體，它們與T1DM有很大的關(guān)系。

3.2 抗胰島細(xì)胞抗體

在1974年，這種抗胰島細(xì)胞抗體首先被發(fā)現(xiàn)在胰島素依賴型糖尿病患者的血清里面?？挂葝u細(xì)胞抗體實(shí)際上是一組主要針對(duì)胰島細(xì)胞內(nèi)多種抗原的抗體?？挂葝u細(xì)胞抗體的靶抗原到目前的研究為止依然沒(méi)有具體而且明確的闡述。它的靶抗原不只是β細(xì)胞，它的分布主要有4種形式，即：（1）胰島細(xì)胞特異；（2）β細(xì)胞特異，比如大家所熟知的胰島素就屬于這一種；（3）神經(jīng)內(nèi)分泌特異，例如酪氨酸磷氨酸酶、腦瘤脂和神經(jīng)節(jié)苷脂；（4）HSP62。從目前的研究現(xiàn)狀來(lái)看，抗胰島細(xì)胞抗體的靶抗原主要有IA2和GAD。但是抗胰島細(xì)胞抗體呈現(xiàn)陽(yáng)性、GADA、IA2A均表現(xiàn)為陰性的T1DM病人的一級(jí)近親屬可能出現(xiàn)糖尿病的概率并不高[3]。

一些病人中，抗胰島細(xì)胞抗體只是與β細(xì)胞結(jié)合，但是大多數(shù)情況下還是與4種細(xì)胞相結(jié)合，也就是α、β、δ和PP細(xì)胞。對(duì)于判斷T1DM的價(jià)值，抗胰島素細(xì)胞抗體與4種細(xì)胞結(jié)合會(huì)比只和β細(xì)胞結(jié)合的預(yù)測(cè)價(jià)值高。在T1DM新發(fā)患者人群中抗胰島細(xì)胞抗體呈現(xiàn)陽(yáng)性的概率處于60%～90%，但是正常人群抗胰島細(xì)胞抗體呈陽(yáng)性的概率只有0.5%。滴度大于20～40JDF之間，發(fā)病率極其高。而且抗胰島細(xì)胞抗體水平不穩(wěn)定、有波動(dòng)的患者要比持續(xù)性高低度患病率低。這種持續(xù)性的滴度高往往是與β細(xì)胞受損正相關(guān)、和C肽的水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)?？挂葝u細(xì)胞抗體與其他胰島細(xì)胞自身抗體共存的患者的患病率比只有抗胰島細(xì)胞抗體患者的高出3～5倍。大多數(shù)情況下，T1DM患者的抗胰島細(xì)胞抗體的發(fā)病不會(huì)超過(guò)2年。抗胰島細(xì)胞抗體持續(xù)性呈現(xiàn)陽(yáng)性高于兩年的患者只占T1DM的10%。而且這部分患者一般都有其他相關(guān)的內(nèi)分泌疾病?？辜谞钕倏贵w類似這種類型的抗體通常有自身免疫疾病家族史，而且患者更多為女性。

到目前為止，抗胰島細(xì)胞抗體的檢測(cè)方法有間接免疫熒光法（由猴胰腺作為抗原片）。在19世紀(jì)80年代，瑞典做過(guò)一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，就是為新發(fā)T1DM患者做血漿置換，把這一血漿用在JDF組織的抗胰島細(xì)胞抗體的定標(biāo)試驗(yàn)當(dāng)中，做出了ICA的JDF單位，這一單位被廣泛應(yīng)用。

3.3 抗酪氨酸磷氨酸酶抗體

這種抗體的靶抗原是T1DM患者的血清選出CDNA文庫(kù)從而獲得全新的β細(xì)胞抗原。人體的抗酪氨酸磷酸酶是I型跨膜糖蛋白，有979個(gè)氨基酸殘基，編碼基因定位在人體2q35染色體上?？估野彼崃姿崦傅慕Y(jié)構(gòu)含有蛋白PTP氨基酸696～979，因此這種抗體屬于受體型蛋白抗酪氨酸磷酸酶超家族。泌肽型的內(nèi)分泌細(xì)胞中和神經(jīng)元中的抗酪氨酸磷酸酶含量比較高，并在腫瘤（神經(jīng)內(nèi)分泌）中才可以被表達(dá)。有好多種因素影響T1DM患者的抗酪氨酸磷酸酶抗體呈現(xiàn)陽(yáng)性，比如發(fā)病歷程以及所處的年齡階段等。這種抗體在T1DM新發(fā)患者的產(chǎn)生率比較高，在50%以上。在兒童患者中，這種抗體出現(xiàn)率高消退率也高，如果是成年病人，這種抗體存在的時(shí)間長(zhǎng)但是患病概率比兒童患者要低。15歲以上的T1DM患者IA2A陽(yáng)性的顯示年齡越大這種陽(yáng)性的概率會(huì)變得越來(lái)越低。在抗老胺酸磷酸酶抗體陽(yáng)性的直系親屬中，IA2A出現(xiàn)與GADA相比出現(xiàn)的比較晚，一旦出現(xiàn)就表明很有可能出現(xiàn)T1DM[4]，這種抗體的檢測(cè)方法有放射免疫沉淀法（標(biāo)記35S）、ELISA法、RLA法。不同的方法所具有的特點(diǎn)不同，ELISA法的靈敏度不高，但是RLA在檢測(cè)抗酪氨酸磷酸酶抗時(shí)有很高的靈敏性。

3.4 抗谷氨酸脫羧酶抗體

GAD是γ氨基丁酸的合成酶，有抑制相關(guān)激素分泌的功能，可以促進(jìn)胰島素元的合成以及調(diào)節(jié)胰島素的分泌，這種酶存在與人的大腦和胰島里面?？构劝彼崦擊让甘?型糖尿病的自身抗原?？构劝彼崦擊让赣蠫AD65和GAD67兩種異構(gòu)體，雖然它們的編碼基因不同，但是從氨基酸水平這個(gè)角度來(lái)看它們的同源性和相似性是很高的。GAD65與1型糖尿病的主要相關(guān)抗原表位是羧基端、氨基酸末端、分子中部。

抗谷氨酸脫羧酶抗體主要出現(xiàn)在SMS和T1DM、APS2中[5]，在T1DM中GADA的陽(yáng)性發(fā)病率為80%之高，可以持續(xù)高低度10年以上，具有很強(qiáng)的穩(wěn)定性。與其他類型的抗體相比較，GADA與β細(xì)胞結(jié)合緩慢受損相關(guān)性比較強(qiáng)，其特點(diǎn)是出現(xiàn)的時(shí)間階段比較早、可持續(xù)的時(shí)間歷程長(zhǎng)、呈現(xiàn)陽(yáng)性的概率高、年齡的跨度相對(duì)較大，很容易的就可以預(yù)測(cè)胰島β細(xì)胞的功能，檢測(cè)容易做到標(biāo)準(zhǔn)化。

4 多種抗體對(duì)T1DM的檢測(cè)意義

4.1 抗胰島細(xì)胞抗體

在所有的抗原中，非常具有特異性的就是胰島素。很多研究人員都表明，人體內(nèi)不僅僅只存在一種形式的胰島素，而是多種都可以與免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相互作用。ZnT8是一種最新發(fā)現(xiàn)的抗原體，所有的基因SLC30A8都在胰腺抗原中表達(dá)，ZnT8的基因表達(dá)水平比較強(qiáng)，排在胰島素之后。作為T(mén)1DM的高危患者人群，1型糖尿病直系親屬的自身抗體出現(xiàn)陽(yáng)性之后，那么發(fā)病的概率就會(huì)很高。Gardner的研究調(diào)查中表明，在抗胰島細(xì)胞抗體不低于20兒童糖尿病基金會(huì)單位的直系親屬中，每隔5年的產(chǎn)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)概率呈遞增的趨勢(shì)，增幅達(dá)到了20%。所以直系親屬的發(fā)病率與陽(yáng)性抗體的種類有很大的關(guān)系。

4.2 抗胰島素抗體

1型糖尿病母親的直系親屬是此類型疾病的特殊人群。有些臨床研究表明，嬰兒剛出生的時(shí)候抗胰島素抗體是否呈現(xiàn)陽(yáng)性并不影響1型糖尿病母親的孩子在今后患有糖尿病的發(fā)病率。嬰兒出生時(shí)，自身抗體顯示陽(yáng)性比顯示陰性的發(fā)病概率要低，這就是一種保護(hù)性作用顯示。有一項(xiàng)關(guān)于夫妻雙方都患有1型糖尿病的患者的長(zhǎng)期調(diào)查發(fā)現(xiàn)，他們的子女抗體呈現(xiàn)陽(yáng)性的概率與糖尿病發(fā)病的概率相反，陽(yáng)性的概率越低、發(fā)病的概率就越高，這種情況的發(fā)展速度是比單方家長(zhǎng)患有此病的速度快。

4.3 抗谷氨酸脫羧酶抗體

在普通的糖尿病篩選的過(guò)程當(dāng)中，自身抗體的檢測(cè)仍然是有著重要意義的，盡管大部分1型糖尿病患者并沒(méi)有家族史?？构劝彼崦擊让缚贵w呈現(xiàn)陽(yáng)性實(shí)際上也是無(wú)糖尿病家族史里的一個(gè)危險(xiǎn)性比較高的因素。抗谷氨酸脫羧酶抗體的水平與患1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的概率呈正比例關(guān)系，前者水平越高，后者風(fēng)險(xiǎn)也就越高。有一篇專門(mén)針對(duì)兒童的糖尿病的調(diào)查，在一百多例兒童這種抗體顯示為陽(yáng)性的案例中，有27例1型糖尿病的患者中，他們的ZnT8A、抗谷氨酸脫羧酶抗體、抗胰島素抗體在患者發(fā)病前的概率在60%～80%之間，其中還有一部分病人的抗谷氨酸脫羧酶抗體和抗胰島素抗體出現(xiàn)了轉(zhuǎn)陰的情況。

5 多種抗體對(duì)1型糖尿病的診斷意義

在T1DM患者中，種族、發(fā)病歷程、發(fā)病時(shí)所處的年齡階段很大程度上可以影響胰島自身抗體等的陽(yáng)性出現(xiàn)概率。自身抗體的聯(lián)合檢測(cè)有單一檢測(cè)和多項(xiàng)檢測(cè)兩種，后者常用于T1DM的檢測(cè)中，前者的敏感性比較低。如果只存在抗胰島細(xì)胞抗體，患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)只有5%左右，如果多種抗體同時(shí)存在，這種發(fā)病率最高可以達(dá)到66.2%。在這種多種抗體同時(shí)存在的情況下，抗胰島細(xì)胞抗體、抗酪氨酸磷酸酶抗體或（和）抗谷氨酸脫羧酶抗體，這兩三種抗體組合在一起時(shí)患病率是最高的[6]。性別、年齡、環(huán)境、種族與基因等多種原因都可以導(dǎo)致1型糖尿病的患病人抗體產(chǎn)生陽(yáng)性的現(xiàn)象[7]。抗谷氨酸脫羧酶抗體在1型糖尿病的新發(fā)患者中陽(yáng)性的概率很高，而且很穩(wěn)定。GAD65A在兒童年齡不滿10歲的男孩里面陽(yáng)性概率并不高，隨著年齡增長(zhǎng)，比較大的年齡階段比如到了青年時(shí)期等階段發(fā)病概率高達(dá)80%，而且這種年齡階段的情況下陽(yáng)性與否與性別沒(méi)有關(guān)系。在我國(guó)有一部分研究人員曾做過(guò)一項(xiàng)調(diào)查研究，對(duì)30例患有1型糖尿病的兒童進(jìn)行臨床觀察、抗體檢測(cè)。結(jié)果表明抗谷氨酸磷酸酶抗體和抗胰島細(xì)胞抗體呈現(xiàn)陽(yáng)性的概率都可以達(dá)到40%左右，這種概率與日本的比較接近，但是要比歐美國(guó)家低很多[8]。所以說(shuō)這是一個(gè)很明顯的呈陽(yáng)性概率與種族有著很大的關(guān)系?？挂葝u細(xì)胞抗體陽(yáng)性的概率高于抗谷氨酸脫羧酶抗體，這是因?yàn)榍嗌倌暝谠缙鹬饕且钥挂葝u細(xì)胞抗體為主，而且這種抗胰島細(xì)胞抗體與年齡呈負(fù)相關(guān)，年齡越大這種抗體越少?？挂葝u細(xì)胞抗體的主要靶抗原之一就是IA-2，這種靶抗原在患者中呈陽(yáng)性的概率為30%～70%之間，顯然正如前文所講抗體呈現(xiàn)陽(yáng)性與所處的年齡階段相關(guān)。

盡管1型糖尿病的直系親屬是極易患有糖尿病的危險(xiǎn)人員，但是這些患病的高危人員在所有的發(fā)病人群里只占了13%左右。所以有很多1型糖尿病患者并沒(méi)有此病的家族史。根據(jù)對(duì)新發(fā)病人患者的調(diào)查，IA-2A顯示陽(yáng)性在所有1型糖尿病患者中通過(guò)這項(xiàng)調(diào)查可以發(fā)現(xiàn)顯示陽(yáng)性的概率患病史越長(zhǎng)，那么這種概率越低。但是抗老谷氨酸脫羧酶就沒(méi)有這一特征。抗胰島素抗體，這種類型的抗體受年齡階段的影響最大。因?yàn)橛卸喾N因素都對(duì)這一病情都有影響。如果是單一自身抗體檢測(cè)，那么這種檢測(cè)的靈敏度和所要求的特異性都不能達(dá)到滿意的效果。所以現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界里基本上普遍都應(yīng)用多項(xiàng)自身抗體檢測(cè)，這樣就大大避免了單一自身抗體檢測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。

6 多種抗體之間的關(guān)系

在研究各種抗體與1型糖尿病直接關(guān)系的時(shí)候，很多的研究都表明，事實(shí)上這些抗體它們相互之間本身也存在著一定的關(guān)系，比如抗體在人體內(nèi)出現(xiàn)的先后順序有一定的規(guī)律。根據(jù)專家的長(zhǎng)年累積的調(diào)查數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)，多種抗體之間比較，抗谷氨酸脫羧酶以及抗胰島素抗體相對(duì)而言較先出現(xiàn)。很多專家都對(duì)抗體做出了多方面的研究，但是對(duì)各個(gè)方面的研究，專家們都還沒(méi)有明確和統(tǒng)一的定論，甚至有一些結(jié)論是相互之間存在矛盾的。所以要想具體的對(duì)這些抗體之間的關(guān)系做出更統(tǒng)一更準(zhǔn)確的判斷需要經(jīng)過(guò)時(shí)間的沉淀讓專家進(jìn)行反復(fù)的診斷與實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行更進(jìn)一步的深層次的研究[11-12]。

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（收稿日期：2015-12-09）