克羅恩病患者血清維生素D水平與疾病活動性的相關(guān)性研究

劉淑磊，周　林，何登明，張　偉

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克羅恩病患者血清維生素D水平與疾病活動性的相關(guān)性研究

劉淑磊，周林，何登明，張偉＊

［摘要］目的探討克羅恩?。–rohn＇s disease，CD）患者血清維生素D水平與疾病活動性及治療的關(guān)系。方法采用25-羥基維生素D酶聯(lián)免疫試劑盒檢測19例活動期CD患者和16例緩解期CD患者血清維生素D水平并進(jìn)行比較，運用Spearman秩相關(guān)系數(shù)判斷血清維生素D與疾病活動性評分嚴(yán)重程度評分（CDAI）之間的關(guān)系；比較6例活動期CD患者在英夫利西單抗治療前后的維生素D水平和CDAI評分。結(jié)果活動期CD患者的維生素D水平顯著低于緩解期患者［（23±5）ng/ml vs（31±5）ng/ml，P＜0.001］；所有患者的血清維生素D水平與CDAI評分呈負(fù)相關(guān)（Spearman's r=-0.6，P＜0.001）；英夫利西單抗治療后維生素D水平顯著高于治療前［（39±10）ng/ml vs （24±6）ng/ml，P＜0.01］。治療后CDAI顯著低于治療前（242±73 vs 363±115，P＜0.01）。結(jié)論血清維生素D水平與克羅恩病的疾病活動性負(fù)相關(guān)，英夫利西單抗治療后維生素D水平升高提示維生素D水平升高可以作為CD治療效果的一項評價指標(biāo)。

［關(guān)鍵詞］克羅恩病；維生素D；英夫利昔單抗

［作者單位］271000山東泰安，解放軍88醫(yī)院醫(yī)務(wù)處（劉淑磊），消化內(nèi)科（周林，張偉），肝病中心（何登明）

克羅恩?。–rohn＇s disease，CD），作為炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）的一種，是一類原因不明的慢性、反復(fù)發(fā)作的非特異性腸道炎癥肉芽腫性疾病，其發(fā)病機制尚不明確，目前認(rèn)為與遺傳、環(huán)境及免疫相關(guān)［1，2］。近年研究發(fā)現(xiàn)活化的維生素D（Vitamin D）可以協(xié)同固有免疫及適應(yīng)性免疫，調(diào)控炎癥反應(yīng)，并改善腸屏障完整性［3-5］。國外諸多研究發(fā)現(xiàn)維生素D低水平與克羅恩病的發(fā)病有關(guān)，但維生素D水平的下降是引起CD的原因，還是CD導(dǎo)致的結(jié)果，目前尚不清楚［6-8］。國內(nèi)也有數(shù)個研究證實，我國CD患者的血清維生素D水平普遍降低［9，10］。該研究通過分析CD患者的維生素D水平與CD疾病活動性的關(guān)系，并對維生素D指標(biāo)在英夫利昔單抗治療過程中的變化進(jìn)行評價。

1　資料與方法

1.1一般資料2013年1月—2015年6月解放軍第八十八醫(yī)院（山東省泰安市）就診的35例CD患者。其中男19例，女16例；年齡21～54歲。CD診斷標(biāo)準(zhǔn)采用中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會提出的《炎癥性腸病診斷與治療共識意見》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］，所有納入患者均經(jīng)臨床表現(xiàn)、實驗室、影像、內(nèi)鏡及病理組織學(xué)檢查后確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡未滿18歲的未成年患者；（2）為排除地理緯度及生活習(xí)慣對維生素D的影響，排除非山東出生、長期居住人口；（3）近1年有補充鈣劑或補充維生素D；（4）妊娠者；（5）患有骨骼疾病、慢性腎疾病、肝疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)等影響維生素D吸收代謝的疾病和服用抗驚厥、抗真菌等影響維生素D吸收的藥物者。所有病例簽署知情同意書，記錄年齡、性別、疾病病程、是否吸煙、治療情況、手術(shù)史和記錄用藥史等。該研究經(jīng)解放軍第八十八醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)開展。

1.2血清維生素D水平測定采用BIO-RAD公司型酶標(biāo)儀及英國IDS公司的25-羥基維生素D酶聯(lián)免疫試劑盒檢測所有患者外周血25-羥基維生素D水平。維生素D缺乏的界定標(biāo)準(zhǔn)：維生素D正常為25-羥基維生素D＞20 ng/ml；維生素D不足為25-羥基維生素D 10～20 ng/ml；維生素D缺乏為25-羥基維生素D＜10 ng/ml。

1.3疾病活動度評判采用CD嚴(yán)重程度評分（CDAI）評估疾病活動度。＜150分為緩解期；≥150分定義為疾病活動，其中150～220分為輕度活動，221～450分為中度活動，＞450分為重度活動。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”的形式表示，兩樣本均數(shù)比較采用雙側(cè)t檢驗，采用Spearman秩相關(guān)系數(shù)（Spearman's r）來判斷兩組數(shù)據(jù)的相關(guān)性。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1血清維生素D水平與CD疾病活動性的關(guān)系

根據(jù)CDAI評分將35例CD患者分為活動期和緩解期，19例處于活動期，16例處于緩解期。表1描述了兩組患者的基本特點，可以發(fā)現(xiàn)：活動期和緩解期在性別、年齡、BMI指數(shù)、吸煙、臨床類型、用藥史和手術(shù)史無明顯區(qū)別，活動期患者的維生素D水平為（23±5）ng/ml，顯著低于緩解期患者（31±5）ng/ ml（P＜0.001，圖1）。血清維生素D水平與CDAI評分呈負(fù)相關(guān)（Spearman's r=-0.6，P＜0.001；圖2）。

2.2抗TNF治療前后維生素D水平與CDAI評分的變化研究中6例活動期患者接受抗TNF治療，檢測英夫利昔單抗治療前（第0天）和治療后2周（第14天）患者血清維生素D的水平。治療前的維生素D水平為（24±6）ng/ml，治療后為（39±10）ng/ ml，統(tǒng)計學(xué)差異顯著（P＜0.01；圖3A）。治療后CDAI平均值（242±73）顯著低于治療前（363±115，P＜0.01；圖3B）。筆者根據(jù)“臨床有效（CDAI下降超過70分并且至少下降25%）”與“臨床無效（CDAI下降＜70分或者低于25%）”來分析血清維生素D水平。英夫利昔單抗治療后維生素D水平增加的數(shù)值在臨床有效［（14±5）ng/ml］和臨床無效［（16±6）ng/ ml］的患者相近。這表明維生素D水平的增加是癥狀評分的獨立因素。

表1　35例克羅恩病患者的臨床特點

圖1　活動組和緩解組血清維生素D水平的比較

3　討論

維生素D是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物，主要的功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝，維持血鈣及血磷水平，從而維持牙齒及骨骼的正常生長發(fā)育。近年研究發(fā)現(xiàn)維生素D還具有抗感染和調(diào)節(jié)免疫的作用，其活性形式通過直接或間接抑制IBD致病T細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)抑制IBD發(fā)展的調(diào)節(jié)T細(xì)胞而參與IBD的發(fā)生發(fā)展［12，13］。因此，維生素D與IBD的關(guān)系受到了國際上越來越多的關(guān)注。

圖2　血清維生素D水平與CDAI評分的相關(guān)性

圖3　英夫利昔單抗治療前后維生素D水平與CDAI評分的變化

國外已有多項研究證實CD患者普遍存在維生素D缺乏現(xiàn)象，且維生素D的缺乏與疾病活動程度存在相關(guān)性［6-8］。Ulitsky等［14］開展了一項大樣本量回顧性研究，共納入504例IBD患者，其中CD患者403例，研究發(fā)現(xiàn)49.8%的患者缺乏維生素D，約10.9%的患者嚴(yán)重缺乏維生素D。Ananthakrishnan等［15］也有相似的研究結(jié)果，他們納入2809例IBD患者（其中CD患者1565例），其中將近1/3的患者血漿中維生素D的濃度低于20 ng/ml。Jorgensen等［16］對182名克羅恩病患者血清維生素D水平進(jìn)行檢測，指出維生素D水平與CDAI評分呈負(fù)相關(guān)，在回歸模型中和吸煙、BMI指數(shù)同是獨立因素。日本一組33人的隊列研究也發(fā)現(xiàn)了低維生素D水平與CDAI評分、病程時間之間的關(guān)系，并且這種聯(lián)系在多因素分析后依然有統(tǒng)計學(xué)意義［17］。迄今為止，國內(nèi)僅兩項小樣本研究發(fā)現(xiàn)CD患者的維生素D水平明顯低于健康人群，證實CD患者存在維生素缺乏［9，10］，但并未對維生素D水平與CD患者疾病活動程度的相關(guān)性進(jìn)行探討。

該研究發(fā)現(xiàn)克羅恩病患者血清維生素D水平與疾病活動性呈負(fù)相關(guān)，活動期克羅恩患者的維生素D水平低于緩解期患者，和文獻(xiàn)報道的一致。另外，該研究還發(fā)現(xiàn)抗TNF治療早期有效時維生素D水平升高。這種效應(yīng)可能不是維生素D吸收改善能夠解釋，它表明維生素D在克羅恩病的系統(tǒng)炎癥中發(fā)揮重要作用。之前的研究都報道了英夫利昔單抗治療后營養(yǎng)狀況和代謝的改善，然而都沒有檢測維生素D水平的改變［18，19］。

該研究也存在不足之處。首先，研究納入的樣本量較小，可能導(dǎo)致統(tǒng)計學(xué)誤差，并且小樣本量無法進(jìn)行多元回歸模型分析。為驗證這些結(jié)論，后期還需要更大的、多中心的樣本分析。其次，除了炎癥，還有其他一些因素可以導(dǎo)致維生素D水平的升高，這些在研究過程無法完全排除。

綜上所述，血清維生素D水平與克羅恩病的疾病活動性呈負(fù)相關(guān)，英夫利昔單抗治療后維生素D水平升高提示維生素D水平升高可以作為CD治療效果的一項評價指標(biāo)。

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［2016-01-09收稿，2016-02-05修回］

［本文編輯：吳蓉］

The relationship of serum VitD levels with disease activities as well as its treatment on Croha's disease patients

LIU Shu-lei①，ZHOU Lin，HE Deng-ming，et al.①Medical Administration Dept.，No. 88 Hospital of Chinese PLA，Tai＇an，Shandong 271000，China

［Abstract］Objective To explore the relationship between serum vitamin D levels and disease activities as well as its treatment in Crohn＇s disease（CD）patients. Methods Serum vitamin D levels of the 19 patients with active CD and 16 patients in clinical remission were detected by 25（OH）-vitamin D enzyme-linked immunoassay kit. The correlation between serum vitamin D levels and disease activities was analyzed by Spearman's r. The vitamin D levels and CDAI scores of 6 active CD patients were compared before and after infliximab treatment. Results Patients with active CD had lower serum vitamin D levels than those in clinical remission（23±5 ng/ml vs 31±5 ng/ml，P＜0.001）. Serum vitamin D levels from all the patients were correlated with CDAI scores （Spearman's r=-0.6，P＜0.001）. Vitamin D levels were 24±6 ng/ml before infliximab treatment，while they were 39±10 ng/ml after treatment，with significant increases（P＜0.01）. Moreover，significant decreases in CDAI scores were noted in patients（242±73 vs 363±115，P＜0.01）. Conclusion Low vitamin D levels are associated with disease activity in CD and increase after infliximab treatment.

［Key words］Crohn＇s disease；Vitamin D；Infliximab

［中圖分類號］R574

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

DOI：10.14172/j.issn1671-4008.2016.06.005

［通訊作者］張偉，Email：15653808901@163.com