常見染色體多態(tài)性及其臨床意義的探討

李蓉　翁炳煥　 董旻岳

(1.浙江大學(xué)國際醫(yī)院，浙江 杭州　310004；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，浙江 杭州　310006)

常見染色體多態(tài)性及其臨床意義的探討

李蓉1翁炳煥2董旻岳2

(1.浙江大學(xué)國際醫(yī)院，浙江 杭州310004；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，浙江 杭州310006)

【摘要】染色體多態(tài)是指染色體結(jié)構(gòu)或帶型強度的微小變異,常涉及遺傳上相對不活躍、含高度重復(fù)DNA結(jié)構(gòu)的異染色質(zhì)區(qū)。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為,染色體多態(tài)現(xiàn)象屬于正常變異,不引起表型異常,因而不具有臨床病理意義。但近幾年研究表明，染色體多態(tài)性與流產(chǎn)、死胎、胎停育、生育畸形兒、無精、不孕不育等臨床表現(xiàn)有一定關(guān)聯(lián)。本文將近年內(nèi)觀察到的染色體多態(tài)性及其臨床表現(xiàn)資料總結(jié)，對國內(nèi)外關(guān)于這一問題的研究成果進(jìn)行了系統(tǒng)梳理，以探討染色體多態(tài)的臨床意義，結(jié)果提示染色體多態(tài)性在一定內(nèi)外環(huán)境影響下,可產(chǎn)生一定臨床病理表現(xiàn)。

【關(guān)鍵詞】核型分析； 染色體多態(tài)性； 臨床表現(xiàn)

染色體的多態(tài)性主要表現(xiàn)為包括結(jié)構(gòu)、帶紋寬窄和著色強度等差異的結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)變異[1]，從分子水平上看，結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)所含DNA主要是"非編碼"的高度重復(fù)序列，不含有結(jié)構(gòu)基因，沒有轉(zhuǎn)錄活性，無特殊功用，所以也無表型效應(yīng)[2]。但隨著檢測技術(shù)的更新和對非編碼基因研究的深入，越來越多的學(xué)者認(rèn)識到染色體多態(tài)性的多態(tài)部分很可能在細(xì)胞分裂中其多態(tài)部分會造成同源染色體配對困難，使染色體不分離，從而形成染色體異常的配子或合子，導(dǎo)致胚胎發(fā)生染色體非整倍性變異或減數(shù)分裂中異常配子的產(chǎn)生，最終引發(fā)流產(chǎn)、不育不孕、死胎及其他癥狀的臨床效應(yīng)[3-5]。隨著我國對生殖健康和人口素質(zhì)的日益重視以及細(xì)胞遺傳學(xué)診斷在產(chǎn)前診斷中的廣泛應(yīng)用，其染色體多態(tài)性的臨床效應(yīng)已頗受關(guān)注[4]，本文根據(jù)近年來的文獻(xiàn)報道，將常見染色體多態(tài)性及其臨床意義綜述如下。

19號染色體臂間倒位

9號染色體臂間倒位一般屬于多態(tài)性變化，是指染色體的長臂和短臂各發(fā)生一次斷裂，斷片倒轉(zhuǎn)180度后重接。根據(jù)以往報道，這種結(jié)構(gòu)變化沒有遺傳物質(zhì)的丟失，因此具有臂間倒位染色體的個體一般不具有表型效應(yīng)。近年研究表明，部分習(xí)慣性流產(chǎn)、死胎、畸胎等不良妊娠史夫婦的9號染色體臂間倒位頻率最高。臂間倒位的染色體著絲粒在倒位環(huán)里，當(dāng)環(huán)內(nèi)發(fā)生交換后可以形成平衡和不平衡性的細(xì)胞。由于有不同程度的缺失和重復(fù)，破壞了基因的平衡，可引起胚胎死亡，造成流產(chǎn)或出生畸形兒。目前，世界上已報道的臂間倒位有24種[6]，其中9號染色體臂間倒位是人群中較多見的染色體異常，在人群中的發(fā)生率高達(dá)1.00%[7]，因此，一般認(rèn)為9號染色體的臂間倒位是一種多態(tài)現(xiàn)象。對于inv(9)在不良產(chǎn)史中的臨床表現(xiàn)一直以來就備受爭議，部分學(xué)者認(rèn)為inv(9)與流產(chǎn)、死胎等癥狀無關(guān)[8]，大部分學(xué)者則認(rèn)為inv(9)與生殖異常有一定的關(guān)聯(lián)[9]，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在習(xí)慣性流產(chǎn)夫婦中inv(9)發(fā)生率比正常人群高出2倍[10]。在陳朝暉等[11]報道中，776對有習(xí)慣性流產(chǎn)史的夫婦中，發(fā)現(xiàn)有23對習(xí)慣性流產(chǎn)史的夫婦有inv(9)，報道中表述在本組的有習(xí)慣性流產(chǎn)史的患者中inv(9)的發(fā)生率為2.91%，相對較高，提示我們inv(9)與習(xí)慣性流產(chǎn)有關(guān)的概率較大，這提示我們，當(dāng)患者發(fā)生9號染色體臂間倒位這一多態(tài)性變化時，雖然外表正常，但因發(fā)生倒位后，其結(jié)構(gòu)上發(fā)生了染色體的重排，在形成生殖細(xì)胞的減數(shù)分裂過程中，根據(jù)配子形成中同源染色體節(jié)段相互配對的規(guī)律，它將形成特有的倒位圈，并且，經(jīng)過在倒位圈內(nèi)的奇數(shù)交換，可形成4種不同的配子，一種為正常染色體，一種為倒位的染色體，另兩種由于倒位片段和另一正常染色體的相應(yīng)片段發(fā)生互換，而可形成兩種均帶有部分重復(fù)及部分缺失的重組染色體，與正常配子受精后，造成遺傳物質(zhì)的不平衡，出現(xiàn)缺失或重復(fù)而造成流產(chǎn)、不孕或娩出畸形兒，引起不良生育史，使胎兒丟失(表1)。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道[12]，共檢出9號臂間倒位12例，臨床表現(xiàn)均有流產(chǎn)、胎停育等不良產(chǎn)史。Amiel等[13]利用染色體探針分析inv(9)號男子的精子時發(fā)現(xiàn)，該精細(xì)胞的二倍體概率明顯高于CHR完全正常的男性對照組，而二倍體的精細(xì)胞一旦受精會形成三倍體胚胎致流產(chǎn)，他推論可能是精細(xì)胞形成過程中第一次減數(shù)分裂時不分離所致。隨著這一問題的不斷探討和大量文獻(xiàn)的報道，再次證明了inv(9)與生殖異常有一定的關(guān)聯(lián)。

2Y染色體多態(tài)性

人類Y染色體是最小的近端著絲粒染色體，長約50～60Mb，由長臂(Yq)和短臂(Yp)組成，分為兩個區(qū)域:擬常染質(zhì)區(qū)和Y特異區(qū)。擬常染區(qū)位于Y染色體兩端，它與性染色體減數(shù)分裂有關(guān)；Y特異區(qū)占染色體的大部分，這一區(qū)域的DNA稱為Y-DNA，特異區(qū)DNA序列的改變構(gòu)成人類Y染色體DNA的多態(tài)性，而此區(qū)包括了許多重要與性別決定及精子發(fā)生有關(guān)的基因特異區(qū)，它占Y染色體的大部分，Y-DNA序列的重復(fù)復(fù)制、缺失、易位或螺旋化程度的改變均可引起長度的變異而發(fā)生形態(tài)學(xué)變化[14，15]。研究認(rèn)為，Y染色體長度變化及臂間倒位不是無臨床意義的染色體多態(tài)性，而是可以引起不同的臨床遺傳學(xué)效應(yīng)，它與自然流產(chǎn)、發(fā)育異常及智力低下和精子發(fā)生等都有一定的關(guān)系(表1)。Y染色體以半合子形式存在，為父系遺傳。因為Y染色體上有與男性性別決定密切相關(guān)的基因存在，所以當(dāng)Y染色體發(fā)生數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)改變時，則會引起男性性發(fā)育異常或生殖異常等遺傳效應(yīng)。對于Y染色體的多態(tài)性變化，常見的多態(tài)性包括大Y、小Y及Y染色體臂間倒位。

2.1大Y一般以18號為標(biāo)準(zhǔn)，Y染色體大于或等于18號者稱為大Y。其本質(zhì)是Yq異染色質(zhì)DNA過多的重復(fù)所產(chǎn)生的Y染色體長臂染色質(zhì)過長現(xiàn)象，它可能干擾了位于相鄰常染色質(zhì)區(qū)與精子生成和發(fā)育有關(guān)基因的功能正常發(fā)揮從而導(dǎo)致生精障礙。Y染色體中DNA過多的重復(fù)在某些方面可導(dǎo)致有絲分裂發(fā)生錯誤或使基因調(diào)節(jié)，細(xì)胞分化紊亂，從而導(dǎo)致胎兒發(fā)育異?；蛱毫鳟a(chǎn)。因此，具有正常表型的大Y個體，有可能導(dǎo)致流產(chǎn)，死胎及畸形兒的出生。在文獻(xiàn)報道中[16]，大Y染色體患者中出現(xiàn)生精異常(包括少精、無精)、外生殖器發(fā)育不良、其妻習(xí)慣性流產(chǎn)、胎停育、有其他不良孕產(chǎn)史(包括出生缺陷、死胎、早產(chǎn)等)。Patricia等[17]認(rèn)為Y染色體長臂DNA序列的重復(fù)復(fù)制會影響其有關(guān)精子分化和發(fā)育的基因正常表達(dá)，造成精子受精障礙或影響精子受精能力而導(dǎo)致流產(chǎn)頻率增高。報道認(rèn)為[18]，大Y染色體攜帶者生成異常精子的原因可能是:Y染色體長臂遠(yuǎn)端的異染色質(zhì)主要是串聯(lián)重復(fù)序列DYZ(指人類Y染色體上特異性的重復(fù)序列)，該區(qū)DNA序列的重復(fù)容易破壞基因之間的平衡產(chǎn)生劑量效應(yīng)，造成有絲分裂錯誤，使基因調(diào)節(jié)及細(xì)胞分化的過程紊亂，從而直接影響男性生殖細(xì)胞的形成；也可能是重復(fù)的DNA序列影響精子分化和發(fā)育相關(guān)基因的都得到了表達(dá)，造成受精障礙或者受精異常；還有可能是重復(fù)的DNA干擾基因調(diào)控，影響受精卵的分裂分化，從而干擾發(fā)育相關(guān)基因的正常表達(dá)，影響受精后的胚胎發(fā)育，致使配偶產(chǎn)生不良妊娠。為了研究理論得到臨床實踐的進(jìn)一步證實，本文整理了如下文獻(xiàn)對這一問題展開探討。雖然有些學(xué)者分析大Y染色體是一種正常的染色體變異，在沈婉英等[19]報道，大Y在男性中發(fā)生率為11.8%，大Y與流產(chǎn)、不良妊娠史可能無關(guān)，本身無臨床意義。但越來越多地研究發(fā)現(xiàn)大Y染色體與流產(chǎn)頻率的增加有關(guān)。李建華等[20]在160例大Y病例中發(fā)現(xiàn)96例其妻子發(fā)生自然流產(chǎn)、胎停育；黃海燕等[16]從117例大Y中有60.7%的妻子有過胎兒丟失情況；亦有研究報道大Y發(fā)生率在少、弱精子患者中可達(dá)26.67%～41.67%、無精子癥患者達(dá)15.31%～36.4%[21]；韓維田等[22]認(rèn)為Y染色體高度重復(fù)可造成精子生成障礙或影響精子受精能力，而引起不育或流產(chǎn)；石化金[23]認(rèn)為Y染色體重復(fù)的DNA可能產(chǎn)生劑量效應(yīng)，在某些方面與有絲分裂發(fā)生錯誤有關(guān)或影響基因調(diào)節(jié)及細(xì)胞分化，從而導(dǎo)致不良妊娠。

2.2小Y一般以21號為標(biāo)準(zhǔn)，Y染色體小于或等于21號者稱為小Y。有人認(rèn)為小Y的生成是由于Y異染色質(zhì)部分或完全丟失，或者存在染色體分析未能辨清的微小缺失，導(dǎo)致常染色質(zhì)排列松散，結(jié)果造成其基因功能喪失和精子生成異常；有學(xué)者[24]推測Y染色體長臂遠(yuǎn)側(cè)存在一組控制精子發(fā)育的基因，若發(fā)生缺失，將導(dǎo)致無精或少精。還有研究[25]認(rèn)為是因Y染色質(zhì)排列過度緊密而影響其基因功能的正常發(fā)揮。程烽等[26]報道了5例小Y染色體者無精或精子異常引起的不育。黃海燕[16]研究了57例小Y染色體者發(fā)現(xiàn)配偶不良生育史35例，生精異常14例，另有8例外生殖器發(fā)育不良；30例小Y病例中，14例與流產(chǎn)(包括自然流產(chǎn)、胎停育、胎死宮內(nèi)等)相關(guān)，5例其妻不良孕產(chǎn)史(包括胎兒先心病1例、多囊腎1例、腦癱兒2例、葡萄胎1例)，3例性腺發(fā)育不良、1例隱睪，無精子癥3例，智力低下4例。由此可見，小Y與異常生殖有一定的關(guān)聯(lián)性。推測小Y染色體可能是其中的DNA序列排列過分緊密從而影響其基因發(fā)揮功能，或者小Y染色體本身存在著形態(tài)學(xué)很難判斷的微小缺失。有文獻(xiàn)對96例大Y染色體組和115例小Y染色體組的異常和正常精子分布作了比較，發(fā)現(xiàn)小Y染色體組中異常精子的發(fā)生率明顯高于大Y染色體組，其精子密度也明顯降低(P<0.05)[16]。這說明小Y染色體發(fā)生基因缺失的可能性明顯高于大Y染色體，所以引起明顯的臨床效應(yīng)。小Y染色體與各種生殖異常也有一定的關(guān)聯(lián)，但是否因為小Y染色體本身存在著形態(tài)學(xué)很難判斷的微小缺失而導(dǎo)致生殖異常，尚無足夠的證據(jù)；同時關(guān)于小Y染色體臨床意義也缺乏大量的病例樣本，所以需要做進(jìn)一步的探討和研究。

2.3Y染色體臂間倒位臂間倒位是指染色體的長臂和短臂各發(fā)生一次斷裂，斷片倒轉(zhuǎn)180度后重接。以往報道，這種結(jié)構(gòu)變化沒有遺傳物質(zhì)的丟失，因此具有臂間倒位染色體的個體一般不具有表型效應(yīng)。對于常染色體倒位患者來說，配子在減數(shù)分裂過程中形成臂間倒位的染色體著絲粒在倒位環(huán)里，通過交叉互換產(chǎn)生4種配子，當(dāng)環(huán)內(nèi)發(fā)生交換后可以形成平衡和不平衡性的兩種細(xì)胞，由于有不同程度的缺失和重復(fù)，破壞了基因的平衡，可引起胚胎死亡造成流產(chǎn)或出生畸形兒。然而，王麗娟等[27]認(rèn)為Y染色體與X染色體在配對時，只在同源基因片段產(chǎn)生配對交換，不形成類似常染色體倒位時產(chǎn)生的倒位環(huán)，其配子的形成機(jī)制與常染色體倒體不同，不能用減數(shù)分裂理論來分析，許多文獻(xiàn)在研究inv(Y)的遺傳效應(yīng)時均是以臨床表征為主因素進(jìn)行研究，并沒有從其細(xì)胞(生殖細(xì)胞)及分子(生殖細(xì)胞染色體、基因)水平上進(jìn)行分析，而影響研究對象臨床表征的因素很多，有時難以得到客觀的結(jié)論；此外，引起inv(Y)的斷裂位點很多，不同斷裂位點引起的inv(Y)類型不同，其遺傳效應(yīng)可能也會有所不同。對此，王麗娟等在文獻(xiàn)中報道44例inv(Y)患者主要表現(xiàn)為原發(fā)或繼發(fā)性不育、配偶有自然流產(chǎn)史、精液異常等，未見其他異常臨床表征。其中有6例配偶有自然流產(chǎn)史，16例患者精液表現(xiàn)為不同程度的異常；文中44例inv(Y)患者中有6例配偶有自然流產(chǎn)史，流產(chǎn)發(fā)生率為13.6%，與正常人群發(fā)生率無明顯差異(χ2檢驗，P>0.05)；從本文的統(tǒng)計結(jié)果來看，inv(Y)攜帶組與對照組的臨床妊娠率結(jié)局無明顯差異，未見有死嬰或畸形缺陷兒出生。Tomomasa等[28]曾研究一例inv(Y)攜帶者精液中X精子與Y精子的比例發(fā)現(xiàn)與正常人是一致的；羅玉琴等[29]曾用三色熒光原位雜交(FISH)的方法對5例inv(Y)攜帶者的精子單倍體染色體作過研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者精子中有遺傳缺失配子比例較正常對照組并沒增加。以上報道均未能在inv(Y)患者的生殖細(xì)胞染色體上找到inv(Y)導(dǎo)致流產(chǎn)、不育的證據(jù)。關(guān)于inv(Y)的臨床效應(yīng)，因斷裂位點不同，涉及的功能基因不同，有的可能會損傷到某些基因的功能，造成某些臨床表征或遺傳效應(yīng)，可能與男性生精功能異常、性分化異常、流產(chǎn)、死胎、不育等有關(guān)；反之則無任何病理表現(xiàn)，則認(rèn)為inv(Y)是一種染色體結(jié)構(gòu)的異態(tài)性，本身不具有病理學(xué)意義。

3隨體延長(S+)或短臂延長(p+)

指位于染色體末端的、圓形或圓柱形的染色體片段的延長(有些文獻(xiàn)還有PS+/pstk+形式，其中S+代表隨體延長、p+代表形似短臂一樣延長，意即比S+染色更深、增加更多)。染色體運動和分離的分子機(jī)制研究表明[30]染色體主縊痕區(qū)(富含重復(fù)堿基序列的異染色質(zhì)區(qū))的著絲粒-動粒復(fù)合體(CKC)是細(xì)胞分裂中紡綞絲微管的著力點，是染色體運動和均等分離的結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)。這一結(jié)構(gòu)與其隨體區(qū)相鄰，兩者靠得很近，隨體變異可能增加端著絲粒染色體的不分離，從而導(dǎo)致胚胎發(fā)生染色體非整倍性變異或減數(shù)分裂中異常配子產(chǎn)生的可能性，引發(fā)自流或死胎等。人類D組(13、14、15)和G組(21、22)染色體是近端著絲粒染色體，其短臂是個高度可變區(qū)，以延長多見，D/G組染色體延長的短臂來源復(fù)雜，包括SC增長、隨體增大或雙隨體，在G顯帶和C顯帶標(biāo)本都表現(xiàn)為均勻的染色區(qū)。有研究[31]表明人類D、G組染色體短臂目前只發(fā)現(xiàn)有rRNA的基因家族，rRNA基因(rDNA)在人體細(xì)胞中含有300多個拷貝，在同一個體的不同組織細(xì)胞或同一細(xì)胞的不同代謝時期，其rDNA表達(dá)水平不一致，即rRNA含量不一，故rDNA拷貝數(shù)的部分增減對細(xì)胞功能不會造成明顯的影響，即D、G組染色體多態(tài)對細(xì)胞代謝等功能不會造成影響。隨著臨床實踐和對D、G組染色體多態(tài)引起早期胚胎發(fā)育障礙這一問題的研究討論，正如文獻(xiàn)報道中表明染色體多態(tài)可引起早期胚胎的發(fā)育異常，從D、G組染色體多態(tài)分析得知，D、G組染色體多態(tài)不會對細(xì)胞的代謝造成明顯的影響，而且早期胚胎發(fā)育中代謝也不是主要影響因素，早期胚胎發(fā)育障礙的主要因素是細(xì)胞的分裂分化，故染色體多態(tài)引起早期胚胎發(fā)育障礙的機(jī)制可能就是細(xì)胞分裂問題[32]。染色體多態(tài)給細(xì)胞分裂帶來的直接影響可能是在細(xì)胞分裂的同源染色體配對時，染色體多態(tài)部分造成同源染色體配對的困難，從而影響細(xì)胞分裂而導(dǎo)致胚胎發(fā)育障礙，致使流產(chǎn)、胚胎死亡或子女染色體異常。那么，D/G組染色體導(dǎo)致生殖異常的主要因素可能是影響了配子的形成及細(xì)胞的分裂分化，D/G組染色體短臂延長可能造成HC配對困難[33]，形成了染色體異常的配子或合子，最終導(dǎo)致生殖異常；D/C組染色體短臂延長可能使染色體NOR銀染色質(zhì)覆蓋CKC結(jié)構(gòu)，對防錘絲微管與CKC結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系產(chǎn)生阻礙作用，其結(jié)果必將影響染色體的正常分離，導(dǎo)致不良孕產(chǎn)的發(fā)生，有學(xué)者認(rèn)為Gp+可能增加性染色體減數(shù)分裂時不分裂的機(jī)會；這些多余的重復(fù)基因還可能破壞基因之間平衡，造成有絲分裂錯誤，干擾胚胎發(fā)育；此外由于DNA過多的重復(fù)，可能影響基因的調(diào)節(jié)和細(xì)胞分化，導(dǎo)致不同的臨床效應(yīng)。石玉平等[34]發(fā)現(xiàn)一自然流產(chǎn)家系中先證者母女15號染色體短臂都有增長(15p+)。應(yīng)用7.3kb的rRNA基因探針對15p+染色體進(jìn)行原位雜交，證實p+部分系NOR rRNA高度重復(fù)的結(jié)果。肖曉素等[35]檢出33例D、G組短臂增長患者，均表現(xiàn)出自然流產(chǎn)和不孕，文中認(rèn)為由于D、G組染色體短臂增長部分的rRNA高度重復(fù)，使染色體不分離，形成了染色體異常的配子或合子，最終導(dǎo)致流產(chǎn)、不孕或生育畸形兒。以上種種研究及大量文獻(xiàn)報道表明，隨體變異延長(S+)或短臂延長(p+)等染色體多態(tài)給細(xì)胞分裂帶來的直接影響，很可能是在細(xì)胞分裂中同源染色體配對時，染色體多態(tài)部分造成同源染色體配對的困難，可能使染色體不分離，形成了染色體異常的配子或合子，從而導(dǎo)致胚胎發(fā)生染色體非整倍性變異或減數(shù)分裂中異常配子產(chǎn)生的可能性，引發(fā)自然流產(chǎn)或死胎等(表1)。

4次縊痕延長(qh+)

次縊痕指染色體上的一個縊縮部位，由于此處部分的DNA松懈，形成核仁組織區(qū)，它的數(shù)量、位置和大小是某些染色體的重要形態(tài)特征。研究[36]表明，染色體次縊痕區(qū)的著絲?！獎恿?fù)合體(CKC)是細(xì)胞分裂中紡錘絲微管的著力點，是染色體運動和均等分離的結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)。在人類染色體中，1、9、16號次縊痕異染色質(zhì)區(qū)是易發(fā)生自發(fā)和誘發(fā)斷裂的部位，它的增加或減少也可能影響到著絲?！獎恿?fù)合體(CKC)，減數(shù)分裂時引起染色體的不分離導(dǎo)致染色體異常，而引起一系列臨床效應(yīng)。次縊痕[37]主要存在于1、9、16號染色體長臂的異染色質(zhì)區(qū)，主要由高度重復(fù)的DNA序列組成，是易發(fā)生自發(fā)和誘發(fā)斷裂的部位，次縊痕增加或減少是高度重復(fù)的DNA序列增加或減少所致。有學(xué)者[38]認(rèn)為，次縊痕增加或減少不會引起表型效應(yīng)，與不良生育史無關(guān)；也有學(xué)者[39]認(rèn)為，高度重復(fù)的DNA序列增減將產(chǎn)生的不平衡配子無法受精而死亡，或形成非整倍體胚胎而造成男性不育、流產(chǎn)死胎等。隨著對這一問題的進(jìn)一步研究，越來越多的學(xué)者偏向于第二種觀點。1、9、16號染色體的次縊痕位于染色體的結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)區(qū)，它的增加或減少可能會影響細(xì)胞分裂，造成同源染色體配對困難，還可能影響到著絲粒-動粒復(fù)合(CKC)，引起減數(shù)分裂時染色體不分離，產(chǎn)生不平衡配子而導(dǎo)致異常孕產(chǎn)，或不平衡配子不能受精而死亡，造成不孕不育；另外，過多重復(fù)的DNA可能導(dǎo)致胚胎早期細(xì)胞分化時基因調(diào)節(jié)異常，或因劑量效應(yīng)造成有絲分裂錯誤，最終導(dǎo)致胎兒丟失或出生缺陷。本文通過對國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的整理，分析染色體qh+患者的表型效應(yīng)，探討其與生殖異常之間的相關(guān)性，為不孕不育原因探討及優(yōu)生優(yōu)育指導(dǎo)提供理論依據(jù)。王桂玲等[40]研究88例qh+患者中男性患者72例，其中1qh+患者13例，9qh+患者12例，16qh+患者12例，均表現(xiàn)為原發(fā)或繼發(fā)不育，有畸形兒生育史者3例；配偶有胚胎停育史者3例，其中2例為2次以上的胚胎停育史；以上3種次縊痕延長患者中存在精子質(zhì)量問題者占86.49%(32/37)，包括無精子癥2例，隱匿精子癥1例，嚴(yán)重或極度畸精、嚴(yán)重少弱精25例，輕度弱精并精液液化異常2例，精液液化異常1例，輕度少畸精并精液液化異常1例。88例qh+患者中，女性患者16例，其中1qh+9例，9qh+5例，16qh+2例，均表現(xiàn)為原發(fā)或繼發(fā)不孕；其中生殖器官發(fā)育不良1例，有胚胎停育史史者7例(43．75%)，其中2次以上胚胎停育史史者5例(31．25%)，較一般人群復(fù)發(fā)性流產(chǎn)率(1%～5%)明顯增加[41]。韋波等[42]的研究中，1、9、16號染色體異染色質(zhì)區(qū)增長共93例，均出現(xiàn)流產(chǎn)和不良孕史的臨床癥狀，可能是由于高度重復(fù)的DNA序列增加，影響了細(xì)胞分裂，造成同源染色體配對困難，產(chǎn)生不平衡的配子，形成非整倍體或不平衡的子代造成流產(chǎn)，或形成不平衡的配子不能受精而導(dǎo)致死胎。王小榮等[43]在文獻(xiàn)中檢出35例次縊痕增加的患者，表現(xiàn)自然流產(chǎn)、不育不孕等臨床癥狀。由于高度重復(fù)的DNA序列增加影響細(xì)胞分裂，造成同源染色體配對困難，可能會產(chǎn)生不平衡的配子，因而造成不孕不育。以上數(shù)據(jù)表明，次縊痕延長患者可表現(xiàn)為男女性生殖器發(fā)育不良、精子質(zhì)量差、反復(fù)流產(chǎn)、胚胎停育史或畸形兒分娩史等；1號、9號和16號染色體長臂次縊痕增加(qh+)可能與不良孕產(chǎn)史有關(guān)(表1)。

表1　常見染色體多態(tài)性及其臨床效應(yīng)

參 考 文 獻(xiàn)

[1]周煥庚，夏家輝，張思仲．人類染色體[M]．北京：科學(xué)出版社,1987:48-61．

[2]徐曉焱,張書捷. 染色體多態(tài)性的臨床觀察[J]. 牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報. 2006(04):69

[3]余紅,趙矯,趙小平,等. 染色體多態(tài)性的生育異常臨床效應(yīng)分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué). 2010，37(10):1998-1999

[4]張思仲.染色體診斷與遺傳咨詢中的多態(tài)性問題和困惑[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2010,27(6):707-709.

[5]Zhimulev IF,Beliaeva ES.Heterochromatin，gene position effect and gene silencing[J].Genetika,2003,39(2) : 187-201．

[6]劉權(quán)章.遺傳咨詢[M]. 哈爾濱:黑龍江科學(xué)技術(shù)出版社,1999:63.

[7]夏家輝.染色體病[M].北京:科學(xué)出版社,1989:273.

[8]魏秋霞,彭云娥,趙忠文,等.包頭市昆區(qū)1996 年-1999 年出生缺陷動態(tài)監(jiān)測分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2001,9(3):115.

[9]Lary JM,Paulozzi LJ .Sex dif ference in the prevalence of human birth defect s:a populat ion -based study[J].Teratology, 2001,64(5):237 -251.

[10]曹纘孫,茍文麗.現(xiàn)代圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2000:33.

[11]陳朝暉,唐劍,湯參娥. 9 號染色體態(tài)性的細(xì)胞遺傳學(xué)分析[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志,2003,3:54.

[12]宋紅林.染色體多態(tài)性的臨床意義[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2007,8:44.

[13]Amiel， Albertini FS，F(xiàn)ejgin MD，el a1．Interchromosomal effect leading to an increase in aneuploidy in sperm nuclei in a man heterozygous for pericentricinversion (inv9)and C-heterochromatin[J]. J Hum Genet,2001,46(5)：245-250．

[14]Pieri Pde C，Pereira DH，Glina S，et al. A cost - effective screening test for detecting AZF microdeletions on the human Y chromosome[J]. Genetic Testing，2002，6 ( 3) : 185.

[15]Kleiman SE，Yoge L，Paz G，et al. The prognostic value of the and extent of Y chromosome microdeletion on spermatogenesis[J]. Harefuah，2002，141 ( 2) : 178.

[16]黃海燕，張香改，高羽，等. 117例大小Y染色體臨床意義分析[J]. 中國計劃生育學(xué)雜志，2007，2(136)：105-107.

[17]Patricia B，Maria S，Carole AS，et a1．Divergent out comes of intrachromosomal recombination on the human Y chromosome：male infertility and recurrent polymorphism[J]．J Med Genet，2000，37：752-758．

[18]陳詠健，劉平，廉穎，等． 大Y 攜帶者不良孕產(chǎn)史與胚胎非整倍率增高的關(guān)系[J]． 中國優(yōu)生與遺傳雜志，2006，4( 3) :39-41．

[19]沈婉英. 漢族男性Y 染色體相對長度152 例分析[J].遺傳與疾病，1990，7 (1) : 37.

[20]李建華. 160 例大Y 染色體的細(xì)胞遺傳學(xué)研究及其臨床效應(yīng)分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2009，17 ( 2) : 51.

[21]田艷，王厚照，馬芳芳，等. 大Y/小Y 染色體與精液常規(guī)參數(shù)的關(guān)系研究[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志，2012，20 ( 11) : 72.

[22]韓維田， 曲歐， 姜森， 等.生殖異常與染色體異態(tài)性關(guān)系的探討[J].中國計劃生育學(xué)雜志,1998, 6( 1) : 19.

[23]石化金.Y染色體異常的臨床表現(xiàn)及遺傳學(xué)研究[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,1992,9(5) : 307.

[24]楊軍，伍宗惠． Y 染色體異常的臨床表現(xiàn)與遺傳學(xué)相關(guān)分析[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2008，24( 12) ∶ 1828-1829．

[25]田愛香，王泰峰，張志紅．大(小)Y染色體核型與臨床疾病關(guān)系的探討[J]．濱州醫(yī)學(xué)院報，2004，27(1)：75—76.

[26]程烽，張寶珍，朱忠勇．5例男性不育患者細(xì)胞遺傳學(xué)分析[J]．中國優(yōu)生與遺傳，2001，9(3)：40-41．

[27]王麗娟，林奇，陳文娜，等. Y 染色體臂間倒位攜帶者臨床效應(yīng)分析及其輔助生育治療妊娠結(jié)局的探討[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志，2012， 20 (9):111

[28]Tomomasa H，Adachi Y，Iwabuchi M，et al． Pericentric inversion of the Y chromosome in fertile male[J].Arch Androl,2000,45∶181-185．

[29]羅玉琴，錢羽力，盧歡明，等． inv( Y) 患者精子染色體熒光原位雜交分析[J]． 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2009，26(1)∶54 - 856．

[30]Rieder CL， Salmon ED. The vertebrate cell kinetochore and it sroles during mitosis[J] .Trends cell Biology， 1998， 8:310.

[31]Sylvester JE， Whiteman DA ， Podolshy R， et al.The human ribosomal RNA genes :structure and organization of the complete repeating unit[J].Hum Genet ， 1986 ， 3 :193 -198.

[32]Buretic -Tomljanovic A， Rodojcic Badovinac A， Vlastelic I ， et al. Quantitative analysis of constitutive heterochromatin in couples with fetal wastage[J].Am J Reprod Immunol,1997,38(3):201 -204.

[33]Buretic- Tom ljanovic A， RodojcicBadovinac A， Vlastelic I， et al. Quantita tive analysis of constitutive heterochro matin in couples with fetalwastage[J].Am JR eprod Immunol,1997,38(3):201-204.

[34]石玉平,高春生,王玉梅,等.自然流產(chǎn)一家系中15p +染色體的分子細(xì)胞遺傳學(xué)研究[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,1992,9(4):205 .

[35]肖曉素，王勇強，楊媛慧，等. 遺傳咨詢者染色體多態(tài)性與臨床效應(yīng)的研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2004,12(4):65-66

[36]Conly， Rieder E. The vertebrate cell kinetochore and roles during mitosis[J] .Trends Cell Biology,1998,8(4):310.

[37]張玉泉． 習(xí)慣性流產(chǎn)夫婦的細(xì)胞遺傳學(xué)分析與臨床研究[J].中國婦幼保健,2014， 29( 2 ) : 259-260.

[38]秦勝芳，魏萍，曾蘭，等． 581 例多態(tài)染色體的臨床表現(xiàn)綜合性分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2014,22( 4 ) :50-53.

[39]Sahin FI，Yilmaz Z，Yuregir OO， et al． Chromosome heteromorphisms: An impact on infertility[J].J Assist Reprod Genet,2008,25( 5 ) : 191-195.

[40]王桂玲，任春娥，姜愛芳. 染色體多態(tài)性qh+與臨床生殖異常關(guān)系的探討[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2015,24 (3) :198

[41]Lee RM，Silver RM． Recurrent pregnancy loss: summary and clinical recommendations[J].Semin Reprod Med,2000,18 (4) : 433.

[42]韋波， 杜娟，等. 1684對夫婦的染色體多態(tài)性與不良孕產(chǎn)史關(guān)系的分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志. 2011， 19(8):33

[43]王小榮，鄧劍霞，李津津.染色體多態(tài)性與臨床效應(yīng)及生殖關(guān)系的探究[J].遺傳HEREDITAS (Beijing)2007 年 11 月，29(11): 1362-1366.

編輯：宋文穎

DOI:10.13470/j.cnki.cjpd.2016.01.011

【中圖分類號】R394.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

(收稿日期：2015-07-09)