烏梅方對(duì)比單用西藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析

孫英棉，曾思靜，劉添文，吳祖春，莫傳偉，徐　謙，武哲麗，陳新林

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院, 廣東 廣州　510006；2.廣東省中醫(yī)院消化內(nèi)科,廣東 廣州　510120；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州　510006)

·綜述·

烏梅方對(duì)比單用西藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析

孫英棉1，曾思靜1，劉添文2，吳祖春3，莫傳偉3，徐謙3，武哲麗3，陳新林3

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院, 廣東 廣州510006；2.廣東省中醫(yī)院消化內(nèi)科,廣東 廣州510120；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州510006)

[摘要]目的探討單用烏梅方加減治療潰瘍性結(jié)腸炎的安全性和有效性。方法納入烏梅方加減與單用西藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，用Cochrane方法評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的質(zhì)量；對(duì)療效(臨床療效、復(fù)發(fā)率)和不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入12篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，隱蔽、盲法和意向性分析等方面存在不足，均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。與單用西藥對(duì)比，烏梅方加減的臨床療效的RR值為1.17(95% CI為1.10～1.24)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，RR分別為0.19和0.22。漏斗圖分析顯示不存在發(fā)表偏倚。結(jié)論與單用西藥對(duì)比，烏梅方治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效更好，復(fù)發(fā)率更低，且具有良好的安全性。本研究納入文獻(xiàn)的偏倚較多，需要高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持。

[關(guān)鍵詞]潰瘍性結(jié)腸炎；烏梅方；Meta分析

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因尚不十分清楚的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎性疾病，病變主要局限于大腸黏膜及黏膜下層。病變多位于乙狀結(jié)腸和直腸；該病病程漫長(zhǎng)，常反復(fù)發(fā)作。西醫(yī)治療UC的難度大，且愈后易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的健康。目前常用的治療藥物主要有免疫抑制劑、氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素等，但部分患者療效欠佳[1]。

中醫(yī)將UC歸于“痢疾”“腸澼”“泄瀉”等范疇。烏梅方加減屬于中醫(yī)治療UC的傳統(tǒng)組方。筆者已經(jīng)開展了烏梅方加減聯(lián)用西藥比較單用西藥治療UC的Meta分析[2]，研究發(fā)現(xiàn)烏梅方加減聯(lián)用西藥的療效顯著。為了進(jìn)一步了解單用烏梅方加減的療效，筆者開展了單用烏梅方加減對(duì)比單用西藥治療UC的Meta分析。

1研究方法

1.1檢索策略以檢索詞“潰瘍性結(jié)腸炎”(“ulcerative colitis”或“Fructus Mume”)、“烏梅”(“Wumei”)檢索以下數(shù)據(jù)庫：Pubmed/Medline、Web of Science、EMBASE、Allied and Complementary Medicine、Cochrane、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫。對(duì)摘要、標(biāo)題進(jìn)行檢索，時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建庫至2015年4月1日。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)納入單用烏梅方加減對(duì)比西藥治療UC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials, RCTs)或臨床對(duì)照試驗(yàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①研究對(duì)象：臨床診斷為UC，不限患者的病情輕重、中醫(yī)辨證類型；②干預(yù)手段：實(shí)驗(yàn)組為烏梅方或?yàn)趺贩綖橹鞣降募訙p治療，劑型和給藥方法不限，對(duì)照組為單純采用西藥治療。③方案設(shè)計(jì)：RCTs或臨床對(duì)照試驗(yàn)；④結(jié)局指標(biāo)：報(bào)道臨床療效或不良反應(yīng)的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①克隆恩病、其他結(jié)腸炎、炎癥性腸炎的文獻(xiàn)；②不是采用烏梅方干預(yù)的文獻(xiàn)；③兩組中存在不同干預(yù)措施的文獻(xiàn)；④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；⑤橫斷面研究、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、無對(duì)照的試驗(yàn)。

1.4結(jié)局指標(biāo)結(jié)局指標(biāo)包括臨床療效、復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)。臨床療效是主要結(jié)局指標(biāo)，包括1993年全國慢性非感染腸道疾病學(xué)術(shù)研討會(huì)所制定的標(biāo)準(zhǔn)[3]、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì)制定的慢性非特異性UC診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-6]，以及2000年全國炎癥性腸病學(xué)術(shù)研討會(huì)(成都)標(biāo)準(zhǔn)[7]。臨床療效分為臨床痊愈、顯效、有效及無效。臨床痊愈：臨床癥狀消失，腸鏡等檢查提示黏膜基本恢復(fù)正常，停藥后無復(fù)發(fā)；顯效：臨床癥狀基本消失，腸鏡等檢查提示黏膜輕度炎性反應(yīng)及部分假息肉形成，或黏膜充血水腫、糜爛、潰瘍減輕2級(jí)以上；有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，或結(jié)腸鏡等檢查提示黏膜病變有好轉(zhuǎn)，充血水腫、糜爛、潰瘍減輕1級(jí)以上；無效：臨床癥狀和鏡檢等檢查結(jié)果無改善。本研究將完全緩解、顯效以及有效合并為有效。

1.5資料收集由兩位研究者(孫英棉，曾思靜)開展文獻(xiàn)偏倚的評(píng)價(jià)，并收集以下資料：第一作者、發(fā)表日期、病例數(shù)(實(shí)驗(yàn)組/對(duì)照組)、治療方法、療程、結(jié)局指標(biāo)和文獻(xiàn)偏倚指標(biāo)等。如遇分歧，由第3位研究人員(陳新林)協(xié)調(diào)解決。偏倚指標(biāo)使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的條目：隨機(jī)方法，分配隱蔽，研究者、患者及結(jié)局評(píng)價(jià)者的盲法，數(shù)據(jù)的不完整，選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)、其他可能偏倚[8]。每個(gè)選項(xiàng)可評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”“不確定”。所有條目都是“低風(fēng)險(xiǎn)”，整個(gè)文獻(xiàn)才評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，說明文獻(xiàn)的質(zhì)量高。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用Revman 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。臨床療效、不良反應(yīng)以及復(fù)發(fā)率都是二分類資料，合并效應(yīng)量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio, RR)表示，并給出95%置信區(qū)間(95% CI)，是否存在發(fā)表偏移使用漏斗圖判斷。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的一般情況共檢索到文獻(xiàn)495篇，按照納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩，納入文獻(xiàn)297篇，全文閱讀后再次排除不符合的文獻(xiàn)后，最終納入12篇文獻(xiàn)[9-20]。12篇文獻(xiàn)的實(shí)驗(yàn)組均為烏梅方加減，對(duì)照組為單用西藥，所用西藥分別是柳氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine,SASP；10個(gè)文獻(xiàn))、慶大霉素片(1個(gè)文獻(xiàn))、苯乙哌啶和硫唑嘌呤(1個(gè)文獻(xiàn))等。除1個(gè)研究?jī)山M療程不相同[15]，其他11個(gè)研究中兩組均具有相同的療程。所有文獻(xiàn)都報(bào)告了臨床療效，2個(gè)研究報(bào)告了不良反應(yīng)[12,16]。還有部分文獻(xiàn)報(bào)告了中醫(yī)癥狀療效，腸鏡下腸黏膜病變情況，血清腫瘤壞死因子α的變化，腸鏡組織炎癥的改善情況。具體見表1。

2.2文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià)納入的全部文獻(xiàn)均采用了隨機(jī)分組的方法，都評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；其中3個(gè)研究列明隨機(jī)方法[11,17,19]。1個(gè)研究提及盲法[16]，但該文獻(xiàn)沒有報(bào)告模擬藥物，不能做到真正的盲法；所有研究均未提及分配隱藏的方法。因此所有文獻(xiàn)的“雙盲”“分配隱蔽”都評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”。8個(gè)研究提及資料的完整性和選擇性報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)[9,11,12,14,15,18-20]，9個(gè)研究提及其他可能偏倚[10,11,14-20]，評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”。最后所有的文獻(xiàn)都評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”。

2.3臨床療效和復(fù)發(fā)率12篇文獻(xiàn)采用臨床療效作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，具有同質(zhì)性，合并效應(yīng)量RR=1.17，95% CI為[1.10，1.24],見圖1。進(jìn)行亞組分析，其中SASP類藥物、其他西藥(包括慶大霉素片、苯乙哌啶等)的合并效應(yīng)量RR分別為1.17、1.16，都存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2個(gè)研究報(bào)告了患者復(fù)發(fā)的情況，2個(gè)研究的復(fù)發(fā)率具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=0.75，P=0.39，I2=0%)。兩組的復(fù)發(fā)率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.19；95%CI為[0.08，0.43]；P<0.001)，見圖2。

2.4安全性分析2個(gè)研究結(jié)果具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=0.94，P=0.33，I2=0%)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.22；95% CI為[0.06，0.82]；P<0.05)，見圖3。

敏感性分析未發(fā)現(xiàn)明顯差別，所得結(jié)論較為穩(wěn)定、可靠。對(duì)納入研究進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示臨床療效的分布基本對(duì)稱，基本在區(qū)間范圍之內(nèi)，說明不存在明顯的發(fā)表偏倚。

3討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，UC發(fā)病緣于脾虛，兼之濕熱，病久則寒熱虛實(shí)錯(cuò)雜[21]。烏梅方出自《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》篇，由烏梅、細(xì)辛、干姜、黃連、黃柏、人參、川椒、桂枝、附子、當(dāng)歸組成。烏梅方作為厥陰病的寒熱錯(cuò)雜證的主方，具有辛開苦降、寒熱并用，補(bǔ)瀉兼施、氣血兩調(diào)的特點(diǎn)，正好針對(duì)UC的病機(jī)[22]。本研究通過搜索國內(nèi)外常用數(shù)據(jù)庫，對(duì)烏梅方加減對(duì)比單用西藥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行深入和全面的研究。

表1　納入文獻(xiàn)的一般情況

圖1　烏梅方對(duì)比單用西藥治療UC的臨床療效的Meta分析結(jié)果

圖2　烏梅方對(duì)比單用西藥治療UC的復(fù)發(fā)率的Meta分析結(jié)果

圖3　烏梅方對(duì)比單用西藥治療UC的不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

本研究最終納入12個(gè)RCTs，結(jié)果表明烏梅方加減治療UC的有效率是單用西藥的1.17倍(RR=1.17)?，F(xiàn)代藥理研究也證實(shí)，烏梅方可減輕結(jié)腸損傷，改善大腸炎癥狀，改善患者的免疫功能，且對(duì)于黏膜修復(fù)的損害和腹瀉、稀便、黏液膿血便、豎毛等臨床癥狀均有較好的改善效果；烏梅方可升高大鼠淋巴細(xì)胞β-抑制蛋白2、β2腎上腺素受體的表達(dá)水平, 降低大鼠結(jié)腸黏膜中核因子-κB的水平, 起到了對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)和對(duì)結(jié)腸黏膜的保護(hù)作用[9,23-24]。復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果表示，兩組的復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，烏梅方加減治療UC的復(fù)發(fā)率是使用西藥的0.19倍，不良反應(yīng)的發(fā)生率是使用西藥的0.22倍，復(fù)發(fā)率相對(duì)較小，臨床療效更好，不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較小，其安全性更好。

本研究所納入的RCTs存在較多偏倚。所有研究均未提及隱藏分組的方法和意向性分析。只有3個(gè)研究說明了隨機(jī)方法[11,17,19]，1個(gè)研究提及盲法[17]。8個(gè)研究提及資料的完整性和選擇性報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)，9個(gè)研究提及其他可能偏倚。低質(zhì)量的研究嚴(yán)重影響結(jié)果的可靠性。今后研究者應(yīng)該開展大樣本、多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，嚴(yán)格按照CONSORT的要求進(jìn)行文獻(xiàn)的報(bào)告，確保結(jié)果的準(zhǔn)確性。

總之，單用烏梅方加減治療UC有更好的臨床療效，能降低患者的復(fù)發(fā)率，且具有良好的安全性，適合臨床的推廣使用。但由于納入文獻(xiàn)的偏倚較多，特別是隱蔽和盲法等方面存在不足，需要高質(zhì)量的大樣本、多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的支持。

參考文獻(xiàn)：

[1]Dignass A, Lindsay J, Sturm A, et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 2: current management [J].J Crohns Colitis, 2012, 6(10):991-1030.

[2]陳新林,孫英棉,曾思靜.烏梅方加減聯(lián)用西藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2015,21(15):188-192.

[3]全國慢性非感染性腸道疾病學(xué)術(shù)研討會(huì).潰瘍性結(jié)腸炎的診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)[J].中華消化雜志,1993,13(6):354.

[4]陳治水,危北海,張萬岱.潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診治方案[J].世界華人消化雜志,2004,12(11):2690-2693.

[5]中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì).陳治水,危北海,張萬岱.潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南草案[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2011,19(1):61-65.

[6]中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì).潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療方案草案[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2004,24(11):1052-1055.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì).對(duì)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的建議[J].中華消化雜志,2001,21(4):236-239.

[8] Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 section 8 [EB/OL].2011-03-01.http://handbook.cochrane.org.

[9]姚民武,李保良,黃水清.烏梅丸對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者血清TN-α、IL-6及IL-8含量的影響[J].醫(yī)學(xué)信息,2010(8):2188-2189.

[10]郭洪波,羅玉梅,王靜波.烏梅湯加減治療潰瘍性結(jié)腸炎44例[J].新中醫(yī),2007,39(1):44.

[11]丁濤.加減烏梅湯治療潰瘍性結(jié)腸炎寒熱錯(cuò)雜證44例[J].現(xiàn)代中醫(yī)藥,2011,31(2):22-23.

[12]莎比亞·沙吾提.烏梅丸加減治療潰瘍性結(jié)腸炎18例臨床觀察[D].烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學(xué),2010.

[13]黃海棠,馬鳴.烏梅湯治療寒熱錯(cuò)雜型潰瘍性結(jié)腸炎35例[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2013,20(28):107-108.

[14]陳亞兵,陳一峰.烏梅丸治療潰瘍性結(jié)腸炎46例：附西藥治療45例對(duì)照[J].浙江中醫(yī)雜志,2005(10):428.

[15]李碩.中藥治療慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎58例療效觀察[J].中醫(yī)臨床研究,2012,4(12):96-97.

[16]楊燕靈.加味烏梅湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床觀察[J].北京中醫(yī)藥,2008,27(7):534-536

[17]閆曙光,惠毅.烏梅丸治療潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察[J].陜西中醫(yī),2014,35(11):1496-1497.

[18]徐炳梅.烏梅丸治療潰瘍性結(jié)腸炎32例[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育,2014,12(6):28-29.

[19]李永儀.加減烏梅湯治療潰瘍性結(jié)腸炎48例[J].湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),1998,4(11):23-23.

[20]張莉.溫陽祛寒法治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2009,3(23):119-120.

[21]唐健元,馬莉,張磊.淺談潰瘍性結(jié)腸炎中藥新藥臨床設(shè)計(jì)的幾個(gè)關(guān)鍵問題[J].中藥新藥與臨床藥理,2008,19(4):321-324.

[22]閆曙光,惠毅,周永學(xué),等.烏梅丸方加減治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效評(píng)價(jià)與Meta分析[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2013,19(3):296-298.

[23]周燕,烏梅丸治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察[D].南京:南京中醫(yī)藥大學(xué),2012.

[24]梁麗,范恒,段雪云,等.β2AR、β-arrestin2、NF-κB p65在潰瘍性結(jié)腸炎大鼠中的表達(dá)及烏梅丸的干預(yù)作用[J].世界華人消化雜志,2010,18(16):1650-1655.

Clinical Efficacy of Wumei Prescription versus Western Medicine in Treatment of Ulcerative Colitis: A Meta-analysis

SUNYing-mian1,ZENGSi-jing1,LIUTian-wen2,WUZu-chun3,MOChuan-wei3,XUQian3,WUZhe-li3,CHENXin-lin3

(1.SchoolofChineseMateriaMedica,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,GuangdongGuangzhou510006,China; 2.DepartmentofGastroenterology,GuangdongProvincialHospitalofTraditionalChineseMedicine,GuangdongGuangzhou510120,China; 3.SchoolofBasicMedicalSciences,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,GuangdongGuangzhou510006,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the safety and efficacy of modified Wumei (Fructus Pruni Mume) Prescription in the treatment of ulcerative colitis. MethodsThe randomized controlled trials (RCTs) of modified Wumei Prescription versus Western medicine for ulcerative colitis were included. The quality of RCTs was assessed using the Cochrane method. The included RCTs were subjected to meta-analysis to investigate the efficacy (clinical outcome and recurrence rate) and adverse events. ResultsA total of 12 RCTs were included in the analysis. The quality of included RCTs was low due to the deficiency in concealment, blind method, and intentional analysis. Compared with the Western medicine group, the modified Wumei Prescription group had a significantly better clinical outcome (risk ratio RR=1.17, 95% CI: 1.10-1.24, P<0.05). There were significant differences in recurrence rate and the incidence of adverse events between the two groups (RR=0.19 and 0.22, P<0.05). The funnel plots showed no publication bias.ConclusionCompared with Western medicine, modified Wumei Prescription has better clinical efficacy, a lower recurrence rate, and good safety in the treatment of ulcerative colitis. However, the conclusion needs to be supported by high-quality RCTs due to the bias of RCTs included in this meta-analysis.

[Key words]Ulcerative colitis; Wumei Prescription; Meta-analysis

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81403296)；廣州中醫(yī)藥大學(xué)“青年英才培養(yǎng)工程”資助項(xiàng)目(QNYC20140101)；廣東省高等學(xué)校優(yōu)秀青年教師項(xiàng)目(YQ2015041)

作者簡(jiǎn)介：孫英棉(1993-)，女，本科生

通訊作者：陳新林，chenxlsums@126.com

[中圖分類號(hào)]R574.62[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.03.029

(收稿日期：2015-11-13；編輯：姚實(shí)林)