sST2、NT-proBNP及sCD40L在急性冠脈綜合征危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估中的臨床意義

劉子源，劉　帥，張艷麗，魏　霞，陳還珍

sST2、NT-proBNP及sCD40L在急性冠脈綜合征危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估中的臨床意義

劉子源1，劉帥1，張艷麗1，魏霞1，陳還珍2

1.山西醫(yī)科大學(xué)(太原 030001)；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

摘要：目的探討可溶性ST2(sST2)、可溶性CD40L(sCD40L)及B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)在急性冠脈綜合征(ACS)危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估中的臨床意義。方法選取急性冠脈綜合征(ACS)病人81例，分為不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)組42例，急性心肌梗死(AMI)組39例，另選正常對(duì)照組35例，同期測(cè)定sST2、sCD40L及NT-proBNP水平，比較不同組間三者的差異，同時(shí)分析ACS病人三指標(biāo)與血管病變支數(shù)及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果ACS組、AMI組、UAP組sST2、sCD40L及NT-proBNP水平顯著高于正常對(duì)照組(P<0.05)，AMI組sST2、sCD40L及NT-proBNP水平高于UAP組(P<0.05)；ACS病人中三支病變組sST2、NT-proBNP水平高于單支病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各病變血管組sCD40L水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；ACS病人3個(gè)月內(nèi)發(fā)生主要冠脈不良事件情況(MACE)病人sST2、sCD40L及NT-proBNP高于無(wú)冠脈不良事件發(fā)生別人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論檢測(cè)ACS病人血清sST2、sCD40L及NT-proBNP水平對(duì)ACS的危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估有重要的臨床意義。

關(guān)鍵詞：急性冠脈綜合征；可溶性ST2；B型鈉尿肽前體；可溶性CD40L

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的基礎(chǔ)上，斑塊發(fā)生破裂，血管痙攣、血小板黏附形成表面血栓，導(dǎo)致病變遠(yuǎn)端血管完全性或者非完全性閉塞。能夠及早識(shí)別急性冠脈綜合征，并正確評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變及病變的嚴(yán)重程度對(duì)于ACS病人的治療及改善其預(yù)后有著重要的意義[1]。血清學(xué)標(biāo)志物是評(píng)估ACS預(yù)后的一項(xiàng)重要方法，具有檢測(cè)方便、快捷、非侵入性等優(yōu)點(diǎn)。探尋新的更有價(jià)值的預(yù)測(cè)ACS危險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子對(duì)ACS病人有重要意義，可溶性ST2(sST2)、可溶性CD40L(sCD40L)作為新的血清學(xué)指標(biāo)受到國(guó)內(nèi)外臨床研究的普遍關(guān)注。本研究通過(guò)檢測(cè)ACS病人sST2、sCD40L及B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)水平，探討其指標(biāo)對(duì)ACS的危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估等臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象病例選自2014年1月—2014年6月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科住院病人，共116例。入選的病人分為兩組： ACS組81例及正常對(duì)照組35例，ACS組又分為不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)組42例，急性心肌梗死(AMI)組39例。ACS診斷符合ACC/AHA指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)，正常對(duì)照組為冠脈造影結(jié)果正常病人。排除既往有冠脈血運(yùn)重建、慢性心功能不全、心肌病、瓣膜病病人，有哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、感染、妊娠、腫瘤病人，有嚴(yán)重肝、腎功能不全病人。

1.2數(shù)據(jù)采集所選病人于入院后，次日采集空腹橈靜脈血5 mL置于試管中，于4 h內(nèi)2 000 r/min離心20 min，取血清，用EP管分裝后于-70 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)同期測(cè)定sST2及sCD40L水平，試劑盒由上海勁馬實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司提供。NT-proBNP由我檢驗(yàn)科采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定，試劑盒由梅里埃診斷產(chǎn)品(上海)有限公司提供。所選ACS病人統(tǒng)一由心內(nèi)科導(dǎo)管室行冠脈造影術(shù)，記錄左主干、左前降支、左回旋支及右冠支≥50%病變血管支數(shù)，≥50%左主干病變血管記為兩支，其余各記為一支。回訪ACS病人院外3個(gè)月再發(fā)主要冠脈不良事件(MACE)情況，包括再發(fā)心絞痛5次及5次以上、初發(fā)或再發(fā)心肌梗死、心源性猝死病人，其中回訪74例，失訪7例。

2結(jié)果

2.1各組一般資料比較各組病人性別、年齡、肝腎功能、高血壓病史及糖尿病病史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，ACS組及AMI組中低密度脂蛋白水平高于正常對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1　各組一般資料比較

2.2各組sST2、sCD40L、NT-proBNP水平比較ACS組、UAP組、AMI組sST2、sCD40L及NT-proBNP水平高于正常對(duì)照組(P<0.05)，AMI組sST2、sCD40L及NT-proBNP水平分別高于UAP組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2　各組sST2、sCD40L、NT-proBNP水平比較(±s)

2.3sST2、sCD40L、NT-proBNP與病變支數(shù)的關(guān)系A(chǔ)CS組三支血管病變病人sST2、NT-proBNP水平顯著高于單支病變組(P<0.05)，雙支病變組與三支病變組sST2、NT-proBNP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；各組sCD40L水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表3。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)：sST2(r=0.411，P<0.05)、NT-proBNP(r=0.367，P<0.05)與血管病變支數(shù)具有相關(guān)性，sCD40L與血管病變支數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.120，P>0.05)。

表3　各組sST2、sCD40L、NT-proBNP與病變支數(shù)的關(guān)系(±s)

2.34sST2、sCD40L、NT-proBNP與冠脈不良事件的關(guān)系3個(gè)月內(nèi)發(fā)生主要冠脈不良事件ACS病人的sST2、sCD40L及NT-proBNP水平均高于無(wú)不良事件發(fā)生組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)：sST2、sCD40L、NT-proBNP與MACE具有相關(guān)性(r值分別為0.323、0.342、0.264，P<0.05)。

表4　 sST2、sCD40L、NT-proBNP與冠脈不良事件的關(guān)系(±s)

2.5AMI組中 sST2、sCD40L、NT-proBNP與aTnI及CK-MB的相關(guān)性分析對(duì)AMI病人sST2、sCD40L、NT-proBNP與肌鈣蛋白I(aTnI)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)組中的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)：sST2與aTnI、CK-MB有相關(guān)性(r值分別為0.393、0.413，P<0.05)；NT-proBNP與aTnI、CK-MB有相關(guān)性(r值分別為0.340、0.373，P<0.05)；sCD40L與aTnI、CK-MB有相關(guān)性r值分別為0.364、0.390，P<0.05)。

3討論

急性冠脈綜合征是冠心病的主要表現(xiàn)形式，是一組急性心肌缺血的綜合征候群，炎癥反應(yīng)對(duì)這一病理過(guò)程起著重要作用[2]。ST2是白介素-1受體家族成員之一，主要分為可溶性的ST2型和跨模型的ST2(ST2L)型，2005年Schmitz[3]研究證實(shí)白細(xì)胞介素-33(IL-33)是其特異性配體。ST2L表達(dá)于Th2細(xì)胞表面，是Th2細(xì)胞的重要效應(yīng)因子，ST2L與Th2細(xì)胞結(jié)合后，分泌白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-5(IL-5)和白細(xì)胞介素-10(IL-10)，并誘導(dǎo)氧化性低密度脂蛋白(ox-LDL)抗體表達(dá)，抑制Th細(xì)胞向Th1亞群分化[4]，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生。相反，sST2作為誘騙受體，對(duì)該途徑有著負(fù)向調(diào)節(jié)作用，可以競(jìng)爭(zhēng)性的抑制IL-33與細(xì)胞膜受體ST2L的結(jié)合[5]，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生。Shimpo等[6]研究認(rèn)為sST2還是一種機(jī)械應(yīng)力產(chǎn)生的心肌蛋白，在受到種機(jī)械應(yīng)力時(shí)可誘導(dǎo)產(chǎn)生，因此對(duì)AMI及急、慢性心力衰竭都有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究中ACS病人血清sST2水平顯著高于對(duì)照組，且與病人的預(yù)后及血管病變支數(shù)有較高的相關(guān)性，表明sST2可能參與了ACS的發(fā)生、發(fā)展。

CD40L又稱(chēng)CD154，是腫瘤壞死因子(TNF)超家族的一種跨膜糖蛋白，正常動(dòng)脈未發(fā)現(xiàn)表達(dá)。當(dāng)病人出現(xiàn)AS斑塊時(shí)，尤其是不穩(wěn)定性斑塊，可誘導(dǎo)CD40L在B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，在肩部表達(dá)更加明顯。CD40L與其受體CD40結(jié)合后刺激產(chǎn)生大量與ACS相關(guān)的生物活性因子，如血管黏附分子、細(xì)胞因子如白介素、金屬蛋白酶、組織因子等，參與ACS的斑塊形成。sCD40L由CD40L裂解形成，有研究表明sCD40L升高不是由單核細(xì)胞分泌CD40L入血所致，更多是在斑塊中釋放CD40L引起[7]。Chakrabarti等[8]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)誘導(dǎo)鼠sCD40L的高表達(dá)，可促進(jìn)血小板的活化及聚集，同時(shí)血小板一白細(xì)胞聚集也隨之增加，這表明sCD40L能促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生及血栓形成。在國(guó)外sCD40L已經(jīng)普遍用于早期預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征的預(yù)測(cè)生化指標(biāo)[9-10]。本研究中ACS病人血清sCD40水平與病人預(yù)后有相關(guān)性，而與病人血管病變支數(shù)無(wú)關(guān)，表明sCD40L可能更多的與斑塊的形成及不穩(wěn)定性有關(guān)而不是血管病變情況。

NT-proBNP是公認(rèn)的心血管標(biāo)志物，當(dāng)ACS病人室壁缺血引起室壁壓力增加時(shí)，可導(dǎo)致NT-proBNP的釋放[11]。目前已有多項(xiàng)臨床研究表明，NT-proBNP在心絞痛及急性心肌梗死的病人中均有明顯升高，表明心肌缺血也可以引起 NT-proBNP水平特異性改變[12]，并且NT-proBNP水平越高，心血管事件發(fā)生率越高，證實(shí)在沒(méi)有明確心力衰竭證據(jù)的ACS 病人NT-proBNP升高仍是心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[13]，本文的研究與上述研究大致相同。

對(duì)AMI病人sST2、sCD40L、NT-proBNP水平與cTnT、CK-MB水平的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，三者與cTnT、CK-MB具有較強(qiáng)的相關(guān)性。由此推測(cè)，聯(lián)合測(cè)定病人血清sST2、sCD40L、NT-proBNP、cTnT、CK-MB水平可提高對(duì)急性心肌梗死的檢出率。

綜上所述，sST2、sCD40L及NT-proBNP可能參與了急性冠脈綜合征的病理生理，早期測(cè)定ACS病人sST2、sCD40L及NT-proBNP水平對(duì)ACS病人臨床危險(xiǎn)分層，改善治療方案及判斷ACS病人預(yù)后都有重要臨床意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]Bauters A，Ennezat PV，Tricot O，et al.Relation of admission white blood cell count to left ventricular remodeling after anterior wall acute myocardial infarction[J].Am J Cardiol，2007，100(2)：182-184.

[2]Libby P，Ridker PM，Maseri A.Inflammation and atherosclerosis[J].Circulation，2002，105(9)：1135-1143.

[3]Schmitz J，Owyang A，Oldham E，et al.IL-33，an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type2-associated cytokines[J].Immunity，2005，23(5)：479-490.

[4]Chackerian AA，Oldham ER，Murphy EE，et al.IL-1 receptor accessory protein and ST2 comprise the IL-33 receptor complex[J].J Immunol，2007，179(4)：2551-2555.

[5]Iwahana H，Yanagisawa K，Ito-Kosaka A，et al.Different promoter usage and multiple transcription initiation sites of the interleukin-1 receptor-related human ST2 gene in UT-7 and TM12 cells[J].Eur J Biochem，1999，264(2)：397-406.

[6]Shimpo M，Morrow DA，Weinberg EO，et al.Serum levels of the interleukin-1 receptor family member ST2 predict mortality and clinical outcome in acute myocardial infarction[J].Circulation， 2004，109(18)：2186-2190.

[7]嚴(yán)金川，吳宗貴，陳金明.細(xì)胞因子對(duì)單核/巨噬細(xì)胞表達(dá)CD40和CD40L的影響[J]．第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，22(2)：127-129．

[8]Chakrabarti S，Varghese S，Vitseva O，et al.CD40 ligand influences platelet release of reactive oxygen intermediates[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(11)：2428-2434.

[9]Sch?nbeck U，Varo N，Libby P，et al.Soluble CD40L and cardiovascular risk in women[J].Circulation，2001，104(19)：2266-2268.

[10]Varo N，de Lemos JA，Libby P，et al.Soluble CD40L： risk prediction after acute coronary syndromes[J].Circulation，2003，108(9)：1049-1052.

[11]Bayes-Genis A，Schwartz RS，Lewis DA，et al.Insulin-like growth factor binding protein-4 protease produced by smooth muscle cells increases in the coronary artery after angioplasty[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21(3)：335-341.

[12]de Lemos JA，Morrow DA.Brain natriuretic peptide measurement in acute coronary syndromes：ready for clinical application?[J].Circulation，2002，106(23)：2868-2870.

[13]Omland T，Persson A，Ng L，et al.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndromes[J].Circulation，2002，106(23)：2913-2918.

(本文編輯郭懷印)

通訊作者：陳還珍，E-mail：chenhz2001@sina.cn

中圖分類(lèi)號(hào)：R541.4R256.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．02．025

文章編號(hào)：1672-1349(2016)02-0180-03

(收稿日期：2015-08-16)