替格瑞洛在老年急性冠脈綜合征患者中應(yīng)用的臨床療效觀察

李勇+王銘

摘要：目的 探討替格瑞洛治療老年急性冠脈綜合征（ACS）患者的早期臨床療效及經(jīng)驗(yàn)。方法 回顧性分析2014年1月～6月重慶市中醫(yī)院心內(nèi)科救治的大于65歲老年急性冠脈綜合征患者共67例，替格瑞洛組 35例，氯吡格雷組 32例，觀察患者的近期臨床療效和安全性。結(jié)果 替格瑞洛組反復(fù)心絞痛、非致命性心肌梗死、心臟性死亡的發(fā)生率與氯吡格雷組無差異（P>0.05），替格瑞洛組非致命性心力衰竭的發(fā)生比率明顯低于氯吡格雷組（P<0.05），替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有2例出現(xiàn)上消化道出血（P>0.05），但均未發(fā)生致命性出血事件。結(jié)論 對(duì)老年急性冠脈綜合征患者替格瑞洛的臨床療效確切，并且有良好的安全性和耐受性。

關(guān)鍵詞：老年患者；急性冠脈綜合征；替格瑞洛

Abstract：Objective To observe the clinical effect and summarize the treatment experience in using new antiplatelet agent， ticagrelor， in aged patients with acute coronary syndrome（ACS）. Methods Retrospective analysis on using ticagrelor（n=35） or clopidogrel（n=32） to treat 67 cases of aged patients with ACS， observe the clinical effectiveness and safety from Jan 2014 to Jun 2014 in Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine. Results There were no statistically significant difference on recurrent angina， non-fatal myocardial infarction and cardiac death between ticagrelor group and clopidogrel group（P>0.05）. The rate of non-fatal heart failure was lower in ticagrelor group compared with clopidogrel group（P<0.05）. There were no major bleeding events occurred， 2 cases presented upper gastrointestinal bleeding in both two groups. Conclusion In aged patients with ACS， ticagrelor seemed better clinical curative effect and more beneficial safety and tolerability.

Key words：Aged patients； Acute coronary syndrome（ACS）； Ticagrelor

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病率與嚴(yán)重性均隨年齡的增加而上升，研究表明，大約60%因急性冠脈綜合征入院的患者為65歲以上的人群[1]。老年急性冠脈綜合征患者具有更高的心血管事件發(fā)生率和死亡率。盡管氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療被認(rèn)為能夠有效地預(yù)防急性冠脈綜合征患者的血栓事件，但臨床上也發(fā)現(xiàn)有血小板活性未受明顯抑制以及出血風(fēng)險(xiǎn)較高等情況；尤其對(duì)于老年患者而言，該治療方案的療效可能更差，不良反應(yīng)的發(fā)生率更高[2]。究其原因，可能與多種因素相關(guān)，包括遺傳、代謝、細(xì)胞和臨床情況等[3]。

替格瑞洛是一種新型口服抗血小板藥物，其直接可逆地作用于P2Y12受體，發(fā)揮更快、更強(qiáng)的作用。PLATO研究顯示，對(duì)于急性冠脈綜合征患者，替格瑞洛能夠更有效的減少心血管死亡率、降低心梗、卒中的發(fā)生率，明顯優(yōu)于氯吡格雷；并且不增加主要出血事件的發(fā)生率[4]。盡管如此，對(duì)于中國65歲以上的老年急性冠脈綜合征患者而言，替格瑞洛的應(yīng)用仍需要確切的臨床數(shù)據(jù)支持，而對(duì)于75歲以上的老老年患者就更顯重要。為此，我們對(duì)65歲以上老年急性冠脈綜合征使用替格瑞洛治療進(jìn)行了臨床觀察。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集從2014年1月～6月重慶市中醫(yī)院心內(nèi)科救治的大于65歲老年急性冠脈綜合征患者共67例。急性冠脈綜合征定義為ST段抬高性心肌梗死、非ST段抬高性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛。所有患者均在發(fā)病24 h內(nèi)開始給予替格瑞洛或氯吡格雷治療。

1.2分組 隨機(jī)分為兩組：①替格瑞洛組 35例（男20例、女15例），平均年齡（72.9±6.9）歲，首劑給予180 mg，繼以90mg 2次/d；②氯吡格雷組 32例（男19例、女13例），平均年齡（73.7±6.7）歲，首劑給予300 mg，繼以75 mg，1次/d。兩組患者均聯(lián)合給予阿司匹林，除非患者不能耐受。兩組患者均按照研究方案服用藥物6個(gè)月。

1.3隨訪 觀察患者的近期預(yù)后，即服藥6個(gè)月內(nèi)的主要心血管事件，包括反復(fù)心絞痛發(fā)作、非致命性心肌梗死、非致命性心力衰竭和心臟性死亡的發(fā)生率；同時(shí)觀察6個(gè)月內(nèi)PLATO研究定義的主要出血事件的發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)包，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)以%表示；兩組間比較用獨(dú)立t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者的一般臨床特征及治療情況分析 替格瑞洛組和氯吡格雷組相比較，在患者年齡、超過75歲的患者比例、女性患者比例、吸煙、高脂血癥、糖尿病、體重指數(shù)、ST段抬高性心肌梗死的比例、充血性心力衰竭、外周動(dòng)脈疾病、慢性腎功能不全、非出血性腦卒中、冠狀動(dòng)脈造影、行PCI治療、服用阿司匹林、β受體阻斷劑、他汀類藥物等方面兩組間無顯著差異（P均>0.05）。但替格瑞洛組伴有高血壓病的患者比例較氯吡格雷組低（51.4% vs 62.5%，P<0.05）；在臨床特征方面，替格瑞洛組不穩(wěn)定性心絞痛的患者比例較低（20% vs 31.3%，P<0.05），非ST段抬高性心肌梗死的患者比例較高（37.1% vs 25%，P<0.05）；在治療方面，替格瑞洛組ACEI或ARB類藥物的使用率較低（80% vs 90.6%，P<0.05），見表1。

2.2兩組患者近期隨訪主要心血管事件比較 在替格瑞洛組與氯吡格雷組介入治療和主要藥物治療患者比例無顯著差異的情況下，分析兩組患者近期主要心血管事件的發(fā)生情況，顯示替格瑞洛組反復(fù)心絞痛的發(fā)生率較氯吡格雷組低，但兩組間無顯著差異（P>0.05）；替格瑞洛組非致命性心肌梗死和心臟性死亡的發(fā)生率與氯吡格雷組亦無顯著差異（P>0.05）；然而，替格瑞洛組非致命性心力衰竭的發(fā)生比率明顯低于氯吡格雷組（P<0.05）?？傮w上看，近期（6個(gè)月）隨訪，兩組主要心血管事件的發(fā)生率有顯著差異（P<0.05），替格瑞洛組明顯優(yōu)于氯吡格雷組，見表2。

2.3兩組患者近期隨訪PLATO研究定義的主要出血事件比較 替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有2例出現(xiàn)主要出血事件（P>0.05），均為上消化道出血，停用阿司匹林并進(jìn)行?？浦委熀蟛∮?；兩組均未發(fā)生致命性出血事件。

3 討論

急性冠脈綜合征（ACS）是心血管疾病患者最主要的死亡和住院治療原因，尤其對(duì)于老年患者，其高死亡率和致殘率已經(jīng)成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題。目前研究表明，老年急性冠脈綜合征患者較普通成人具有更高的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，包括慢性心功能不全、腎功能障礙、糖尿病、高血壓病等伴隨疾病的發(fā)生率極高；同時(shí)，老年患者行冠狀動(dòng)脈造影和PCI的風(fēng)險(xiǎn)亦極高[5]。即便老年患者接受了規(guī)范化的藥物和介入治療，其死亡率仍然比普通成人患者高出80%以上，其中的主要原因在于老年患者再發(fā)心梗、支架內(nèi)血栓、主要出血事件的發(fā)生率較普通成人高?？寡“逯委熥鳛锳CS的重要治療方法之一，其應(yīng)用策略也一直是相關(guān)臨床醫(yī)生討論的熱點(diǎn)問題[6]。

近年來，出現(xiàn)了各種不同機(jī)制的新型抗血小板藥物，各項(xiàng)相關(guān)臨床研究結(jié)果的發(fā)布不斷推動(dòng)著指南的更新和臨床醫(yī)生治療理念的變化。對(duì)ACS患者進(jìn)行抗血小板治療的主要目的是減少再發(fā)缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者近期、遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸；但是，如果在抗栓治療過程中發(fā)生出血事件，則對(duì)患者預(yù)后的不良影響甚至?xí)^再發(fā)缺血事件。

目前指南推薦應(yīng)用于臨床的抗血小板藥物主要包括三類，分別是環(huán)氧合-1（COX-1）抑制劑、ADP P2Y12受體拮抗劑和血小板糖蛋白GP Ⅱb/Ⅲa 拮抗劑。對(duì)于急性冠脈綜合征患者，最早推薦的雙聯(lián)抗血小板藥物是阿司匹林和氯吡格雷。2012年《Chest》雜志推薦ACS患者無論是否進(jìn)行PCI治療，均推薦使用低劑量阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合治療。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分規(guī)律服用常規(guī)劑量抗血小板藥物的患者，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血小板功能未能被抑制，出現(xiàn)了抗血小板藥物抵抗的現(xiàn)象；并且，這種現(xiàn)象的出現(xiàn)與患者不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有明顯的相關(guān)性。2010年美國FDA就對(duì)氯吡格雷治療發(fā)出警告：CYP2C19代謝能力低的患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性不佳，建議換用其他抗血小板藥物。2012年ACC/AHA指南建議在氯吡格雷治療的ACS患者篩選CYP2C19功能變異子的丟失[7-8]。因此，如何解決抗血小板藥物抵抗，是近年來循環(huán)研究的熱點(diǎn)。

替格瑞洛是一種新型抗血小板藥物，無需代謝激活可以直接可逆性地作用于血小板表面ADP P2Y12受體，其作用更強(qiáng)、起效更快、受基因多態(tài)性影響較小，半衰期短故失效亦較快。PLATO研究表明，替格瑞洛顯著降低心血管死亡、心肌梗死或中風(fēng)的聯(lián)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率；盡管不增加總體出血，但替格瑞洛可能增加非顱內(nèi)致死性出血和非CABG相關(guān)性主要出血的風(fēng)險(xiǎn)。替格瑞洛能使合并多種缺血事件、ACS、糖尿病、慢性腎功能不全、吸煙、高齡患者持續(xù)受益[9]。2013年ECS指南就推薦替格瑞洛聯(lián)合低劑量阿司匹林用于ACS患者，出血高危、既往出血性中風(fēng)或嚴(yán)重肝功能損害的患者為禁忌[10]。目前PEGASUS、ATLANTIC和GLOBAL LEADERS等研究還正在就替格瑞洛的有效性和安全性進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。盡管如此，針對(duì)中國ACS患者人群的臨床研究還較少，尤其是老年ACS患者應(yīng)用替格瑞洛的臨床觀察就更為鮮見。

本研究觀察了阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛和氯吡格雷兩種強(qiáng)化抗血小板方案對(duì)于老年ACS患者近期預(yù)后的影響，探討了替格瑞洛的有效性和安全性。結(jié)果表明，使用替格瑞洛能夠使老年ACS患者近期（6個(gè)月）主要心血管事件的發(fā)生率明顯下降，提示對(duì)于老年患者替格瑞洛的有效性。同時(shí)，研究結(jié)果表明替格瑞洛組非致死性心力衰竭的發(fā)生率較氯吡格雷組顯著降低，我們認(rèn)為可能與替格瑞洛更加強(qiáng)化地抗血小板治療，進(jìn)一步減少血栓事件的發(fā)生，促進(jìn)心肌組織再灌注，減輕心肌鈍抑，保護(hù)心臟收縮和舒張功能等有關(guān)。

在安全性方面，本研究結(jié)果表明替格瑞洛的出血風(fēng)險(xiǎn)并未較氯吡格雷增加，提示老年ACS患者合理使用替格瑞洛亦屬較為安全；需要指出的是，無論選擇哪種藥物，對(duì)于老年ACS患者使用雙聯(lián)抗血小板治療均有較大出血風(fēng)險(xiǎn)，要做到趨利避害，首先應(yīng)該運(yùn)用GRACE、TIMI、GRUSADE等評(píng)分工具識(shí)別缺血和出血的高危人群，有條件的情況下還應(yīng)進(jìn)行基因篩查；其次在使用過程中應(yīng)密切觀察患者病情變化，必要時(shí)可更換為單聯(lián)抗血小板治療，或給予PPI和胃黏膜保護(hù)劑，以減少出血事件的發(fā)生。盡管如此，本研究還有許多的局限性，比如樣本量較少，大于75歲以上人群的樣本量也就更少；只有單中心的數(shù)據(jù)，還沒有遠(yuǎn)期隨訪的結(jié)果等；都需要在下一步的臨床實(shí)踐和研究中進(jìn)一步完善。

綜上所述，雙聯(lián)抗血小板治療是ACS患者二級(jí)預(yù)防的治療支柱，作為新型抗血小板藥物之一，替格瑞洛已經(jīng)被證明能夠降低主要心血管事件的發(fā)生率。我們的研究提示，替格瑞洛對(duì)于老年ACS患者具有相同的臨床獲益，并且亦屬安全。缺血與出血均可導(dǎo)致死亡，長期的死亡率是二者的復(fù)合結(jié)果；因此，謹(jǐn)慎地選擇治療方案以提高治療效果、減少出血事件是我們臨床工作的目標(biāo)。

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編輯/金昊天