桂枝甘草湯聯(lián)合真武湯加味對慢性心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能的影響

侯寶松　劉　霞　田國芳　宋玉勤

(河北省邯鄲明仁醫(yī)院內(nèi)三科，河北　邯鄲　056006)

方 藥 研 究

桂枝甘草湯聯(lián)合真武湯加味對慢性心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能的影響

侯寶松劉霞1田國芳宋玉勤

(河北省邯鄲明仁醫(yī)院內(nèi)三科，河北邯鄲056006)

【摘要】目的觀察桂枝甘草湯聯(lián)合真武湯加味對慢性心力衰竭(CHF)患者血管內(nèi)皮功能的影響。方法將76例CHF患者隨機(jī)分為2組，對照組35例予常規(guī)西醫(yī)治療，治療組41例在對照組治療基礎(chǔ)上加用桂枝甘草湯聯(lián)合真武湯加味治療。2組均治療1個(gè)月后統(tǒng)計(jì)臨床療效，并觀察2組治療前后心排血量(CO)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、舒張?jiān)缙诹魉俜逯?EPFV)/舒張晚期流速峰值(APFV)(E/A)比值、血漿內(nèi)皮素1(ET-1)、一氧化氮(NO)及肱動(dòng)脈反應(yīng)性充血狀態(tài)下血管內(nèi)徑、血流量變化。結(jié)果治療組總有效率90.24%，對照組總有效率71.43%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。治療組治療后CO、LVEF、E/A均較本組治療前升高，LVEDD、LVESD均降低(P<0.05)，且改善情況均優(yōu)于對照組(P<0.05)。對照組治療后CO較本組治療前升高，LVEDD降低(P<0.05)。2組治療后CO、LVEF、LVEDD、LVESD及E/A組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后肱動(dòng)脈血管內(nèi)徑及血流量均明顯增加，ET-1活性降低，NO升高(P<0.05)，且治療組改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論桂枝甘草湯聯(lián)合真武湯加味治療CHF療效確切，并能改善心功能及血管內(nèi)皮功能。

【關(guān)鍵詞】桂枝甘草湯；真武湯；心力衰竭；內(nèi)皮,血管；中藥療法

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)又稱慢性心功能不全，是一種較為復(fù)雜的臨床癥候群，為各種心臟疾病的終末階段。近年來，隨著各種心血管疾病如原發(fā)性高血壓、冠心病等發(fā)病率的增高，CHF的發(fā)病率也逐年上升。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國65歲以上老年人CHF發(fā)病率為11%，5年內(nèi)死亡率為40%，且預(yù)后不良，與腫瘤相似，其再發(fā)率及再住院率也較高，嚴(yán)重危害人們健康及生活質(zhì)量[1]。因此，如何提高CHF的診治水平是臨床亟需解決的問題。近年來中醫(yī)藥廣泛應(yīng)用于CHF的治療，可明顯改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，在防止病情反復(fù)發(fā)作、降低再住院率上具有獨(dú)特優(yōu)勢。2014-09—2015-01，我們在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用桂枝甘草湯聯(lián)合真武湯加減治療CHF 41例，并與西醫(yī)常規(guī)治療35例對照，觀察對血管內(nèi)皮功能的影響，結(jié)果如下。

1資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制訂的《慢性心力衰竭診斷治療指南》[2]；中醫(yī)辨正為陽(心)虛水泛[3]。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級[1]Ⅱ～Ⅲ級；年齡18～70歲；經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會通過，患者簽署知情同意書，自愿參加本研究。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)合并嚴(yán)重未修補(bǔ)的瓣膜疾病、嚴(yán)重室性心律失常、先天性心臟病、1個(gè)月發(fā)生急性心肌梗死、心源性休克、心包疾病(如縮窄性心包病、心包填塞)、急性心肌炎、完全性房室傳導(dǎo)阻滯性心肌病、心律失常伴有血流動(dòng)力學(xué)改變；合并急、慢性肺栓塞引起的肺動(dòng)脈高壓、不可控制的高血壓、嚴(yán)重肝腎功能不全及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病和造血系統(tǒng)疾病；NYHA分級為Ⅰ級及Ⅳ級；并發(fā)感染性發(fā)熱，血象升高，精神病患者及不愿合作者，由肝、腎等臟器功能衰竭導(dǎo)致的心力衰竭(以下簡稱心衰)；妊娠及哺乳期婦女；近3個(gè)月內(nèi)參加其他臨床研究者；合并腦血管病者。

1.2一般資料全部76例均為我科住院的CHF患者，隨機(jī)分為2組。治療組41例，男22例，女19例；年齡46～64歲，平均(53.45±7.36)歲；病程5個(gè)月～11.6年，平均(4.22±2.63)年；基礎(chǔ)疾?。汗谛牟?0例，肺源性心臟病11例，風(fēng)濕性心臟病7例，心肌病3例；NYHA分級：Ⅱ級27例，Ⅲ級14例。對照組35例，男21例，女14例；年齡48～70歲，平均(55.33±4.35)歲；病程8個(gè)月～10.7年，平均(4.42±1.46)年；基礎(chǔ)疾?。汗谛牟?8例，肺源性心臟病8例，風(fēng)濕性心臟病7例，心肌病2例；NYHA分級：Ⅱ級20例，Ⅲ級15例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法

1.3.1對照組常規(guī)吸氧，休息，低鹽飲食，根據(jù)病情合理選擇利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(ARB)、洋地黃類藥物、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑等。

1.3.2治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用桂枝甘草湯合真武湯加味。藥物組成：茯苓20 g，白術(shù)15 g，白芍藥15 g，制附子10 g，桂枝12 g，生姜9 g，黃芪15 g，甘草10 g，川芎15 g，桃仁9 g，赤芍藥15 g。日1劑，水煎取汁300 mL，分早晚2次溫服。

1.3.3療程2組均治療1個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)①采用飛利浦CX50彩色多普勒超聲診斷儀測定2組治療前后心排血量(CO)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、舒張?jiān)缙诹魉俜逯?EPFV)/舒張晚期流速峰值(APFV)比值(E/A)。②血管內(nèi)皮功能的檢測采用Celermajer等[4]血管內(nèi)皮功能無創(chuàng)性檢測方法，檢測肱動(dòng)脈反應(yīng)性充血狀態(tài)下血管內(nèi)徑、血流量變化。③血管內(nèi)皮功能細(xì)胞因子。所有受試者均空腹抽取肘靜脈血，分離血漿，測定2組治療前后血漿內(nèi)皮素1(ET-1)、一氧化氮(NO)。ET-1采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測，試劑盒由深圳科潤達(dá)生物工程有限公司提供。NO測定采用重氮法檢測，試劑盒由深圳晶美生物技術(shù)公司提供，均按照說明書操作。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)顯效：病情基本控制，癥狀和體征消失或明顯減輕，心功能提高2級或以上；有效：癥狀和體征有改善，心功能提高1級，但不及2級；無效：未到達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)；惡化：心功能惡化1級或1級以上[3]。

2結(jié)果

2.12組治療前后CO、LVEF、LVEDD、LVESD及E/A比較見表1。

表12組治療前后CO、LVEF、LVEDD、LVESD及E/A比較

治療組(n=41)治療前治療后對照組(n=35)治療前治療后CO(L/min)3.53±0.254.46±0.17*△3.56±0.223.95±0.17*LVEF(%)45.00±7.0057.00±5.00*△44.00±3.0046.00±4.00LVEDD(mm)63.05±6.4750.41±5.77*△64.62±5.3460.31±4.86*LVESD(mm)53.37±3.4543.46±4.27*△53.79±6.7351.56±4.38E/A0.65±0.120.81±0.15*△0.66±0.090.74±0.11

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見，治療組治療后CO、LVEF、E/A均較本組治療前升高，LVEDD、LVESD均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對照組治療后CO較本組治療前升高，LVEDD降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后CO、LVEF、LVEDD、LVESD及E/A組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.22組治療前后血管內(nèi)皮功能及相關(guān)細(xì)胞因子比較見表2。

表2　2組治療前后血管內(nèi)皮功能及相關(guān)細(xì)胞因子比較　±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后肱動(dòng)脈血管內(nèi)徑及血流量均明顯增加，ET-1活性降低，NO升高(P<0.05)，且治療組改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.32組療效比較見表3。

表3　2組療效比較　例

與對照組比較，*P<0.05

由表3可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

3討論

CHF是冠心病、肺源性心臟病、心肌病、風(fēng)濕性心臟病、瓣膜病發(fā)展到一定階段后導(dǎo)致的不可逆損害，預(yù)后差，是患者死亡的主要研究原因。其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，主要觀點(diǎn)有交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)功能失調(diào)、心肌能量代謝異常、Ca2+依賴的信號通路異常、心室重塑等[5-8]。在治療上多以抗心室重構(gòu)、ACEI和(或)ARB藥物為主，但此類治法只針對發(fā)病的某一環(huán)節(jié)，缺乏針對心肌能量代謝等其他環(huán)節(jié)的藥物，治療效果較差，且副作用明顯，長期用藥效果差，停藥后又會加重心衰。因此，尋求多靶點(diǎn)、多中心、減毒增效的治療方案很有必要。中醫(yī)藥治療CHF效果確切，能整體調(diào)節(jié)機(jī)體功能活動(dòng)，起到減毒增效的效果。

目前，CHF治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，阻斷或逆轉(zhuǎn)心肌重塑，從而延緩CHF進(jìn)展，降低死亡率，這種治療模式雖然對穩(wěn)定CHF有一定作用，但大多數(shù)患者病情仍繼續(xù)惡化，需要尋求新的治療靶點(diǎn)。研究表明，CHF患者存在內(nèi)皮功能障礙，表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)下降、內(nèi)皮功能標(biāo)志物血漿ET-1水平升高[14]。CHF越重，血管內(nèi)皮受損就越明顯[15]，反過來血管內(nèi)皮功能受損又加重CHF。這是由于血管內(nèi)皮受損引起分泌舒張血管物質(zhì)能力下降、血管收縮物質(zhì)釋放增多所致。近年有學(xué)者提出將治療血管內(nèi)皮功能不全作為治療CHF的初級目標(biāo)之一[16]。ET-1是一種強(qiáng)效縮血管因子，NO是目前已知的最強(qiáng)擴(kuò)張血管因子，二者均由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生，二者共同作用，相互制約，以維持血管張力及血管內(nèi)皮功能平衡。ET-1廣泛存在于心血管系統(tǒng)，參與心臟的多種生理和病理過程，能促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增殖及心肌細(xì)胞合成釋放血管緊張素Ⅱ，收縮冠狀動(dòng)脈，增加心輸出量等[17]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，ET-1在CHF患者中呈現(xiàn)高表達(dá)，而高表達(dá)的ET-1能夠加強(qiáng)血管收縮，還能誘導(dǎo)5-羥色胺(5-HT)等其他縮血管因子的釋放，多方面共同作用，影響心臟舒張和收縮功能，加重心臟負(fù)荷；ET-1的過度活化使細(xì)胞間鈣通道激活，使心肌處在長期超負(fù)荷狀態(tài)，使心肌組織發(fā)生形態(tài)學(xué)變化，促進(jìn)心肌重構(gòu)[12]。NO是由內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)催化L-精氨酸(L-Arg)而成，在生理?xiàng)l件下能減緩心肌細(xì)胞搏動(dòng)頻率，抑制心肌細(xì)胞收縮功能，加速心肌細(xì)胞舒張并增加順應(yīng)性，在CHF狀態(tài)下，NO增多使心肌細(xì)胞的收縮力降低，組織心室重構(gòu)，對心肌具有保護(hù)作用[18]。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療后患者肱動(dòng)脈血管內(nèi)徑及血流量增加，ET-1水平下降，NO升高，且改善情況均優(yōu)于對照組，提示桂枝甘草湯聯(lián)合真武湯加味對CHF治療的作用機(jī)制可能為通過調(diào)節(jié)ET-1與NO之間的平衡，改善血管內(nèi)皮功能，從而改善CO、LVEF、LVEDD、LVESD等心功能指標(biāo)。綜上所述，此方治療CHF療效確切，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(本文編輯：李珊珊)

Effects of Guizhi-gancao decoction combined with Zhenwu decoction on vascular endothelial function in patients with chronic cardiac failure

HOUBaosong,LIUXia,TIANGuofang,etal.

ThirdDepartmentofInternalMedicine,HandanMingrenHospitalinHebeiProvince,Hebei,Handan056006

【Abstract】Objective To observe the effects of Guizhi-gancao decoction combined with Zhenwu decoction on vascular endothelial function in patients with chronic cardiac failure (CHF). Methods 76 subjects with CHF were randomly divided into two groups. 35 subjects in control group were treated by routine western therapy. 41 subjects in treatment group were treated by Guizhi-gancao decoction combined with Zhenwu decoction on the basis of control group treatment. The curative effect was evaluated one month after treatment in two groups. The cardiac output (CO), left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end diastolic diameter (LVEDD), left ventricular end systolic diameter (LVESD), E/A ratio, ET-1, NO and the changes of blood vessel diameter and flow volume of reactive hyperemia in brachial artery before and after treatment were observed in two groups. Results The total effective rate in treatment and control group was 90.24% and 71.43% respectively, with statistical differences (P>0.05). The CO, LVEF and E/A after treatment in treatment group were increased, and the LVEDD and LVESD were decreased (P<0.05), the improvements in treatment group were superior to those in control group (P<0.05). The CO after treatment in control group was increased, and the LVEDD was decreased (P<0.05). There were statistical differences on CO, LVEF, LVEDD, LVESD and E/A after treatment between two groups (P<0.05). The blood vessel diameter and flow volume of reactive hyperemia in brachial artery after treatment were obviously increased in two groups, and the activity of ET-1 was decreased, NO activity was increased (P<0.05), the improvements in treatment group were superior to those in control group (P<0.05). Conclusion Guizhi-gancao decoction combined with Zhenwu decoction has exact effect on the treatment of CHF, can effectively improve cardiac function and vascular endothelial function.

【Key words】Guizhi-gancao decoction, Zhenwu decoction; Heart failure; Endothelium; Blood vessel; Traditional Chinese herbs therapy

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.05.026

作者簡介：侯寶松(1979—)，男，主治中醫(yī)師，學(xué)士。從事中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合治療心血管疾病的臨床研究工作。

【中圖分類號】R289.5；R541.610.531

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002-2619(2016)05-0733-05

(收稿日期：2015-06-18)

1河北省邯鄲明仁醫(yī)院內(nèi)二科，河北邯鄲056006