普伐他汀在子前期防治中的研究進(jìn)展

楊文珺(綜述)　程蔚蔚(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院產(chǎn)科　上海　200030)

楊文珺(綜述)程蔚蔚△(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院產(chǎn)科上海200030)

【摘要】子前期是妊娠期嚴(yán)重的并發(fā)癥,其臨床表現(xiàn)為高血壓及蛋白尿出現(xiàn),會(huì)嚴(yán)重影響母嬰健康。普伐他汀作為降脂藥物,近年來被發(fā)現(xiàn)能夠改善子前期的相關(guān)癥狀。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外學(xué)者近年來對(duì)普伐他汀在子前期中的防治作用研究作一綜述。

【關(guān)鍵詞】子前期;普伐他汀;血管生成

PE發(fā)病機(jī)制

PE表現(xiàn)為孕20周后出現(xiàn)的高血壓及蛋白尿,會(huì)造成內(nèi)皮功能受損和一定程度的器官功能損害。嚴(yán)重者表現(xiàn)為血壓持續(xù)升高、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血小板減少,最終發(fā)展為子,危及生命。其病因復(fù)雜,至今仍無定論,但目前所公認(rèn)的原因大致可總結(jié)為以下幾點(diǎn)。

滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)能力異常正常胎盤的形成是通過絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞和血管內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞于孕10周起沿螺旋小動(dòng)脈逆行浸潤(rùn),逐漸取代血管內(nèi)皮。這種“血管重鑄”現(xiàn)象[2]能夠使血管腔擴(kuò)大,阻力下降,血流量明顯增加,使得胎盤供血充分。而PE患者的“血管重鑄”現(xiàn)象僅見于蛻膜間,引起管腔狹窄,進(jìn)而導(dǎo)致胎盤血流減少。胎盤的缺血缺氧則進(jìn)一步促使胎盤釋放因子,引起炎性反應(yīng)。

血管生成失衡Young等[3]發(fā)現(xiàn),在PE發(fā)生的前幾周,人體內(nèi)的可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(soluble Fms-like tyrosine kinase-1,sFlt-1)和可溶性內(nèi)皮因子(soluble endoglin,sEng)就會(huì)有明顯上升。sFlt-1和sEng是抗血管生成因子,而循環(huán)中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor,PIGF)會(huì)拮抗體內(nèi)的抗血管生成因子。在動(dòng)物模型中,抗血管生成因子的過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致PE樣表型的發(fā)生。血管生成失衡最終會(huì)導(dǎo)致母體內(nèi)皮功能紊亂。而上述“血管重鑄”現(xiàn)象也可能與血管生成失衡相關(guān)。

母胎界面的免疫失衡正常妊娠的婦女對(duì)胎兒的細(xì)胞免疫表現(xiàn)為低應(yīng)答,因而常被認(rèn)為是同種異體移植。PE患者血液循環(huán)中的自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及白細(xì)胞介素(interleukin,IL)2、6、12及腫瘤壞死因子(tumor Necrosis Factor,TNF)-α等較正常孕婦均有所增加,而人類白細(xì)胞抗原G(human leukocyte antigen-G,HLA-G)則表達(dá)下降和缺失[4]。另外,在PE患者中血紅素加氧酶1,(heme oxygenase-1,HO-1)/CO通路表達(dá)受到抑制[5],而HO-1能夠抗炎并保護(hù)細(xì)胞。這一系列的免疫失衡會(huì)使得內(nèi)皮細(xì)胞受損,最終導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。

氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損胎盤釋放的因子會(huì)促使脂質(zhì)過氧化物的反應(yīng)性氧和自由基增多,進(jìn)而形成強(qiáng)毒性的自由基,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、影響一氧化氮合成,并干擾前列腺素的合成。自由基抑制前列腺素合酶,血管舒張因子前列環(huán)素(prostacyclin,PGI2)分泌減少,血小板分泌的血栓素A2(thrombinxone-A2,TXA2)增加,致PGI2/TXA2比例下降、血管緊張素-2敏感性增高,使得全身血管痙攣,出現(xiàn)高血壓、尿蛋白等臨床表現(xiàn),同時(shí)會(huì)造成全身多臟器損傷。

脂質(zhì)代謝異常PE患者存在血脂異常,其血漿中的三酰甘油和游離脂肪酸(free fatty acids,FFA)濃度高于平均正常水平。而作為有血管保護(hù)作用的高密度脂蛋白-膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)在PE患者中往往是下降的。孕早期發(fā)生的脂質(zhì)代謝的紊亂會(huì)使得母體血管內(nèi)皮功能失調(diào),這與動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生是相似的。由于HDL水平下降導(dǎo)致血管緊張素敏感性增加,進(jìn)而發(fā)生高血壓;LDL水平升高導(dǎo)致母體發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化,損害內(nèi)皮細(xì)胞;血脂異常,導(dǎo)致母體脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生自由基,致血管痙攣,內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步受損。

Clausen等[6]發(fā)現(xiàn),高三酰甘油血癥出現(xiàn)的時(shí)間越早,則發(fā)生早發(fā)型PE的風(fēng)險(xiǎn)越高,而對(duì)晚發(fā)型PE的發(fā)生無影響。這就意味著早發(fā)型PE和晚發(fā)型PE的病理學(xué)依據(jù)可能是不同的,同時(shí)也印證了PE發(fā)病機(jī)制的多樣性。

PE與心血管疾病的相似性雖然PE是妊娠期婦女特有的疾病,但是其在病理生理及危險(xiǎn)因素上與心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)存在很多相似之處[7]。其中,內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙以及炎性反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化患者和PE患者中均表現(xiàn)明顯[3,8]。Van等[9]和McDonald等[10]研究發(fā)現(xiàn),曾被診斷為PE的患者高血壓、缺血性腦卒中和心臟疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)要高2至3倍。而且,被診斷為PE時(shí)的嚴(yán)重度和孕齡與之后發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。另外,PE患者發(fā)生CVD的危險(xiǎn)性與其患PE的嚴(yán)重性呈正相關(guān)。其中,重型PE的RR值為5.4(95%CI:4.0～7.3),而癥狀較輕的PE的RR值為2.0(95%CI:1.8～2.2)[17]。相似的,早發(fā)型PE患者產(chǎn)后發(fā)生CVD的死亡RR值為9.54(95%CI:4.5～20.26),而晚發(fā)型PE的RR值為2.14(95%CI:1.29～3.57)[11]。

基于PE在發(fā)病過程及危險(xiǎn)因素上與CVD存在較多相似性,而他汀類藥物作為一種療效顯著的降膽固醇調(diào)脂藥物已廣泛應(yīng)用于非孕高血脂患者,越來越多的學(xué)者開始研究他汀類藥物在PE防治中的應(yīng)用前景。研究表明,他汀類藥物能改善與PE發(fā)生相關(guān)的病理生理過程,例如血管生成障礙、內(nèi)皮損傷、炎癥及氧化應(yīng)激等,有利于改善PE病理生理機(jī)制所導(dǎo)致的不良后果。在所有他汀類藥物中,普伐他汀因其理化特性及獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性得到了更多的關(guān)注。另外,根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)的提示,普伐他汀無明顯致畸性。目前國(guó)際上已開展有數(shù)個(gè)用于研究普伐他汀對(duì)母胎影響的臨床試驗(yàn)。

普伐他汀的特性及相關(guān)研究

普伐他汀的特性普伐他汀(pravastatin,C23H35NaO7)是一種膽固醇合成抑制劑,屬他汀類(statins),即3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A, HMG-CoA)還原酶抑制劑,是臨床上最常用的調(diào)節(jié)血脂藥(lipid-regulators)之一[12]。主要適用于CVD的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防,特別是高膽固醇血癥的臨床管理[13]。

普伐他汀的多種功能他汀類藥物通常被公認(rèn)為調(diào)脂藥物,能夠降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C),但他汀類藥物的作用并不僅限于此。多項(xiàng)研究提示,他汀類藥物還有改善內(nèi)皮功能、抗血管炎癥、抗氧化、抗血栓穩(wěn)定斑塊等作用,這些稱為他汀類的多效性作用。他汀類藥物有抗炎的功能,并且能夠使超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)降低37%[13]。他汀類藥物還有調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫因子平衡的功能[14],它能夠下調(diào)Th1等促炎因子,改善免疫平衡。

普伐他汀在胎盤傳遞中的研究普伐他汀有活性的開放酸,其萘環(huán)的第6位上有一個(gè)羥基。因而,它是他汀類中極性最強(qiáng)的親水性藥物。Nanovskaya等[15]和Zarek等[16]發(fā)現(xiàn)因其親水性,普伐他汀很難通過胎盤傳遞。另外,在母胎交互過程中,普伐他汀更易從胎兒傳遞至母體。它所具有的生化特性決定了其獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性,同時(shí)也奠定了其在妊娠用藥的安全性上較其他他汀類藥物更有優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)。另外,Ahmed等[17]及Ashley等[18]發(fā)現(xiàn),在動(dòng)物模型中,普伐他汀能夠降血壓、改善氧化應(yīng)激,同時(shí)還有利于穩(wěn)定血管生成功能。

普伐他汀在PE防治中的研究

由于普伐他汀被FDA定為X級(jí)類藥物,因而在PE的研究中進(jìn)展較為緩慢。但是,隨著學(xué)者們對(duì)PE發(fā)病機(jī)制及發(fā)病模型研究的不斷深入,PE表型動(dòng)物模型已成為研究PE防治的重要工具。另外,考慮到普伐他汀的理化特性及多效性,以及其在治療非孕CVD患者中的作用機(jī)制與PE發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性,普伐他汀對(duì)PE的防治作用機(jī)制得到了越來越多學(xué)者的關(guān)注。

這些疾病模型都能很好地表現(xiàn)出高血壓、蛋白尿的表型。并且能表現(xiàn)出內(nèi)皮增生及內(nèi)皮損傷、免疫失衡、氧化應(yīng)激、胎鼠宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、胎鼠死亡率升高等與PE相似的表現(xiàn)。

改善血管生成障礙恢復(fù)滋養(yǎng)層侵襲力補(bǔ)體成分C1q在滋養(yǎng)層細(xì)胞遷移、螺旋動(dòng)脈重鑄和正常胎盤形成中有著極為重要的作用。Singh等[19]利用C1q缺陷的孕鼠模擬了PE孕婦的發(fā)病。在滋養(yǎng)層巨細(xì)胞(giant trophoblast cells,TGCs)中,基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)能夠降低基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原Ⅳ,在滋養(yǎng)層侵襲和胎盤“血管重鑄”的過程中有重要作用。MMPs的活性降低會(huì)導(dǎo)致滋養(yǎng)層侵襲能力下降。免疫熒光的結(jié)果顯示,在懷孕6～15天連續(xù)給予普伐他汀(5 mg/d),經(jīng)過治療,TGCs的侵襲能力得到了一定的恢復(fù)。同時(shí),這些治療后的小鼠改善了胎盤灌注,增強(qiáng)了血管生成的平衡能力,有利于“血管重鑄”,最終在一定程度上阻止了PE的發(fā)生。

調(diào)節(jié)血管生成平衡多項(xiàng)研究[20-22]通過尾靜脈注射攜帶sFlt-1的腺病毒建造PE樣模型,小鼠循環(huán)中及胎盤上sFlt-1的表達(dá)上升。但經(jīng)過普伐他汀治療后發(fā)現(xiàn)母鼠血清和胎盤中sFlt-1水平有明顯降低。sFlt-1和sEng表達(dá)的上調(diào)與PE的發(fā)生發(fā)展相關(guān),它們能夠拮抗促血管生成因子VEGF和PIGF。作為抗血管生成因子,sFlt-1和sEng表達(dá)的升高會(huì)造成血管生成失衡,最終導(dǎo)致母體血管內(nèi)皮功能紊亂。而實(shí)驗(yàn)中sFlt-1下降明顯,說明普伐他汀對(duì)PE樣小鼠的血管生成障礙有正向作用,能夠調(diào)節(jié)血管生成障礙。另外,Singh等[19]采用C1q缺陷的孕鼠模型也得出了相同的結(jié)論。

降低血壓,緩解腎小球損傷作為診斷PE的另一個(gè)指標(biāo),蛋白尿的發(fā)生同樣重要,這是評(píng)價(jià)造模成功與否的另一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)。由于血壓升高、免疫炎癥、代謝異常等因素,會(huì)導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞受損,使得血漿蛋白漏出,進(jìn)而表現(xiàn)為蛋白尿。嚴(yán)重者甚至?xí)斐赡I衰竭。Kumasawa等[23]通過慢病毒載體使孕鼠持續(xù)高表達(dá)人sFlt-1來模擬PE模型。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),當(dāng)孕7.5天或10.5天起給予腹腔注射普伐他汀(5μg/d,相當(dāng)于人類治療劑量10 mg/d)時(shí),于孕16.5天均有降血壓作用,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。從胚胎7.5天開始用藥的小鼠腎小球內(nèi)皮增生現(xiàn)象及尿蛋白會(huì)有所改善。

血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)是最強(qiáng)的縮血管活性物質(zhì)之一,其敏感性的增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致血管收縮,血壓上升。而長(zhǎng)期的高血壓會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損,影響全身各臟器功能。Ahmed等[17]通過CBA/J×DBA/2模型小鼠(表現(xiàn)為初孕疾病、蛋白尿、內(nèi)皮增生、血管緊張素Ⅱ敏感性上升、血漿瘦素濃度升高),在給予普伐他汀后,發(fā)現(xiàn)腎小球損傷得到緩解,并且降低了AngⅡ的敏感性,有利于妊娠結(jié)局。

調(diào)節(jié)母胎界面免疫失衡改善氧化應(yīng)激過氧化氫酶的主要作用是催化H2O2生成H2O和O2,使得機(jī)體擁有抗氧化的能力。Ashley等[18]通過子宮-胎盤缺血(reduced utero-placental perfusion pressure,RUPP)大鼠模型,表現(xiàn)為血壓升高,血漿游離sFlt-1上升,于孕14天至19天連續(xù)每天給予腹腔注射普伐他汀(1 mg/kg)后,胎鼠的出生體質(zhì)量、血漿VEGF有所上升,且氧化應(yīng)激得到改善(胎盤過氧化氫酶活性下降、血漿硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)水平降低、血漿總抗氧化能力增強(qiáng),P值均小于0.05,平均動(dòng)脈壓下降(P<0.05)。

減輕炎性反應(yīng)Guillermina 等[24]研究發(fā)現(xiàn),普伐他汀能夠抑制組織因子的表達(dá),通過減輕炎性反應(yīng),進(jìn)而改善PE的發(fā)生。而Kumasawa等[23]發(fā)現(xiàn)普伐他汀能夠促進(jìn)胎盤生長(zhǎng)因子的釋放,且對(duì)sFlt-1有抑制作用。

普伐他汀的調(diào)脂作用普伐他汀作為一種公認(rèn)的調(diào)脂藥物,能夠調(diào)節(jié)人體內(nèi)血脂代謝,降低血漿LDL濃度。PE患者中脂質(zhì)代謝異常,致使母體內(nèi)皮細(xì)胞受損、血壓升高、發(fā)生氧化應(yīng)激。子代在母體內(nèi)的發(fā)育過程中,脂質(zhì)代謝有至關(guān)重要的作用。但關(guān)于普伐他汀對(duì)子代各臟器發(fā)育的影響仍是未知,因而仍需大量實(shí)驗(yàn)對(duì)其進(jìn)一步證明。

普伐他汀的安全性與致畸性在20世紀(jì)80年代,普伐他汀上市初就被FDA定位為X級(jí)藥物(即動(dòng)物或人的研究中已證實(shí)其可使胎兒異常,或基于人類的經(jīng)驗(yàn)知其對(duì)胎兒有危險(xiǎn),對(duì)人或?qū)烧呔泻?而且該藥物對(duì)孕婦的應(yīng)用,其危險(xiǎn)明顯大于任何有益之處。該藥禁用于已妊娠或?qū)⑷焉锏膵D女)。該定位是建立在無臨床適應(yīng)證上。其主要爭(zhēng)議點(diǎn)在于,普遍認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)慢性病,因而孕期的短暫停藥并不會(huì)對(duì)該疾病的預(yù)后起到改善的作用。另外,由于他汀類藥物會(huì)影響膽固醇的合成,且曾有報(bào)道稱其在胚胎發(fā)育過程中可能會(huì)對(duì)胎兒有致畸作用,因而在孕婦及哺乳期婦女是禁用的。

迄今為止的臨床數(shù)據(jù)顯示,普伐他汀的先天致畸性并不明顯。但是,考慮到臨床樣本量不足,且這些婦女僅在孕早期有普伐他汀接觸史,另外,普伐他汀的長(zhǎng)期使用效果仍不確定,所以其是否適用于妊娠婦女仍有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明。

臨床展望雖然普伐他汀至今仍被定位X類藥物,但考慮到其親水性及不易通過胎盤進(jìn)入胎兒等特征,普伐他汀是他汀類藥物中防治PE最有潛力的藥物。也有臨床數(shù)據(jù)表明其對(duì)胎兒的致畸作用不明顯。關(guān)于他汀類應(yīng)用于孕婦最早的RCT試驗(yàn)[25-26]是英國(guó)的StAMP試驗(yàn)。另外,美國(guó)[27]近期也剛開始對(duì)服用普伐他汀來預(yù)防PE的高危孕婦進(jìn)行安全數(shù)據(jù)的采集工作。相信經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)研究及臨床試驗(yàn),普伐他汀的作用能夠得到更好的詮釋,并且能在臨床應(yīng)用上起到令人期待的療效。

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Research progress of pravastatin in the management of preeclampsia

YANG Wen-jun,CHENG Wei-wei△

(DepartmentofObstetrics,TheInternationalPeaceMaternityandChildHealthHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200030,China)

【Abstract】Preeclampsia,a severe complication in the duration of pregnancy,with clinical manifestations of hypertension and proteinuria,which will seriously affects maternal and infant health.In recent years,it has been discovered that pravastatin,as a lipid-lowering drug,can improve the symptoms of preeclampsia.This review summarized recent progress of pravastatin in the management of preeclampsia.

【Key words】preeclampsia;pravastatin;angiogenesis

【中圖分類號(hào)】R984

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.03.021

(收稿日期:2015-10-08;編輯:沈玲)

國(guó)家自然科學(xué)基金(81370727)

△Corresponding authorE-mail:wwcheng29@163.com

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81370727).