乳腺癌不同轉(zhuǎn)移類型患者基質(zhì)金屬蛋白酶1表達(dá)情況研究

丁 梅，胡 芬，王增輝，楊艷玲，馬振玲，李宗富，李潤華

063000河北省唐山市協(xié)和醫(yī)院普外一科(丁梅，王增輝，楊艷玲，馬振玲，李宗富，李潤華)；華北理工大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院(胡芬)

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·論著·

乳腺癌不同轉(zhuǎn)移類型患者基質(zhì)金屬蛋白酶1表達(dá)情況研究

丁 梅，胡 芬，王增輝，楊艷玲，馬振玲，李宗富，李潤華

063000河北省唐山市協(xié)和醫(yī)院普外一科(丁梅，王增輝，楊艷玲，馬振玲，李宗富，李潤華)；華北理工大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院(胡芬)

【摘要】目的探討乳腺癌不同轉(zhuǎn)移類型患者基質(zhì)金屬蛋白酶1(MMP-1)表達(dá)情況。方法選取2012年3月—2015年3月唐山市協(xié)和醫(yī)院普外一科收治的乳腺癌轉(zhuǎn)移患者186例，根據(jù)首次診斷發(fā)生轉(zhuǎn)移部位分為骨轉(zhuǎn)移組(A組，90例)、肝轉(zhuǎn)移組(B組，30例)、肺轉(zhuǎn)移組(C組，40例)、軟組織轉(zhuǎn)移組(D組，26例)4組。采用免疫組織化學(xué)染色法，對各組手術(shù)時獲得的癌組織標(biāo)本進(jìn)行MMP-1表達(dá)水平觀察。結(jié)果A、B組患者M(jìn)MP-1表達(dá)水平均高于C、D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同一臨床分期、病理類型、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)，4組患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同一組內(nèi)，不同臨床分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)患者M(jìn)MP-1表達(dá)水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而不同病理類型患者M(jìn)MP-1表達(dá)水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論乳腺癌骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移患者的MMP-1呈高表達(dá)，MMP-1在臨床分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)的判斷上具有一定參考價值。

【關(guān)鍵詞】乳腺腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；基質(zhì)金屬蛋白酶1

丁梅，胡芬，王增輝，等.乳腺癌不同轉(zhuǎn)移類型患者基質(zhì)金屬蛋白酶1表達(dá)情況研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(13)：1533-1536，1547.[www.chinagp.net]

Ding M,Hu F,Wang ZH,et al.Expression of MMP-1 of patients with breast cancer of different metastasis types[J].Chinese General Practice，2016，19(13)：1533-1536，1547.

人類對乳腺癌治療的探索已有100多年的歷史，但全球每年因該病死亡的患者仍有40萬之多[1]。乳腺癌轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的固有特征，也是患者死亡的主要原因之一，但其惡化、轉(zhuǎn)移的機(jī)制較為復(fù)雜，目前仍未完全明釋，因此探尋其病因、浸潤轉(zhuǎn)移機(jī)制一直是該領(lǐng)域研究的難點(diǎn)、熱點(diǎn)。研究表明，癌細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜能力與其浸潤轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)[2]?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)對細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)具有重要的調(diào)節(jié)作用，其在正常組織中的激活、釋放、抑制是受到嚴(yán)格控制的，而癌癥發(fā)生時調(diào)節(jié)失控，則促使癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移[3]。基質(zhì)金屬蛋白酶1(MMP-1)是第1個被定性的MMPs，也是MMPs家族中為數(shù)不多的能天然降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原的水解酶之一，由169個氨基酸組成[4]。MMP-1通過降解細(xì)胞外基質(zhì)而清除細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中的物理屏障，因此在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用。目前，國內(nèi)關(guān)于MMP-1在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的臨床特征觀察并不多見，本研究擬通過免疫組織化學(xué)染色法觀察MMP-1在乳腺癌不同轉(zhuǎn)移類型患者中的表達(dá)情況，為MMP抑制劑的合理開發(fā)利用提供參考。

1對象與方法

1.1研究對象選取2012年3月—2015年3月唐山市協(xié)和醫(yī)院普外一科收治的乳腺癌轉(zhuǎn)移患者186例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)我國2011年發(fā)布的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行診斷，具體為：乳房腫物，質(zhì)硬、固定、伴有皮膚凹陷或腋窩淋巴結(jié)腫大、短期內(nèi)腫物明顯增大等為首發(fā)癥狀，或可出現(xiàn)乳頭近期回縮、血性溢液，單側(cè)乳頭乳暈區(qū)皮膚濕疹樣改變且常規(guī)治療無改善；(2)經(jīng)CT、X線、MRI等影像學(xué)檢查符合轉(zhuǎn)移癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(3)女性，均在本院進(jìn)行初始治療、手術(shù)、化療、放療等正規(guī)治療；(4)轉(zhuǎn)移發(fā)生均為術(shù)后首次發(fā)現(xiàn)，術(shù)前未經(jīng)過化療、放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有其他惡性腫瘤者；(2)未進(jìn)行手術(shù)治療，臨床資料欠缺者；(3)非單純轉(zhuǎn)移者。根據(jù)首次診斷發(fā)生轉(zhuǎn)移部位分為骨轉(zhuǎn)移組(A組，90例)、肝轉(zhuǎn)移組(B組，30例)、肺轉(zhuǎn)移組(C組，40例)、軟組織轉(zhuǎn)移組(D組，26例)4組，其中各部位轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為48.4%、16.1%、21.5%、14.0%。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核、批準(zhǔn)，患者均了解研究內(nèi)容，并簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1治療方法患者根據(jù)病情需要選擇根治術(shù)(A組57例、B組22例、C組35例、D組16例)、改良根治術(shù)(A組27例、B組5例、C組4例、D組2例)、保留乳房切除術(shù)(A組6例、B組3例、C組1例、D組8例)；所有入選者均進(jìn)行術(shù)后輔助化療，化療方案包括TA(多西他賽聯(lián)合表阿霉素方案，A組19例、B組7例、C組9例、D組3例)、CEF(表柔比星、環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟尿嘧啶方案，A組41例、B組20例、C組21例、D組14例)、CMF(甲胺喋呤、環(huán)磷酰胺聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案，A組13例、C組5例、D組6例)、NE(表阿霉素聯(lián)合諾維本方案，A組17例、B組3例、C組5例、D組3例)。

1.2.2病理組織準(zhǔn)備標(biāo)本均于手術(shù)時獲得，使用4%甲醛溶液固定，進(jìn)行石蠟包埋，連續(xù)切片4 μm，共3張，以便免疫組織化學(xué)染色使用。

1.2.3免疫組織化學(xué)染色將標(biāo)本放在60 ℃溫箱內(nèi)烤片1 h，使用梯度酒精(100%、95%、90%、80%、70%)及二甲苯進(jìn)行脫蠟，水化至蒸餾水，洗滌〔0.01 mol/L磷酸緩沖鹽溶液(PBS緩沖液)〕5 min、3次；將切片浸泡于3%的過氧化氫(H2O2)溶液中0.5 h，使內(nèi)源性過氧化酶失活，再洗滌(0.01 mol/L PBS緩沖液)5 min、3次；準(zhǔn)備盛有枸櫞酸鹽抗原修復(fù)液的器皿，將切片浸入其中，再放入壓力蒸氣滅菌器中，高壓修復(fù)20 min，待冷卻后洗滌(0.01 mol/L PBS緩沖液)5 min、3次；將切片上的PBS緩沖液吸去，滴加10%山羊血清，濕盒內(nèi)放置0.5 h使特異性反應(yīng)得到中和；去除多余血清，在切片上滴加PBS緩沖液稀釋的一抗，然后放置于濕盒，4 ℃，10 h；將濕盒置于室溫下0.5 h，復(fù)溫后洗滌(0.01 mol/L PBS緩沖液)5 min、3次；除水后加生物素化二抗，在37 ℃下濕盒內(nèi)孵育20 min，洗滌(0.01 mol/L PBS緩沖液)5 min、3次；加辣根過氧化物酶標(biāo)記鏈霉卵白素，在37 ℃下濕盒內(nèi)孵育20 min，洗滌(0.01 mol/L PBS緩沖液)5 min、3次；取1 ml蒸餾水加入DAB顯色試劑盒A、B、C試劑各1滴，混勻后滴于切片，在暗室中顯色，使用自來水終止顯色，利用顯微鏡控制顯色時間。

1.2.4結(jié)果判定由資深醫(yī)師在完全不了解任何臨床及病理資料的情況下，對切片進(jìn)行評估。每張切片隨機(jī)選擇10個400倍高倍視野，選取染色較為集中的區(qū)域計(jì)數(shù)細(xì)胞，連續(xù)計(jì)數(shù)100個腫瘤細(xì)胞及其陽性細(xì)胞數(shù)，以細(xì)胞內(nèi)存在棕黃色或棕褐色顆粒為陽性細(xì)胞，每高倍鏡視野的陽性染色細(xì)胞數(shù)按百分比進(jìn)行計(jì)數(shù)。

2結(jié)果

2.14組患者一般資料比較4組患者年齡、臨床分期、病理類型、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

2.24組患者M(jìn)MP-1表達(dá)水平比較4組患者M(jìn)MP-1表達(dá)水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中C、D組與A、B組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.34組不同臨床分期、病理類型、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)患者M(jìn)MP-1表達(dá)水平比較同一臨床分期、病理類型、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)，4組患者間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同一組內(nèi)，不同臨床分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)患者M(jìn)MP-1表達(dá)水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而不同病理類型患者M(jìn)MP-1表達(dá)水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

表1　4組患者一般資料比較

注：a為χ2值

Table3ComparisonoftheexpressionofMMP-1ofpatientswithdifferentclinicalstages,pathologicaltypesandnumbersofaxillarylymphnodemetastasisamongthefourgroups

組別 臨床分期Ⅱ Ⅲ t值 P值病理類型浸潤性非特殊癌 浸潤性特殊癌 t值 P值 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)0個 1～3個 ≥4個 F值 P值A(chǔ)組70.2±18.376.2±8.82.010.0473.2±20.274.2±18.90.240.8168.2±19.270.3±16.176.9±10.1cd3.310.04B組66.3±16.175.1±5.12.180.0366.9±22.268.3±17.60.180.8665.3±12.668.3±7.376.1±8.3cd3.400.04C組55.2±14.663.2±9.12.120.0457.8±20.158.1±17.20.050.9657.3±10.258.0±4.165.2±10.1cd3.680.03D組52.2±5.0ab62.7±15.1ab2.110.0453.2±15.1ab52.2±19.0ab0.140.8950.2±10.1ab52.1±13.1ab60.1±15.6abcd3.310.04F值5.7014.454.996.402.838.288.44P值<0.01<0.01<0.01<0.01<0.05<0.01<0.01

注：與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05；與0個比較，cP<0.05；與1～3個比較，dP<0.05

表2　4組患者M(jìn)MP-1表達(dá)水平比較

注：MMP-1=基質(zhì)金屬蛋白酶1；與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05

3討論

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的疾病之一，是最常見的惡性腫瘤，15%～20%的患者術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且該病治療失敗的最終原因就是復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。乳腺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位是骨(發(fā)生率達(dá)70%以上)，其次是肺、肝(8%～14%)，腦轉(zhuǎn)移較為少見[7]。本研究中骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為48.4%，肺轉(zhuǎn)移為21.5%，肝轉(zhuǎn)移為16.1%，軟組織轉(zhuǎn)移為14.0%，骨轉(zhuǎn)移仍然是最主要類型，但本研究中各轉(zhuǎn)移類型均為單一發(fā)生部位，合并轉(zhuǎn)移者均予剔除，且觀察范圍較為有限，這會造成與相關(guān)報道數(shù)據(jù)上的差異。

惡性腫瘤在生長過程中，原發(fā)灶會分泌MMPs，在人類已發(fā)現(xiàn)的23種MMPs中，包括6種膜相關(guān)酶和17種分泌型酶，分為膠原酶、明膠酶、膜型、基質(zhì)溶素4種亞型，MMP-1屬于膠原酶，其基因位于人類染色體11q22，由巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌，其在乳腺癌、結(jié)腸癌、食管癌等患者中均呈高表達(dá)[8]。有研究顯示，位于MMP-1基因啟動子區(qū)的1G/2G單核苷酸多態(tài)性是功能性多態(tài)，其-1606位點(diǎn)的2G等位基因能夠上調(diào)基因轉(zhuǎn)錄活性，使蛋白表達(dá)水平上調(diào)[9]。MMP-1在乳腺癌轉(zhuǎn)移中的機(jī)制主要為以下兩個方面：(1)發(fā)生轉(zhuǎn)移時，MMP-1促使細(xì)胞外基質(zhì)膠原纖維等成分的溶解，破壞血管基底膜，進(jìn)而侵犯循環(huán)系統(tǒng)，乳腺癌細(xì)胞開始穿越基膜，通過基膜和間質(zhì)結(jié)締組織，在目標(biāo)臟器上形成轉(zhuǎn)移灶[10]。(2)轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)后如果沒有新生血管的長入，其大小不會超過2 mm2，研究表明MMP-1在新生血管啟動上發(fā)揮重要作用，其機(jī)制可能是MMP-1對細(xì)胞外基質(zhì)中纖維蛋白、膠原、層黏素等進(jìn)行降解，使血管內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤方向進(jìn)行增殖，使原有血管發(fā)出新支，且對血管形成后的管腔、基底膜進(jìn)行重塑[11]。趙賢寶[12]在觀察80例大腸癌患者術(shù)后切除標(biāo)本的MMP-1表達(dá)時發(fā)現(xiàn)，微血管密度與MMP-1表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.642，P<0.01)。腫瘤新生血管的分化較低，癌細(xì)胞易于透過，進(jìn)入血液循環(huán)，遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移更易發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)移與肝轉(zhuǎn)移患者均有較高的MMP-1表達(dá)水平，但二者間無差異。乳腺癌細(xì)胞易侵犯骨質(zhì)，造成骨形成與骨質(zhì)吸收的平衡紊亂，骨質(zhì)流失，有報道指出破骨細(xì)胞對骨的降解作用可能是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的重要影響因素，而這種降解則是在MMPs的催化下發(fā)生的[13]。那么，MMP-1的表達(dá)水平越高，骨降解作用越明顯，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率越高。在各型轉(zhuǎn)移中，骨轉(zhuǎn)移患者的生存期明顯優(yōu)于其他器官轉(zhuǎn)移者，因此有較為充分的時間進(jìn)行全身治療，該型患者應(yīng)以減少骨折、癱瘓、疼痛，提高患者生活質(zhì)量、延長生存時間為目的，臨床常在化療的基礎(chǔ)上進(jìn)行放射性核素、二磷酸鹽、內(nèi)分泌等治療[14]。本研究骨轉(zhuǎn)移患者M(jìn)MP-1的表達(dá)較為突出，表現(xiàn)出一定的特異性，推測此型患者或?qū)MP-1抑制劑有較好的敏感性，這有待進(jìn)一步的臨床實(shí)踐觀察。肝轉(zhuǎn)移存在于55%～75%的乳腺癌死亡患者中，此類患者預(yù)后較差，中位生存期約14個月[15]。乳腺癌細(xì)胞具有嗜靶器官性，肝臟微環(huán)境對乳腺癌細(xì)胞的生物學(xué)行為具有一定影響，但具體機(jī)制尚不清楚，或與肝內(nèi)趨化因子及其受體相關(guān)，或與miRNA表達(dá)相關(guān)，或與閉合蛋白相關(guān)[16]。本研究肝轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)出較高的MMP-1水平，提示肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生與MMP-1水平或具有相關(guān)性，但其中機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究闡釋。

有研究顯示，乳腺癌中浸潤性非特殊癌約占80%，是病理中的主要類型[17]。本研究中浸潤性非特殊癌患者占57.0%(106/186)，亦為主體類型。從各組內(nèi)MMP-1表達(dá)來看，浸潤性非特殊癌和浸潤性特殊癌未表現(xiàn)出明顯差異，說明同一轉(zhuǎn)移類型MMP-1的病理學(xué)表達(dá)特異性不明顯。淋巴結(jié)陽性數(shù)與乳腺癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是反映腫瘤播散能力的重要指標(biāo)[18]。本研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)越多，MMP-1的表達(dá)水平越高，各組內(nèi)MMP-1表達(dá)水平在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥4個中均值最高，說明MMP-1表達(dá)在一定程度上能夠反映腫瘤浸潤、播散能力。此外，從臨床分期情況來看，各組內(nèi)Ⅲ期MMP-1表達(dá)水平均高于Ⅱ期，提示MMP-1水平或可對臨床分期的判斷提供參考。病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、臨床分期的不同層次下均表現(xiàn)出了明顯的組間差異，這可能是不同轉(zhuǎn)移類型對MMP-1刺激程度、表達(dá)水平的差異造成，也有待大樣本、多中心的臨床觀察進(jìn)行證實(shí)，其確切的機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

體外研究顯示，MMPs抑制劑主要通過對細(xì)胞外基質(zhì)游走、聚集的抑制而發(fā)揮作用，通過切斷轉(zhuǎn)移途徑而非直接作用于腫瘤細(xì)胞本身，因此此類藥物較難產(chǎn)生抗藥性[19]。但目前MMPs的應(yīng)用情況并不理想，考慮是缺乏特異性的合理應(yīng)用造成，本研究顯示不同轉(zhuǎn)移類型的乳腺癌患者M(jìn)MP-1水平間存在差異，提示在應(yīng)用MMP-1抑制劑時應(yīng)參考轉(zhuǎn)移高危人群特點(diǎn)實(shí)施。本研究缺乏對MMP-1基因多態(tài)性的分析，在未來研究中，可對MMP-1基因多態(tài)性在乳腺癌轉(zhuǎn)移人群中的分布進(jìn)行探討，為MMPs抑制劑的使用提供更多參考。

作者貢獻(xiàn)：丁梅進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；胡芬進(jìn)行質(zhì)量控制與審校；王增輝、楊艷玲、馬振玲、李宗富、李潤華進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評估、資料收集。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

Expression of MMP-1 of Patients With Breast Cancer of Different Metastasis Types

DINGMei,HUFen,WANGZeng-hui,etal.

TheFirstDepartmentofGeneralSurgery,TangshanUnionMedicalCollegeHospital,Tangshan063000，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the expression of MMP-1 of patients with breast cancer of different metastasis types.MethodsFrom March 2012 to March 2015,we enrolled 186 patients with breast cancer metastasis who received treatment in the First Department of General Surgery of Tangshan Union Medical College Hospital.According to the site of metastasis,these patients were divided into four groups:bone metastasis group(group A,n=90),liver metastasis group(group B,n=30),lung metastasis group(group C,n=40),and soft tissue group(group D,n=26).Immunohistochemistry staining was used to observe the expression of MMP-1 in the cancer tissue samples of each group.ResultsGroup A and group B were higher than group C and group D in the expression of MMP-1 (P<0.05).The four groups were significantly different in the expression of MMP-1 in patients of same clinical stage,pathological type or with same number of axillary lymph node metastasis (P<0.05).In the same group,patients with different clinical stages and numbers of axillary lymph node metastasis were significantly different in the expression of MMP-1 (P<0.05),and patients with different pathological types were not significantly different in the expression of MMP-1(P>0.05).ConclusionPatients with breast cancer bone metastasis and liver metastasis have high expression of MMP-1,and MMP-1 has reference value for the determination of clinical staging and the number of axillary lymph node metastasis.

【Key words】Breast neoplasms;Neoplasm metastasis;Matrix metalloproteinase 1

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81302323)——BMP-6調(diào)控MMP表達(dá)抑制乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的功能和機(jī)理研究；河北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(c2014209140)——BMP-6調(diào)控MMP-1表達(dá)抑制乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的功能和機(jī)制研究

通信作者：胡芬，063000河北省唐山市，華北理工大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院；E-mail：ihufen@126.com

【中圖分類號】R 737.9

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.13.013

(收稿日期：2016-01-08；修回日期：2016-03-14)